BETALACTAMICOS

Dr. Jorge Montenegro Pérez

Medicina Interna
2011
 POSTULADOS DE ERLICH

Un ANTIMICROBIANO debe ser:

 Muy activo frente a microorganismos.

 Fácilmente absorbible por el organismo

humano.
 Activo en presencia de tejido o fluidos
corporales.
 Bajo grado de toxicidad, alto índice
terapéutico.
 No inducir desarrollo de resistencias.
Alexander Fleming - 1929
ANTIMICROBIANOS: DIANAS
ADN girasa PARED CELULAR:
ÁCIDOS Peptidoglicano
NUCLEICOS

ARN-polimerasa VÍAS METABÓLICAS

SÍNTESIS
PROTEÍNAS
MEMBRANA
SÍNTESIS DEL PEPTIDOGLICANO

 Síntesis de precursores

 Transporte a través de
membrana

 Ensamblaje
SÍNTESIS DEL PEPTIDOGLICANO

 Síntesis de precursores:
Fosfomicina, Cicloserina.
 Transporte a través de membrana:
Bacitracina
 Ensamblaje:
GLICOPÉPTIDOS
BETALACTÁMICOS
BETALACTÁMICOS

Betalactámi
co
D-alanina-
alanina Penicilina
SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO
TRANSPEPTIDACIÓN

ENLACE
PEPTÍDICO

BETALACTÁMICO

PBPs
MEMBRANA CITOPLÁSMICA
SÍNTESIS PEPTIDOGLICANO
BETALACTÁMICOS

 Penicilinas
 Cefalosporinas y cefamicinas
 Carbapenemes
 Monobactámicos
PENICILINAS
Estructura química

Anillo Anillo de
Cadena Lateral
-lactámico Tiazolidina
S
CH2 CO NH-CH CH C (CH3)2

CO N CH COOH

Beta-Lactamasas
Antecedentes históricos

 Alexander Flemming 1929,( Gran Bretaña )

observó un halo de inhibición bacteriana en una
placa de Petri con un cultivo de Estafilococo
que casualmente se contaminó con un hongo
del género Penicilinum
 Florey, Abraham y Chain,( U.S.A.) en 1942
logran cultivar el hongo en forma masiva para
introducir en Medicina la Penicilina G
anillo  lactámico

anillo tiazolidinico
 Antibióticos Betalactámicos

Clase Ejemplo Indicación

Penicilinas
Penicilinas naturales Penicilina V Faringitis por Streptococo
Penicilina G Neurosífilis
Penicilinas resistentes Flucloxacillín Celulitis
a las penicilinasas Nafcillin Endocarditis por Stafilococo
Aminopenicilinas Amoxacillín Profilaxis de endocarditis
Ampicillín Meningitis por L. monocytogenes
Carboxipenicilinas Ticarcillín Neumonía por P. aeruginosa
Ureidopenicilinas Piperacillín Colangitis

Cefalosporinas
1ra generación Cefalexina Celulitis
Cefazolina Profilaxis de cirugía
2da generación Cefuroxime Sinusitis
Cefoxitín Infección intra-abdominal
3ra generación Cefixime Infección urinaria por E. Coli
Ceftriaxona Meningitis por Neumococo
Ceftazidima Neumonía por P. aeruginosa
4ta generación Cefepime Septicemia por Enterobacterias
Cefpiroma Septicemia por Enterobacterias
 Antibióticos Betalactámicos

Clase Ejemplo Indicación

Monobactam Aztreonam Septicemia a Gram negativos

Carbapenems Imipenem Infecciones intra abdominales

Meropenem Infecciones intra abdominales

Inhibidores de las Acido clavulánico + Sepsis de la piel

betalactamasas amoxacillín
Acido clavulánico + Sepsis en pacientes
ticarcillín neutropénicos
Sulbactám + Infección de cabeza y cuello
Ampicillín
Tazobactám + Sepsis nosocomial
Piperacillín
PENICILINAS
Mecanismo de acción
Inhibición de la síntesis de la pared celular
Síntesis del peptidoglicáno
1.- Síntesis de N - acetilglucosamina
2.- Síntesis de N - acetilmurámico
3.- Transglicosilación
4.- Transpeptidación

Bacterias Gram +
Capa gruesa de 50 - 100 moléculas
Puentes interpeptídicos fuertes

Bacterias Gram -
Capa fina de 1 - 2 moléculas
Capa externa de lipopolisacáridos
PENICILINAS
Mecanismo de acción
Proteínas de unión a las penicilinas (PUP )

PUP

Penicilinas
 lactamasas
 PENICILINAS
Mecanismo de acción
 Las proteínas de unión a las penicilinas (PUP) de alto
peso molecular son esenciales en la supervivencia
bacteriana
 Las PUP difieren en su afinidad por los antibióticos
beta lactámicos
 Los antibióticos beta lactámicos inactivan múltiples
PUP simultáneamente
 La inactivación de las PUP tiene su mayor efectividad
en la división celular
 Acción de autolisinas cuando las PUP son inhibidas
 PENICILINAS
Resistencia bacteriana

 Destrucción del antibiótico por betalactamasas

 Fallo del antibiótico en alcanzar las proteínas de

unión a las penicilinas (PUP)

 Baja afinidad de las PUP por los antibióticos

 PENICILINAS
Resistencia bacteriana
Bacterias Gram positivas
 Difusión libre de los antibióticos por ausencia de membrana
externa

 PUP más expuestas

 Stafiloccoccus: Betalactamasas codificadas por plásmidos,

son exoenzimas que se liberan alrededor de la célula,
destruyen las penicilinas antes que actúen sobre las PUP

 Meticillín, Oxacillín, Dicloxacicillín son estables a las

betalactamasas de Stafiloccoccus
 PENICILINAS
Resistencia bacteriana
Bacterias Gram negativas
 Betalactamasas codificadas por plásmidos y por cromosomas

 Localizadas en el espacio periplásmico, los antibióticos

deben alcanzar el sitio de acción (PUP) a través de porinas o
canales en la membrana externa

 Es necesario que los antibióticos alcancen concentraciones

adecuadas en el espacio periplásmico

 Carbenicilina es destruida más lentamente que Ampicillina por

betalactamasas de Enterobacter cloacae y Morganella
PENICILINAS. Clasificación
Penicilinas naturales:
- Penicilina G - Penicilina V

Penicilinas resistentes a las penicilinasas:

- Meticillín - Flucloxacillín - Cloxacillín
- Nafcillín - Dicloxacillín - Oxacillín

Aminopenicilinas:
-Amoxacillín - Ampicillín - Bacampicillín

Carboxipenicilinas:
- Carbenicillín - Ticarcillín

Ureidopenicilinas:
- Mezlocillín - Piperacillín - Azlocillín
 PENICILINAS

BACTERIAS Estreptococo
GRAM Estafilococo
Listeria Mon.
POSITIVAS

ESPECTRO BACTERIAS Neiserias sp

GRAM Pseudomonas sp
DE ACCION Salmonella sp
NEGATIVAS

Actinomices
ANAEROBIOS B. fragilis
 PENICILINAS
Farmacocinética (I)

Vía Oral Vía Parenteral

Absorción duodenal 100 % de utilización

Absorción: 30-80 % Penicilina G
Penicilina V 1. Cristalina (sódica o potásica)
Dicloxicilina Acción entre 4 y 6 horas
Cloxacilina 2. Procaínica (Rapilenta)
Oxacilina Acción entre 12 y 24 horas
Ampicilina * 3. Benzatínica
Amoxicilina** Acción entre 3 y 4 semanas
 PENICILINAS
Farmacocinética (II)

 Excreción: Activa en el epitelio tubular renal

 Si reducción de la función renal: Ajustar TICARCILINA
 Diálisis peritoneal: Ajustar régimen de TICARCILINA
 Hemodiálisis: Reemplazar PENICILINA G, AMPICILINA,
AMOXICILINA, TICARCILINA, AZLOCILINA,
MEZLOCILINA Y PIPERACILINA
 Probenecid: Bloquea excreción y compite con sitios de
unión a la albúmina
PENICILINAS
Farmacocinética (III)
Buena distribución
Pulmón Hueso
Hígado Placenta
Riñón Bilis
Músculo

Niveles suficientes
Niveles nulos sin inflamación
Abscesos Peritoneo
Ojo LCR
Oido medio Pleura
Cerebro Próstata
Líq. sinovial
 PENICILINAS
Efectos adversos
Tipo de reacción Frecuencia Fármaco tipo
Alérgica
Por Ac IgE 0.004 - 0.4 Penicilina G
Anafilaxis
Urticaria
Dermatitis de contacto
Hipersensibilidad
Idiopática 4-8 Ampicillín
Fiebre
Rash cutáneo
Gastrointestinal Ampicillín
Diarrea 2-5
Enterocolitis <1
 PENICILINAS
Efectos adversos
Tipo de reacción Frecuencia Fármaco tipo
Hematológica Ticarcillín
Anemia hemolítica Raro Penicilina G
Neutropenia 1-4 Oxacillín
Disfunción plaquetaria 3 Piperacilina

Hepática
Elevación de ASAT 1-4 Oxacillín

Alteraciones electrolíticas
 Na+ Variable Ticarcilina
 K+ Variable
 K+ Raro
 PENICILINAS
Efectos adversos

Tipo de reacción Frecuencia Fármaco

tipo

Neurológica
Convulsiones Raro Penicilina G

Renales
Nefritis intersticial 1-2 Meticillín
Cistitis hemorrágica Raro
PENICILINAS NATURALES
Penicilina G (benzilpenicilina)
Cristalina Benzatínica Procaínica
Para uso
IM, EV e IT Solo para uso IM Solo para uso IM
Cada millón Mantiene niveles Mezcla de
de unidades séricos entre Procaína y
contiene 15 y 30 días Penicilina
1.7 meq de
Na+ o K+

Penicilina V (fenoximetilpenicilina)
 PENICILINAS NATURALES
Espectro antibacteriano

Cocos Gram + y Gram – Bacilos Gram +

Clostridium tetani
Staphylococcus
Corynebacterium diphteriae
Streptococus pneumoniae
Bacillus anthracis
Streptococcus pyogenes
Listeria monocytogenes
Streptococcus viridans
Treponema pallidum
Streptococcus faecalis Actinomices israelii
Neisseria gonorrhoeae Leptospira
Neisseria meningitidis Pasteurella multocida
Streptobacillus moniliforme
PENICILINAS NATURALES
INDICACIONES CLINICAS

 Infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad

 Otitis, sinusitis
 Leptospirosis*
 Actinomicosis*
 Sífilis*
 Difteria*
 Gangrena gaseosa
 Sepsis puerperal
 Sepsis del SNC
 Sepsis cardíacas
PENICILINAS ANTIESTAFILOCOCCICAS

Isoxazolyl penicilinas
Meticillín Oxacillín
Nafcillín Cloxacillín
Dicloxacillín

MRSA Buena absorción oral

Resistencia a todas Mejores niveles y
las penicilinas efectos con
resistentes a Dicloxacillín
penicilinasas
PENICILINAS ANTIESTAFILOCOCCICAS
Espectro antibacteriano

Staphylococcus coagulasa + y –
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae
Enterococcus
Listeria monocytogenes
 PENICILINAS
ANTIESTAFILOCOCCICAS

Nafcillín: 6-9 g /24 horas, vía EV

Oxacillín: 1-4 g / 24 horas, vía oral (4 dosis)
2- 12 g /24 horas, vía EV o IM
Cloxacillín: 1-4 g / 24 horas, vía oral (4 dosis)
Dicloxacillín: 250 mg-1 g /24 horas (4 dosis)
PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO
AMINOPENICILINAS

Amoxicillín
Ampicillín
Bacampicillín
Ciclacilina

Amoxicillín: Biodisponibilidad del 80 %, buena

absorción por vía oral, incluso con alimentos
alcanza mejor concentración que el Ampicillín
PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO
AMINOPENICILINAS
Actividad comparada con Penicilina G

Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae Ligeramente 
Streptococcus agalacteae
Enterococci Ligeramente 
Clostridium
Actinomices
Igual
Corynebacterium diphteriae
actividad
Neisseria meningitidis
Listeria monocytogenes Mayor actividad
PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO
AMINOPENICILINAS

Haemophilus influenzae y parainfluenzae

Escherichia coli
Neisseria gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Salmonella spp Son sensibles con alto
Gardnerella % de resistencia por
Shigella producción de
betalactamasas
PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO
AMINOPENICILINAS

Indicaciones clínicas

 Infecciones del aparato respiratorio

 Otitis
 Salmonelosis
 Infecciones del tracto urinario
 Shigelosis
PENICILINAS ANTIPSEUDOMONA

CARBOXIPENICILINAS
Carbenicilina Ticarcilina Caxfecilina
Carindamicina Sulbenicilina

UREIDOPENICILINAS
Azlocillina Mezlocillina
Piperacillina Alpacillina
PENICILINAS ANTIPSEUDOMONA
CARBOXIPENICILINAS

Carbenicilina y Ticarcilina
Espectro antibacteriano con alta efectividad
Pseudomona aeruginosa Morganella
Enterobacter Providencia Proteus indol +

Espectro antibacteriano con acción menor

Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae
Enterococci E. Coli Salmonella
PENICILINAS ANTIPSEUDOMONA
UREIDOPENICILINAS
Azlocillina
 Mejor acción frente a P. Aeruginosa
 Poco activa frente a Proteus y Klebsiella

Mezlocillina
 Muy activa frente a Streptococcus faecalis,
Klebsiella, H. influenzae y Bacteroides fragilis
 Mayor afinidad por PUP, mejor entrada a espacio
periplásmico
PENICILINAS ANTIPSEUDOMONA

UREIDOPENECILINAS

Piperacillina

 Buena acción contra Streptococcus

Neisseria, H. influenzae y P. aeruginosa
PENICILINAS ANTIPSEUDOMONA

CARACTERISTICAS COMUNES

 Deben utilizarse a dosis altas

 Tienen buen sinergismo con
aminoglucósidos
 Provocan disfunción plaquetaria por unión al
receptor adenosíndifosfato de las plaquetas
 Uso clínico en infecciones respiratorias,
ginecológicas, urinarias, bacteriemias, sepsis
en quemados
INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
Amoxicillín + Acido clavulánico
Ampicillín + Sulbactam
Ticarcillín+ Acido Clavulánico
Piperacillín + Tazobactam

AMPLIAN ESPECTRO ANTIMICROBIANO

Statafilococcus
N. gonorrheoae, E. Coli
H. Influenzae, Proteus
M. Catarrahalis, Salmonella
Bacterioides, Acinetobacter
Pseudomona
Otras reacciones adversas

 Fenoximetilpenicilina causa con alguna frecuencia dolor

epigástrico, náusea
 Ampicilina y amoxicilina pueden producir diarrea y colitis
pseudomembranosa ( sobreinfección por Cl.difficile)
 Altas dosis de penicilina G (+ de 20.000.000 unidades-día
pueden causar hiperkalemia y efectos centrales (letargia,
confusión, convulsiones )
 Piperacilina y ticarcilina pueden afectar agregación
plaquetaria.
 Acido clavulánico puede causar hepatotoxicidad en bajo %
de pacientes
INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS

Indicaciones clínicas

 Neumonía nosocomial
 Infecciones intrabdominales
 Infecciones severas de piel y tejidos
blandos
 Infecciones por Pseudomona spp
Hipersensibilidad penicilinas

 Constituyen la reacción adversa más

importante y frecuente
 Hipersensibilidad es cruzada para todas las
penicilinas en consideración a su estructura
química común ( acido 6-aminopenicilánico)
 Determinante antigénica mayor:
benzilpeniciloil o peniciloil
 Determinante antigénica menor: acido
peniciloico, acido penicilénico etc
Hipersensibilidad a penicilinas:clasificación de
acuerdo con el comienzo de su aparición *

 Reacción inmediata ( anafilaxia)

(aparece rápidamente, 1 a 60 minutos)
 Reacción acelerada
(se desarrolla desde la primera hora hasta
las 72 horas )
 Reacción tardía
(después de las 72 horas)
* Levine B.B. New Engl J. Med 275:1115,1966
 Reacción inmediata
 Mediada por IgE.
 Ocurren en 1 a 5 por cada 10.000 tratamientos
 Puede aparecer en pacientes sin antecedentes de
hipersensibilidad a las penicilinas
 Más frecuente con preparados parenterales que orales
 Severo compromiso cardiovascular,
broncoconstricción, edema laríngeo
 Se trata con adrenalina 1 x 1.000
 Alternativa : hidrocortisona o metilprednisolona
 Antihistamínicos solo como complemento a lo anterior
Reacción acelerada

 Aparece desde la primera hora hasta las

72 horas
 Clínicamente se manifiesta por urticaria,
edema laríngeo, bronquioconstricción
 No presenta compromiso cardiovascular
 Tratamiento idéntico a la reacción
inmediata
Reacción tardía

 Aparece después de las 72 horas

 Mediada por IgG
 Expresión clínica variada : rash, nefritis
intersticial, fiebre, neutropenia,
dermatitis, Sindrome de Steven Johnson
etc
 Antihistaminicos y corticoides son los
fármacos de elección para su tratamiento.
Otras reacciones adversas

 Fenoximetilpenicilina causa con alguna frecuencia dolor

epigástrico, náusea
 Ampicilina y amoxicilina pueden producir diarrea y colitis
pseudomembranosa ( sobreinfección por Cl.difficile)
 Altas dosis de penicilina G (+ de 20.000.000 unidades-día
pueden causar hiperkalemia y efectos centrales (letargia,
confusión, convulsiones )
 Piperacilina y ticarcilina pueden afectar agregación plaquetaria.
 Acido clavulánico puede causar hepatotoxicidad en bajo % de
pacientes
 CONCLUSIONES
 Son antibióticos de amplio espectro
 Alto porciento de resistencia a betalactamasas
 La monoterapia con penicilina es el tratamiento
de elección para infecciones importantes y
frecuentes
 La terapia combinada con aminoglucósidos
resulta efectiva en las sepsis graves en general y
en pacientes neutropénicos
 Imipenem 500 mg + Cilastatina 500 mg (Tienam)
 Carbapenemico con extenso espectro de acción sobre
flora aerobia, anaerobia gram + y gram – ( Altamente
resistente a beta lactamasas )
 Se hidroliza en el riñon por una dehidropeptidasa, la
cual se neutraliza por la cilastatina
 Administracion i.m o e.v,tres veces/día
 Buena distribución en el organismo, alcanza el liquido
cefaloraquideo
 R.A.M.:náusea, vómitos, diarrea, rash. Reacción
cruzada en alergicos a penicilinas
 Utilizar en infecciones graves por bacterias resistentes
a otros antimicrobianos
 Meropenem ( Meronem)
 Carbapenemico con características parecidas a
imipenem del cual difiere:
- Mejor acción frente a aerobios gram –
- Menor actividad frente a flora cocácea
gram +
- No es hidrolizado por dehidropeptidasa
renal : no requiere asociación con
cilastatina
 Fco ampolla de 1 g y 500 mg. Infusion
intravenosa durante 15 a 30 minutos cada 8
horas
 Aztreonam
 Antibiótico beta lactámico monobactámico
 Igual mecanismo de acción que penicilinas
 Amplio espectro de acción sobre flora gram
negativa similar a aminoglucósidos ( Incluye a
Pseudomona y Serratia )
 Administración endovenosa cada 8 horas
 Alternativa para tratamiento de infecciones
severas por Enterobacteriácas resistentes a
otros antimicrobianos
 No presenta reacción de hipersensibilidad
cruzada en alérgicos a penicilinas