Secvenţă de evenimente în

răspunsul celulelor şi ţesuturilor la

PATOGENEZA un agent etiologic de la stimulul
iniţial la ultima expresie a bolii

Alterări structurale în celule şi

ţesuturi caracteristice
MORFOPATOLOGIA procesului patologic sau unui
diagnostic etiologic

FIZIOPATOLOGIA Modificări funcţionale

SEMNIFICAŢIA CLINICĂ
RUDOLF VIRCHOW Orice formă de leziune a unui ţesut / organ
debutează cu alterări moleculare şi
structurale în celule

AGENT ŢESUT / ORGAN

ETIOLOGIC

CELULĂ CELULĂ

MATRICE
EXTRACELULARĂ

LEZIUNI TISULARE
 CAUZE ALE LEZIUNILOR
CELULARE

HIPOXIA
REACŢII
IMUNOLOGICE
AGENŢI FIZICI

ALTERĂRI
AGENŢI CHIMICI / GENETICE
DROGURI

AGENŢI DEZECHILIBRE
INFECŢIOŞI NUTRIŢIONALE
RĂSPUNSUL CELULAR
AGRESIUNE

DISTROFII
ADAPTĂRI LEZIUNI
CELULARE CELULARE
ACUTE ALTERĂRI
SUBCELULARE
ŞI
INCLUZII
HIPERTROFIE CELULARE
LEZIUNI
REVERSIBILE
ACUMULĂRI
HIPERPLAZIE INTRACELULARE
MOARTE
CELULARĂ
ATROFIE
CALCIFICĂRI
PATOLOGICE
METAPLAZIE NECROZĂ

APOPTOZĂ

HIPERTROFIA
Creşterea volumului celular
prin componente
structurale.
Fiziologică - creşterea
solicitării funcţionale
- stimulare
hormonală specifică;
Patologică - hipertrofia
cardiacă.
HIPERPLAZIA
Creşterea numărului de
celule într-un ţesut sau
organ.
Fiziologică
- Hormonală – epiteliul
glandular mamar în timpul
alăptării
- compensatorie – ficat
post hepatectomie 0,5-1%
în 1-2 zile;
Patologică
-hiperfuncţie hormonală
- efectul factorilor de
creştere pe celulele ţintă
 ATROFIA

Reducerea volumului unui ţesut sau al unui organ care a atins

anterior nivelul de dezvoltare normală.

DESCREŞTEREA SOLICITĂRII
PIERDERA INERVAŢIEI
ISCHEMIE
NUTRIŢIE INADECVATĂ
PIERDEREA STIMULULUI ENDOCRIN
ÎMBĂTRANIRE
 ATROFIA

• Mecanisme – două modalităţi de regulă asociate:

– scăderea numărului de celule sau fibre din cadrul unui
ţesut,
– diminuarea masei acestor elemente, ele fiind în număr
normal.
• În ţesutul atrofiat numărul de elemente funcţionale este mai
scăzut datorită înlocuirii lor cu ţesut conjunctiv sau adipos.
• Clasificare
– atrofii fiziologice
– atrofii patologice.
 ATROFIA FIZIOLOGICA

• poate apare în cursul vieţii intrauterine: atrofia

mezonefrosului, atrofia canalului tireoglos;
• atrofia timusului şi a tesutului limfoid pe măsură ce
persoana înaintează în vârstă;
• postmenopauză se atrofiază ovarele, organele genitale
externe şi glandele mamare;
• atrofiile legate de senescenţă.
 ATROFIA PATOLOGICA

• Atrofia prin inaniţie, în afecţiunile digestive care împiedică alimentarea

(stenoze esofagiene de exemplu), perturbă absorbţia intestinală
(malabsorbţia), reducerea voluntare a aportului alimentar (anorexie
mentală, psihoze) - emaciere importantă cu atrofia majorităţii organelor;
• Atrofia prin compresie apare la ţesuturile supuse la presiuni mari un timp
îndelungat. Mecanism - diminuarea circulaţiei sangvine şi limfatice. Cauze:
prezenţa de tumori, prezenţa ectaziilor vasculare, depunerea de substanţe
anormale (amiloid), acumularea de lichid în lumen (hidronefroză cu
atrofie parenchimului renal sau atrofia parenchimului glandular în litiaza
salivară);
• Atrofia prin hipofunctie la nivelul musculaturii striate (la persoanele
imobilizate mult timp la pat), atrofia glandelor endocrine în cazul scăderii
secreţiei de hormoni tropi;
 ATROFIA

proces diferit de agenezie, aplazie sau hipoplazie –

anomalii de organogeneza
– Agenezia – absenta formarii unui organ în cursul dezvoltării
(mugurele embrionar care urma să dea naştere organului
respectiv fie că nu s-a format, fie că a fost alterat);
– Aplazia – dezvoltarea insuficienta a mugurelui embrionar
care a existat dar nu a dat naştere organului respectiv
(schite de organogeneza);
– Hipoplazia - dezvoltarea mugurelui embrionar este redusă;
se crează un organ mai mic decât normal.
 MECANIME DE AGRESIUNE
CELULARĂ

1. O2 ŞI RADICALII LIBERI DERIVAŢI

2. ACUMULAREA DE Ca++
INTRACELULAR ŞI
PIERDERA HOMEOSTAZIEI Ca

3. DEPLEŢIA DE ATP

4. DEFECTE ÎN PERMEABILITATEA
MEMBRANELOR
 LEZIUNI CELULARE ŞI NECROZE

4 sisteme intracelulare sunt în particular

vulnerabile

1. menţinerea integrităţii membranelor

celulare

2. respiraţia aerobă – fosforilarea oxidativă

& producţia de ATP
Homeostazia
ionică/osmotică a
celulei/organitelor
3. sinteza de enzime şi proteine structurale

4. integritatea aparatului genetic

 LEZIUNI INDUSE PRIN RADICALI LIBERI

Radicalii liberi sunt specii chimice care au un singur electron

pe ultimul orbital .

Extrem de reactivi şi instabili;

Reacţionează cu substanţe anorganice şi organice – lipide, carbohidraţi, proteine – în particular
cu molecule cheie din membrane şi acizi nucleici .

Absorbţia de energie radiantă

UV,Rx

Reacţii oxidative endogene în

CĂI DE FORMARE
cursul proceselor metabolice
normale

Metabolismul enzimatic al
substanţelor chimice exogene
/droguri

Radicali liberi derivaţi

OXIGEN CARBON OXID NITRIC
 RADICALI LIBERI DERIVAŢI DIN
OXIGEN

SUPEROXID
O2- O2 oxidaze O2-

MEMBRANA
PLASMATICĂ MITOCONDRIE RETICUL
ENDOPLASMIC PEROXISOMI
NADPH - oxidaza autooxidare oxidaze
Citocrom P-450

SOD – superoxid
dismutaza

Inactivează
spontan O2- + O2- + 2H+ SOD H2 O2 + O2
PEROXIDUL DE HIDROGEN
PEROXISOMI
H2 O2 oxidaze

RADICALII HIDROXIL
OH-

Radiaţii ionizante Hidroliza apei

H2O H+ + OH-

Interacţiunea cu metale tranziţionale : Fe, Cu (reacţia Fenton)

Fe++ + H2O2 Fe+++ + OH- + OH-
 EFECTE ALE RADICALILOR LIBERI

PEROXIDAREA LIPIDELOR DIN MEMBRANE OH- atacă legăturile duble AGN

Reacţionează cu grupările sulfhidril

MODIFICĂRI OXIDATIVE ALE PROTEINELOR rupând lanţurile polipeptidice la nivelul
unor aa. : His, Cys, Lys, Met .

Degradarea enzimelor de către

proteazele neutre citozolice

Reacţia cu Tym
LEZIUNI ADN

Ruperi ale unui singur lanţ

Moarte Transformare
celulară malignă
 INACTIVAREA RADICALILOR LIBERI

ANTIOXIDANŢI ENDOGENI / EXOGENI

VITMINA E

COMPUŞI CARE CONŢIN GRUPĂRI SULFHIDRIL

Cisteina, glutationul

PROTEINE SERICE
Albumine, ceruloplasmina, transferina

SUPEROXID DISMUTAZA
O2- H2O2

CATALAZA (peroxizomi)
ENZIME
2H2O2 O2 + 2H2O

GLUTATION – PEROXIDAZA
2OH- + 2GSH 2H2O + GSSG
H2O2 + 2GSH 2H2O + GSSG
 TIPURI DE AGENŢI CHIMICI CU EFECTE CITOTOXICE

Acţionează direct prin combinarea

HIDROSOLUBILI cu molecule critice pentru
fiziologia celulei .

Clorura de mercur SH-(membr. cel.) permeabilitatea

(inhibiţia ATP-azei) TGI / rinichi

Nu sunt biologic activi, dar sunt

transformaţi în metaboliti toxici care
LIPOSOLUBILI determină leziuni celulare prin:
stabilirea direct de legături covalente
cu lipidele din membrane;
generarea de radicali liberi prin
peroxidarea lipidelor .
LEZIUNI CELULARE INDUSE DE CCl4

CCl4 + e- P- 450 CCl3- + Cl-

HEPATOCIT

CCl3- SER Auto-oxidarea AG din PL

membrane

+ O2
Radicali lipidici

PEROXIDAREA LIPIDELOR
(reacţie autocatalitică la nivelul membranelor microsomale)

Leziuni ale RER Produşilor de peroxidare

Detaşarea polisomilor lipidică
Sinteza proteinelor Leziuni ale plasmalemei
acceptoare de lipide Permeabilitatea la Na+,
H2O, Ca++

TUMEFACŢIE MASIV INFLUX

STEATOZĂ HEPATICĂ CELULARĂ Ca++
HIPOXIA
arterioscleroză
Reducerea fluxului arterial
ISCHEMIE
trombi
INSUFICIENŢĂ CARDIO -
RESPIRATORIE

PIERDEREA/DIMINUAREA anemie
CAPACITĂŢII DE TRANSPORT A O DE
CĂTRE SÂNGE Intoxicaţia cu CO

adaptează
f(gradul de hipoxie)
leziuni
CELULA reversibile

leziuni
ireversibile

progresivă Atrofia celulelor musculare scheletice ale

Arterioscleroză a. membrului inferior
femurală
severă gangrenă
LEZIUNI HIPOXICE ŞI ISCHEMICE
L
ISCHEMIE E
Z
FOSFORILAREA OXIDATIVĂ
MITOCONDRIE
R
E
V
ATP
E
R
DETAŞAREA
POMPA Na+ RIBOZOMILOR S
GLICOLIZA
I
B
INFLUXUL GLICOGEN SINTEZA I
Ca++ H2O PROTEINE L
EFLUXUL K+ LOR
E
pH

Tumefiere celulară DEPOZITE

LIPIDICE
Pierdere microvili „CLUMPING
Vezicule CROMATINA
Tumefierea RE NUCLEARĂ
Figuri mielinice
 pH

LEZIUNI
MEMBRANE ELIBERAREA
INTRACELULARĂ
DE ENZIME
LIZOZOMALE
I
R
E
Pierderea de PL
V
Alterări citoschelet Ca++ mitocondrii EOZINOFILIE
MODIFICĂRI
E
Radicali liberi
R
Produşi de NUCLEARE
DIGESTIA S
degradare lipide
PROTEINELOR I
B
I
L
E
Influxul Ca++
Eliberare enzime
CPK, LDH
 STEATOZA

Acumularea anormală de trigligeride în

citoplasma celulelor parenchimatoase -
ficat, miocard, muşchi striat scheletic, rinichi

CAUZE
1. Toxine – alcool, CCl4
2. Malnutriţie proteică
3. Diabet zaharat
4. Obezitate
5. Anoxie
 NECROZA

Spectru de modificări morfologice care urmează morţii

celulare, rezultând din acţiunea degradantă a enzimelor

DIGESTIA AUTOLIZĂ
Enzime lizozomale proprii
ENZIMATICĂ
HETEROLIZĂ
Enzime lizomale
leucocitare

DENATURAREA
PROTEINELOR

NECROZA DE NECROZA DE NECROZA DE

COAGULARE LICHEFIERE CAZEIFICARE

NECROZA CEROASA - CITOSTEATONECROZA NECROZA

ZENCKER FIBRINOIDA
 TIPURI DE NECROZE

NECROZA DE COAGULARE

caracteristică morţii celulare de origine ischemică

(cu excepţia substanţei cerebrale)

scăderea pH-ului intracelular denaturează proteinele

structurale şi enzimele blocând proteoliza celulei;

celule anucleate cu citoplasme eozinofile şi contururi

păstrate

ulterior celulele necrotice sunt fagocitate

Gangrenă uscată- termen chirurgical pentru un

proces de necroză ischemică a extremităţilor
 NECROZA DE LICHEFIERE

Rezultatul proceselor de autoliză şi heteroliză

Caracteristică :
-necrozei ischemice a substanţei cerebrale;
-focarelor de supuraţie (infecţie bacteriană);
-suprainfecţia unui focar de necroză de coagulare –
gangrenă umedă

GANGRENA GAZOASA

Produsa de bactrii anaerobe(Clostridium perfringens, oedematiens,

histoliticum) care produc exotoxine – lecitinaze cu formarea de fuzee de
expansiune de-a lungul tecilor conjunctive cu dilacerare tisulara.
Regiunea afectata – aspect emfizematos, crepitatii la palpare, culoare
cenusiu – verzuie si miros putrid.
Plagii deschise arme de foc, accidente circulatie cu distrugeri tisulare
mari.
 NECROZA DE CAZEIFICARE

• Caracteristic infecţiei tuberculoase

• Termenul de “cazeos” – aspect macroscopic

• HP : material amorf, granular, eozinofil, înconjurat de un proces de

inflamaţie granulomatoasă specifică
 CITOSTEATONECROZA

Apare în pancreatita acută necrotico – hemoragică.

Lipazele activate eliberează ac. graşi din TGL care se

combină cu Ca depozite cu aspect macroscopic
cretos, pe suprafaţa ţesutului adipos peripancreatic şi
peritoneului .

HP: cel. adipoase necrotice - umbre celulare + depozite

bazofilice de Ca încojurate de o reacţie inflamatorie .
 Necroza fibrinoidă

Reprezinta zone neomogene fin granulare şi/sau filamentoase, eozinofile

asemanatoare fibrinei (”-oid” = “care semănă cu“) care răspund la
impregnările argentice (fibrina nu răspunde la asemenea impregnări).
Face parte din tabloul lezional al bolilor autoimune:RAA, AR, LES, etc. Se
poate intilni la nivelul dermului, peretii arteriolelor, seroaselor,
sinovialelor.
În coloraţia van Gieson sunt de culoare galbenă (colorare cu picrofuxina) nu
de culoare roşie şi nu se colorează în albastru prin coloraţia Weigert
(specifică pentru fibrină).
Fibrinoidul este compus din: produsi de degradare ai fibrinogenului,
colagenului, substantei fundamentale si Ig.
Aceste zone sunt înconjurate de reacţie inflamatorie limfo-mononucleară.
În timp, se produce organizarea cu realizarea unei cicatrici fibroase, care
înlocuieşte zona de necroză fibrinoidă.
 EVOLUTIA PROCESELOR DE NECROZA

• 1. ORGANIZAREA;
• 2. INCAPSULAREA;
• 3. CALCIFICAREA;
• 4. COMPLICATII SEPTICE(LIZA PURULENTA)
• 5. MUMIFICAREA;
• 6. AUTOAMPUTAREA.
 APOPTOZA

MOARTE CELULARĂ PROGRAMATĂ

EMBRIOGENEZĂ Implantarea,organogeneza,
metamorfoza

INVOLUŢIA Distrugerea cel. endometriale

HORMON-DEPENDENTĂ în ciclul menstrual
LA ADULT Atrezia foliculară ovariană în
menopauză

DISTRUGEREA UNOR
POPULAŢII CELULARE Epiteliul criptelor
PROLIFERATE intestinale

MOARTEA UNOR
CELULE TUMORALE
 APOPTOZA

MOARTEA UNOR
CELULE ALE Limf. B/T după depleţia de
SISTEMULUI IMUN citokine
Cel. T timice

ATROFIA PATOLOGICĂ
A ŢES. HORMON Ţes. prostatic după castrare
DEPENDENTE

MOARTEA CEL. INDUSĂ

DE CEL. T CITOTOXICE Reacţia de rejet a grefelor

LEZ. CEL. INDUSE DE Hepatite virale – corpii

VIRUSURI Councilman
 APOPTOZA - MORFOLOGIE

MICROSCOPIE ELECTRONICĂ

Talie mică, citoplasmă densă,

RETEACŢIE CELULARĂ organite reletiv normale

Agregate periferice de cromatină sub

formă de mase dense de formă şi
CONDENSAREA mărimi variabile.
CROMATINEI
Nucleul se poate rupe în două sau
mai multe fragmente.

FORMAREA DE Vezicule la suprafaţa celulei.

VEZICULE ŞI CORPI Fragmente celulare delimitate de
APOPTOTICI membrană, conţinand fragmente de
nuclei şi/sau organite.

FAGOCITOZA CORPILOR Celulele adiacente normale:

APOPTOTICI/CELULELOR - parenchimatoase
ÎN APOPTOZĂ -- macrofage
APOPTOZA - MORFOLOGIE

MICROSCOPIE OPTICĂ

- singură celulă/un grup mic

- formă rotund/ovală
- citoplasmă densă, intens eoznofilă
- fragmente de cromatină nucleară
densă
- fagocitoza corpilor apoptotici
 APOPTOZA - MECANISME

• Faza de initiere in care caspazele devin

catalitic active;
- calea extrinseca- activarea unor receptori
transmembranari ai apoptozei;
- calea intrinseca - mitocondriala
• Faza de executie
 APOPTOZA - MECANISME

SEMNALE
TRANSMEMBRANĂ INTRACELULAR
TIPUL 1 RECEPTOR TNF
Fas- Fas - ligand GLUCOCORTICOIZI RECEPTORI NUCLEARI

FADD(Fas-associated death domain) RADIAŢII

HORMONI HIPOXIE

INFECŢII VIRALE

fragmente de ADN
CASPAZE (cistein proteaze)
50 / 300kbaze
 APOPTOZA - MECANISME

CONDENSAREA CROMATINIANĂ

Fragmentarea internucleosomală a ADN-ului (fragmente de 180-200 de

baze) mediată de Endonucleaza Ca++ dependentă (activată de
creşterea Ca++ liber citozolic).

ALTERAREA VOLUMULUI ŞI FORMEI CELULARE

Activitatea crescută a transglutaminazei determină legături încrucişate

excesive între proteinele citoplasmatice, determinand condensarea lor
la periferia celulei.

FAGOCITOZA CORPILOR APOPTOTICI

Mediată de receptori prezenţi pe suprafaţa macrofagelor.

Ex. Vitronectina(beta 3 – integrină) mediază fagocitoza neutrofilelor
apoptotice.
 REGLAREA GENICĂ A APOPTOZEI

• 14 gene:
- 2 – decizia declansarii procesului;
- 3 – apoptoza propriu-zisa;
- 7 – procesul de fagocitoza;
-1 - fragmentarea AND;
-1 - protectia impotriva apoptozei.

bcl-2, p53, myc, Rb

 Caracterizare generala

• Bcl-2, o proteina multifunctionala, de 25 kDa, integrata membranar, care

protejeaza impotriva mortii celulare induse de o varietate de stimuli si
care este localizata in membranele:
- reticulului endoplasmatic,
- invelisului nuclear,
- in membrana externa a mitocondriei.

• BCL – 2 reprezinta prototipul unei familii de gene de la mamifere care

guverneaza permeabilizarea membranei externe a mitocondriei.
• In functie de rolul lor, ele pot fi:
- fie pro – apoptotice (Bax, BAD, Bak si Bok etc)
- fie anti-apoptotice (inclusiv Bcl – 2, Bcl – xL, si Bcl – w, etc).
Pana in acest moment sunt descrise 25 de gene in familia
BCL – 2 .
 REGLAREA GENICĂ A APOPTOZEI

Bcl-2 Apaf -1

inhibă
Cytochrome c
SISTEMUL
CASPAZELOR

APOPOPTOZĂ
 CASPAZELE
• Caspazele sunt o familie de proteaze (cistein-
proteaze) care au o cisteina la nivelul domeniului lor
activ si care scindeaza proteina lor tinta in mod
specific la nivelul rezidurilor de acid aspartic.
• Familia caspazelor poate fi impartita in trei grupe
functionale:
1. caspaze inflamatorii: 4, 5, 11, 13, 14.
2. caspaze initiator: 2, 8, 9, 10, 12.
3. caspaze efector: 3, 6, 7.
 Proteina p53. Caracterizare generala

• proteina 53 este un factor de transcriptie care regleaza ciclul celular si astfel

functioneaza ca un supresor tumoral.
• numita si “gardianul genomului” avand rolul de a conserva stabilitatea celulei
prin prevenirea mutatiilor la nivelul genomului
• se comporta ca o proteina de 53 KDa desi are numai 43,7 KDa(datorita resturilor
de prolina)
• gena umana ce codifica p53 este TP53 (tumor supressor gene). Numele genei
provine de la proteina pe care o codifica si este localizata pe cromozomul 17
(17p13,)

• Gena TP53 este localizata pe cromozomul 17 (bratul scurt, 17q13), o regiune ce

prezinta frecvent deletii in cancerul uman
Localizare si rol in celula normala
In celulele normale, proteina p53
exista in forma inactiva, legata de
proteinele MDM2 (murine double
minute 2) care impiedica astfel
activitatea ei.
In celulele nestresate, proteina
p53 este mentinuta la nivele
scazute printr-o continua
degradare intermediata de
proteina MDM2 care legata fiind
de ea, o transporta din nucleu in
citosol unde este degradata de
catre proteozomi.

Rolul proteinei p53 in

celula.
 Mecanismul activarii p53
• Activarea p53 ete determinata de:
- deteriorarea DNA ( indusa de
radiatiile UV, IR, agenti chimici cum
ar fi peroxidul de hidrogen),
- anumite medicamente,
- stress-ul oxidativ
- socul osmotic
- depletia ribonucleotidelor
- dereglarea expresiei oncogenelor
Fosforilarea proteinei p53, realizata de
catre protein-kinaze, la capatul N-
terminal, duce la distrugerea
legaturii p53 – Mdm2 si reprezinta
evenimentul major ce conduce la
activarea proteinei p53.
Ca urmare a fosforilarii si distrugerii
legaturii p53 – Mdm2, durata de
viata a p53 creste si are loc o rapida
Caile metabolice care activeaza p53 acumulare a acesteia in celula
(nucleu).
 Rolul proteinei p53 activata
Proteina p53 odata activata, joaca
un rol central in cadrul multor
mecanisme celulare anti-cancer
1. poate activa proteinele de
reparare a DNA cand DNA este
deteriorat in mod sustinut;
2. poate opri ciclul celular in faza
de reglare G1/S in momentul
recunoasterii DNA-ului deteriorat
(daca este timp suficient, se repara
DNA-ul si ciclul celular se reia);
3. poate initia apoptoza, moartea
celulara programata, daca daunele
suferite de DNA se dovedesc a fi
ireparabile;
4. implicatii in angiogeneza.

Caile metabolice activate de catre

p53.