c
 

c
    

Versão Original: Versão Portuguesa:

Janice E. Sullivan, M.D. Clara Abadesso, MD
Brian Yarberry, Pharm.D. Helena Isabel, MD
Unidade de Cuidados
Intensivos e Especiais
Neonatais e Pediátricos
Hospital Fernando Fonseca -
Portugal
ð


c
 
ð

c
  ð

Ö Individualizar a terapêutica farmacológica de
cada doente
Ö Monitorizar medicações com um index
terapêutico estreito
Ö Diminuir o risco de efeitos adversos, e
maximizar a resposta farmacológica das
medicações
Ö Avaliar PK/PD como uma ajuda diagnóstica
para as doenças subjacentes
c
   
Ö A ciência que estuda a dinâmica das drogas
dentro dos sistemas biológicos, que envolve
a absorção, a distribuição, o metabolismo e
a eliminação.
h 

Ö
preciso levar os medicamentos ao corpo
do doente´
Ö Características das drogas que afectam a
absorção:
± Peso molecular, ionização, solubilidade e
formulação
Ö Factores que afectam a absorção
relacionados com os pacientes:
± Via de administração, pH gástrico,
conteúdo do aparelho GI
h 
  ð 

ð


Ö Alterações do pH gastrointestinal
Ö Esvaziamento gástrico
Ö Enzimas gástricas
Ö cidos biliares & função biliar
Ö Flora gastrointestinal
Ö Interacção Fórmula/alimentos
[
 


 ð


"
!





 #$
 %

 &





       !
 


 
Ö Permeabilidade da Membrana
± Atravessar as membranas até ao local de acção
Ö Proteínas plasmáticas de ligação
± Drogas ligadas não atravessam membranas
± malnutrição = ùalbumina = ù droga livre
Ö ipofilicidade da droga
± Drogas lipofílicas acumulam-se no tecido
adiposo
Ö Volume de distribuição

  ð


Ö Composição Corporal
± ù água total & fluido extracellular
± ù tecido adiposo & músculo esquelético
Ö igação às Proteínas
± albumina, bilirrubina, !Ô-ácido glicoproteína
Ö igação aos Tecidos
± Variações da composição
r
  
Ö Drogas e toxinas são agentes estranhos ao
organismo
Ö Drogas podem ser metabolizadas nos
pulmões, sangue e fígado
Ö O organismo converte as drogas em formas
menos activas e aumenta a sua
hidrossolubilidade para melhorar a
eliminação
r
  
Ö Fígado ± principal via do metabolismo das
drogas
Ö Fígado pode também converter pró-drogas
(inactivas) na sua forma activa
Ö Tipos de reacções
± Fase I (sistema do Citocromo P450)
± Fase II
×
'
 
c 

Ö Sistema do Citocromo P450
Ö ocalizado no retículo endoplasmático dos
hepatócitos
Ö Através de cadeia transportadora de
electrões, a droga liga-se ao sistema
CYP450 e entra em oxidação ou redução
Ö Indução enzimática
Ö Interacções de drogas
[ 
×
'
 
c 

Ö Hidrólise
Ö Oxidação
Ö edução
Ö Demetilação
Ö Metilação
Ö Metabolismo da lcool-desidrogenase
×
'
 
c 

Ö Grupo Polar é conjugado com a droga
Ö esulta no aumento da polaridade da droga
Ö Tipos de eacções
± conjugação da glicina
± conjugação glucorónido
± conjugação do sulfato
!  
Ö Pulmonar = ar expirado
Ö Bílis = fezes
± circulação enterohepática
Ö enal
± filtração glomerular
± reabsorção tubular
± secreção tubular
!   ð


Ö Filtração Glomerular amadurece com a idade,
valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade
Ö ecém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração
glomerular e função tubular diminuídas, o que
atrasa a eliminação das drogas
Ö Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas =
intervalo entre doses superior
ð
 c
 
Ö 


: a quantidade de droga
administrada é igual à quantidade de droga
eliminada dentro de um intervalo de doses,
resultando num plateau ou nivel sérico da droga
constante
Ö Drogas com semi-vida curta atingem o 



 rapidamente; drogas com semi-vida longa
demoram dias a semanas a atingir o 



c
  ()
* ) 
+


Ö Semi-Vida = tempo

necessário para as



concentrações no



 
plasma diminuírem em
  
metade (50%)






Ö 4-5 semi-vidas para
atingir o 

   
 



 
 

,
Ö Doses de carga (iniciais)
permitem atingir
rapidamente os níveis
séricos terapêuticos -. / 

Ö Mesma dose de carga -.

independentemente de / 

disfunção
metabolismo/eliminação
c
  0


Ö inear = a velocidade
de eliminação é
proporcional à




quantidade de droga
presente
Ö Aumento da dose
resulta num aumento
proporcional dos
níveis plasmáticos da
droga 

c
  1 0

Ö Não linear = a velocidade
de eliminação é constante
independentemente da




quantidade de droga
presente
Ö Aumentos de dosagem
aumentam a saturação dos
locais de ligação e resulta
em aumento/diminuição
não-proporcionais dos 

níveis da droga
 r2
r


Ö Segue uma cinética
linear até as enzimas

 
  
estarem saturadas
Ö Enzimas responsáveis
pelo metabolismo
/eliminação tornam-se
saturadas resultando em
aumento não


proporcional dos níveis

da droga 2
  
ð '
 


 !
 
Ö Doença enal: metabolismo hepático igual,
volume de distribuição igual/aumentado e
eliminação prolongada l intervalo doses
Ö Doença Hepática: eliminação renal igual, volume
de distribuição igual/aumentado, velocidade de
metabolismo enzimático mais lento l
dosagem,
intervalo doses
Ö Doentes com Fibrose Quística: metabolismo/
eliminação aumentado, volume de distribuição
maior l dosagem,
intervalo doses
c
 ,

Ö Ciência que avalia as variações
geneticamente determinadas nos pacientes e
o efeito resultante na farmacocinética e
farmacodinâmica das drogas
Ö til para identificar falências terapêuticas e
toxicidade não-antecipada
c
 
Ö Estudo dos processos bioquímicos e
fisiológicos subjacentes à acção das drogas
± Mecanismo de acção da droga
Ö Interacção Droga - receptor
± Eficácia
± Perfil de segurança
c
 
Ö o que é que a droga faz ao organismo´
± Nível celular
± Geral
c
 

v

h'
  
,
Ö A maioria das drogas ligam-se a receptores
celulares
± Iniciam reacções bioquímicas
± Efeito farmacológico é devido a alteração de
um processo fisiológico intrínseco e não a
criação de um novo processo.
×



   
, 
Ö Proteínas ou glicoproteínas
± Presentes na superfície celular, num organelo
dentro da célula ou no citoplasma
± Número finito de receptores numa dada célula
Ö espostas mediadas pelos receptores até um plateau
(saturação de todos os receptores)
×



   
, 
Ö Acção ocorre quando a droga se liga ao
receptor e a acção pode ser:
± Canal iónico (aberto ou fechado)
± Segundo mensageiro é activado
Ö cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc.
Ö Inicia uma série de reacções químicas
± Normal função celular é fisicamente inibida
± Função Celular é ligada´
×



   
, 
Ö Afinidade
± efere-se à força de ligação entre a droga e o
receptor
± Numero de receptores ocupados está
relacionado com o balanço entre a droga livre e
ligada
×



   
, 
Ö Constante de Dissociação (KD)
± Mede a afinidade da droga para um dado
receptor
± Definida como a concentração da droga
necessária em solução para atingir 50% de
ocupação dos seus receptores.
×



   
, 
Ö Agonista
± Drogas que alteram a fisiologia de uma célula
por ligação a receptores da membrana
plasmática ou receptores intracelulares
Ö Agonista Parcial
± Uma droga que não produz o efeito máximo
mesmo quando todos os receptores estão
ocupados
×



   
, 
Ö Antagonistas
± Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos
agonistas
Ö Antagonista Competitivo
± Compete com um agonista para os receptores
± Altas doses de um agonista podem geralmente
sobrepor-se ao antagonista
×



   
, 
Ö Antagonista Não Competitivo
± iga-se a um local diferente do domínio de
ligação do agonista
± Induz uma mudança de conformação no
receptor, de modo que o agonista não
reconhece´ mais o seu local de ligação.
± Altas doses do agonista não se sobrepõem ao
antagonista nesta situação
×



   
, 
Ö Antagonista Irreversível
± iga-se permanentemente ao local de ligação
do receptor, portanto não consegue ser
ultrapassado pelo agonista
c
 



 

3'

Ö Eficácia
± Grau de capacidade da droga produzir a
resposta desejada
Ö Potência
± Quantidade da droga necessária para produzir
50% da resposta máxima que a droga é capaz
de induzir
± Usado para comparar compostos dentro das
mesmas classes de drogas

3'

Ö Concentração Efectiva 50% (ED50)
± Concentração da droga que induz um efeito
clínico específico em 50% de indivíduos
Ö Dose etal 50% (D50)
± Concentração da droga que induz morte em
50% de indivíduos

3'

Ö ndice Terapêutico
± Medida de segurança de uma droga
± Calculado: D50/ED50
Ö Margem de Segurança
± Margem entre as doses terapêutica e letal de
uma droga
×
 
×

Ö As respostas induzidas pelas drogas não são
fenómenos tudo ou nada´
Ö Aumento da dose pode:
± Aumentar a resposta terapêutica
± Aumentar o risco de toxicidade
ð
  
O que devemos considerar quando
prescrevemos drogas a um lactente ou uma
criança doente???
ð
  
Ö Seleccionar a droga adequada à indicação
clínica
Ö Seleccionar a dose adequada
± Considerar os processos fisiopatológicos nos
doentes, tal como insuficiência hepática ou
renal
± Considerar alterações de desenvolvimento e
maturação dos órgãos / sistemas e o
subsequente efeito na PK e PD.
ð
  
Ö Seleccionar formulações e vias de
administração apropriadas
Ö Determinar antecipadamente a duração da
terapêutica
Ö Monitorizar eficácia e toxicidade
Ö Farmacogenética
± Terá um papel importante no futuro
ð
  
Ö Outros factores
± Interacção Droga-droga
Ö Alteração da absorção
Ö Inibição do metabolismo
Ö Facilitação do metabolismo
Ö Competição para ligação a proteínas
Ö Alteração da excreção
ð
  
Ö Outros factores (continuação)
± Interacção Droga-Alimentos
Ö Alimentação nasogástrica ou nasojejunal
± Contínua vs. intermitente
± ocal de absorção óptima da droga no aparelho
GI deve ser considerada
 !3
  
 
   
 
,
Ö Absorção
± Drogas administradas via PO/NG podem ter
absorção alterada devido a:
Ö Alterações do pH
Ö Edema da mucosa GI
Ö Esvaziamento gástrico atrasado ou acelerado
Ö Alterações no fluxo de sangue
Ö Presença de ileus
Ö Co-administração com fórmulas (ex. Fenitoína)
 !3
  
 
   
 
,
Ö Distribuição da Droga pode ser afectada:
± Alteração da perfusão de órgão devido a
alterações hemodinâmicas
Ö Pode afectar a entrega ao local de acção, local de
metabolismo e local de eliminação
Ö Inflamação e alterações na permeabilidade capilar
pode aumentar a entrega da droga a um local
± Hipoxemia afectando a função de órgão
Ö Alteração da função hepática e metabolismo da
droga
 !3
  
 
   
 
,
± Alterações na síntese proteica
Ö Se os níveis séricos da albumina e outras proteínas
são baixos, existe alteração do Vd da fracção livre
das drogas que tipicamente têm uma forte ligação às
proteínas e consequentemente aumenta a
concentração livre da droga
± Défice de substratos
Ö Esgotamento das reservas
Ö Stress Metabólico
!3
  
  ð
Ö K 

 dos receptores
Ö 

 dos receptores
± Diminuição do número de receptores da droga
Ö Alteração da produção endógena de uma
substância pode afectar os receptores
!3
  
  ð
Ö Alterada resposta devido a:
± Estado cido-base
± Desequilíbrios Electrolíticos
± Alteração do volume intravascular
± Tolerância
h 
 ,
  


3
  4,
Ö Estratégia Alvo-Efeito´ ( Target-effect´)
± Pré-determinação do efeito desejado
± Titular droga até efeito desejado
Ö Monitorizar a eficácia
± Se ocorre o plateau, pode haver necessidade de adicionar
outra droga ou escolher agente alternativo
Ö Monitorizar toxicidade
± Pode necessitar diminuir dose ou agente alternativo
h 
 ,
  


3
  4,
Ö Estratégia Concentração-Alvo´ ( Target-
concentration´)
± Concentração objectivo, predeterminada
Ö Baseada na PK obtida em estudos de populações
Ö Concentração alvo baseada na eficácia ou toxicidade
± Conhecer a PK da droga que estamos a
prescrever
Ö Presença de um metabolito activo?
Ö Deve o nível do metabolito activo ser medido?
Ö þ





± 

 

h 
 ,
  


3
  4,
± Aspectos críticos da terapia concentração-alvo´
Ö Saber as indicações para monitorização de concentrações
séricas
± ! quando não é necessário monitorizar os níveis
Ö Saber o tempo adequado para medir a concentração
Ö Se os níveis séricos são baixos, saber como se obtém o
nível desejado com segurança
Ö Ter a certeza que a amostra para o doseamento não é
retirada da mesma linha em que a droga é administrada
Ö Ter a certeza que a droga é administrada durante o tempo
apropriado
Ö ! Tratar o doente, não o nível da droga
EMBA
Nenhuma droga
produz um efeito
único!!!
   5
678
 9 
  
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;
?
a) Iniciar com uma dose e intervalo normal para a idade
b) Dar uma dose normal com um intervalo aumentado
c) Dar uma dose mais baixa e manter o intervalo normal para
a idade
d) Os Aminoglicosideos estão contra-indicados na
insuficiência renal
   5
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  24
 


  , : c 9 

 
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  :
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 :
 
;
?
a) Continuar a digoxina na mesma dose
b) Diminuir a dose de digoxina em 50% e monitorizar os
níveis
c) Aumentar a dose de digoxina em 50% e monitorizar
os níveis
d) Descontinuar a digoxina
   5
h  
 9 
   

3 

 9  

   ð=8  


8 , >, 2
: h;  
 
 


3
 ,  : 
;
?
a) Aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr
b) Bólus de 0,Ô mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5
mg/kg/hr
c) Bólus de 0,4 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5
mg/kg/hr
d) Bólus de 0,Ô mg/kg e manter a perfusão a 0,4
mg/kg/hr
   5
6   
  
  3
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 4

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3
  ,  : 
;
?
a) Aumentar a dose de fenitoina para Ô mg/kg/dia ( xdia)
b) Fazer uma dose de impregnação de fenitoina de 5 mg/kg e
aumentar a dose para Ô mg/kg/dia
c) Mudar esquema de alimentação de modo a suspender entre
Ô hora antes e horas após cada dose, dar uma dose de carga de
Ô0 mg/Kg, continuar com a dose actual de Ô0 mg/Kg/dia e
verificar nível dentro de dias (antes se convulsões persistem) .
d) Adicionar outro anticonvulsivante
   5
0c8

, 
8  



 
8 , 0: [


 



 
   3



 
  



, 
: ×




   4

; 
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: 
;
?
a) Administrar fenitoina 5 mg/kg e.v. agora
b) Pede nível sérico de fenitoina agora
c) Pede EEG agora
d) Pede nível sérico de fenitoina total e livre agora
   5
   
  
 

  


 8 
  
 
  

3    
3  

 

, 
:  
 ×< 4
<
2 
   
  


 



;
r

 
: 
;
?
a) Continuar com a dose actual de teofilina. Não há
necessidade de monitorizar as concentrações séricas.
b) Diminuir a dose de teofilina e monitorizar as
concentrações séricas diariamente
c) Aumentar a dose de teofilina em Ô0% e monitorizar as
concentrações séricas diariamente
d) Continuar com a dose actual de teofilina e monitorizar
as concentrações séricas diariamente
   5
76 
 8 3
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00h: A  
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   3  9
8  
 8
 

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3


 ;
8 

 
; 



:
a) Identificar as drogas que podem agravar a função renal
b) Identificar as drogas que requerem ajuste de dose para a
disfunção renal
c) Identificar as drogas que requerem monitorização das
concentrações séricas e planear quando se devem obter
esses níveis