Antiulcerosos

Dr. Randolph Alonso

 Antiulcerosos

En base a los conocimientos sobre los mecanis

mos que contribuyen al origen de las úlceras, s
e han creado diversas estrategias terapéuticas, e
ntre ellas la supresión de los factores agresivos
que contribuyen a la acidificación, mediante el
empleo de antiácidos, antagonistas del receptor
H2, inhibidores de la bomba de H+, K+, ATPas
a.
 Antagonistas del receptor H2

Antagonistas del Receptor H2 de la Histamina

Burinamida y la cimetidina, conservan el anill
o imidazol de la histamina. En los compuesto
s más modernos este anillo quedó sustituido p
or furano (ranitidina) o un tiazol (famotidina,
nizatidina).
 Antagonistas del receptor H2

En conjunto estos fármacos son más hidrófilos

que los antagonistas H1 y llegan al SNC sólo en
porción limitada. Los antagonistas H2 son muy
lipófilos, como la zolentidina que se encuentra
en estudio por su potencial capacidad de antago
nizar a la histamina en el SNC, tiene poco o ni
ngún efecto en la secreción de ácido.
 Antagonistas del receptor H2

En las úlceras, los antagonistas H2 disminuyen

en un grado importante la secreción basal y noc
turna de ácido y la estimulada por los alimento
s y otros factores, reducen el dolor y apresuran
la cicatrización.
 Antihistamínicos tipo H2

Fármacos mas utilizados: Cimetidina, Ranitid

ina, Famotidina.
 Mecanismo de acción

Se les usa como antagoni

stas competitivos de los recepto
res de histamina llamados H2.

Bloquean la secreción g
ástrica del HCl.
Fármacos H2 antihistamínicos
 Síntesis Cimetidine
O
H3C H3C H3C
NH2
O CH3 OH S
HN HN HN
N a N b N

ethyl 5-methyl-1H- NH2 c

imidazole-4-carboxylate H S
2-aminoethanethiol
+ CH3

S NH
H3C

N N

methyl N'-cyano-N-methylimidothiocarbamate

Reactivos: (a) liq NH3, Na, t-BuOH, luego MeOH, NH4CI; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, 48% aq. HBr, reflux, 18 h;
(c) MeCN, reflux, 48 h.;
 Síntesis Cimetidine
CH3

H3C NH
NH2
S
HN N
S
N
d

+ CH3

S NH HN
H3C CH3

NH
N N
N

(c) MeCN, reflux, 48 h..

 Síntesis Ranitidine

H3C
H3C N
N
a b CH3 O
O CH3 O

Cl
HO
HO
c
+
O
+
N OH O
+
H3C N

NH OH
H3C NH2 +S NH
NH
S

Reactivos: (a) MeNH2.HCI, aq. CH2O, 0°, 3 h; (b) HS(CH2)2NH2.HCI, conc. HCI,
18 h, 0°; (c) MeNH2, EtOH, DCE, 70°, 5.5 h;
 Síntesis Ranitidine
H 3C

H 3C N
N H 3C
CH 3 O
O

Cl

d
+ S

O
+
H 3C N
HN
NH OH
HO NH
NH +
N CH 3
S
O

Reactivos: (d) add 16, 120°, 30 mins.

 Síntesis Famotidina
N
H2

S
N
S
+O C
l
a b

H
2N N
H2
th
iou
rea Cl S
1
,3-d
ich
loro
ac e
ton
e N
H2

H N
(2
-amin o
-1,3
-thia
zo l-4
-yl)
meth
y l imido
thiocarb a
m ate

Reactivos: (a); (b) EtOH, H20, CI(CH2)2CN, NaOH, 10° to rt, 2 h;

 Síntesis Famotidina
S
S
NH2 O
H2N NH
NH NH
S c d S
N S
N
N

S
S S

N
N

(c) Me2CO, PhCONCS, reflux, 5 h; d) Me2CO, H20, K2CO3, 50°, 5 h;

 Síntesis Famotidina
S NH2
H 2N
H 2N
NH N

S e,f S
N N

S
S

N
N N ''-(4 -{[(2 -c y a n o e th y l)th io ]
m e th y l}-1 ,3 -th ia z o l-2 -y l)
g u a n id in e

(e) MeI EtOH, reflux, 1 h; (f) MeOH, NH3, NH4CI, sealed tube 85°, 15 h;
 Síntesis Famotidina
NH2 NH2
H 2N
H 2N
N N

S g,h S
N N
H 2N
O
S
H 2N
O S
S
su lfa m id e

N
H 2N O
S
N H 2N
O

(g) MeOH, CHCI3, HCl gas, 0°, 4 h; (h) MeOH, NH2SO2NH2, reflux, 3 h.
 Inhibidores de la H+, K+-ATPasa
Inhibidores de la H+, K+-ATPasa, bomba de pro
tones, está situada sobre la membrana apical de l
a célula parenteral, entonces se han creado inhibi
dores específicos de la familia de benzimidazoles
sustitutivos, el lanzoprazol y el omeprazol.
 Inhibidores de la bomba de protones

Los inhibidores de la bomba de protones posee

n un grupo sulfinil en un puente entre los anillo
s de benzimidazol y piridina. A pH neutro amb
os son bases débiles estables y liposolubles car
entes de actividad.
 Inhibidores de la bomba de protones

Al llegar a las células parietales desde la sangre

de difunden hacia los conductillos secretores, si
tio en que los fármacos quedan protonados y po
r tanto atrapados.
 Inhibidores de la bomba de protones

El compuesto protonado forma ácido sulfénico

y una sulfemanida. Esta última interactúa de m
anera covalente con grupos sulfridrilos, en sitio
s cruciales del dominio extracelular de la H+,
K+-ATPasa. Con dos moléculas del inhibidor,
se inhibe completamente la enzima.
 Inhibidores de la bomba de protones

El omeprazol y el lanzoprazol deben considerar

se profarmacos.
 Inhibidores de la bomba de protones

La selectividad de estos fármacos se debe a la nece

sidad de condiciones ácidas para así generar el inhi
bidor reactivo y la captura del fármaco protonado y
la sulfenamida catiónica dentro de los conductillos
ácidos y junto a la enzima diana.
Inhibidores de la bomba de protones
 Omeprazol
H 3C
H 3C
O

CH CH 3
3 N
O N
S
N O
H

H 3C
H 3C H 3C
H 3C O
O

H +
N N CH 3
CH CH 3
3 N
O N
O N S
S H
O
CH 3
N
H

H 3C
H 3C H 3C
H 3C O
O

H +
H + N N CH 3
N N CH 3

O N S
O N HS H
H HO
CH 3
CH 3

CH 3 CH 3
CH 3 CH 3
O
O
H +
H + N N
N N CH 3
CH 3
N
NH S
S

S
Sulfenamida
O
O R CH 3
CH 3
 Síntesis
O O
O O
CH3 H3C CH3
CH3 H3C CH3
a b c
CH3 CH3 O
OH O
N O
OH
O
CH3
d

H3C
Cl
CH3

O N
Cl O
CH3 CH3
N SH
N H3C CH3 H3C CH3
O N H
e
S
N O f
H N N
5-methoxy-1H-ben H
Cl OH
zimidazole-2-thiol
4-chloro-2-(chloromethyl) 2-(hydroxymethyl)-3,
-3,5-dimethylpyridine 5-dimethylpyridin-4(
1H)-one

Reactivos: (a) HOAc, pyrrolidine, PhH, azeotrope; (b) (COCI)2, CHCI3, reflux 25 min.
MeOH, reflux, 10 min; (c) NaBH4, MeOH, 45 min., rt; (d) 32% aq. NH3, 60°, 48 h;
(e) POCI3, reflux 1 h; (f) THF, 2N NaOH, 40°, 18 h.
 Prostaglandinas

Regula a la Adenilato ciclasa en las células parietales

 H3

H3 se conocen como autoreceptores  a nivel

del CNS

Los compuestos agonistas H3  asma

↓Depresores colinérgicos Epilepsia
Agonistas y antagonistas H3
 Antagonista H1 otras aplicaciones
Ruptadine : Antagonista: Factor activador de plaquetas,
Broncoconstricción.

RH1: adipogenesis inducida por la insulina

CH3

Cl
 Antagonista H1 otras aplicaciones
Philip J. Rosenthal :
Clorfeniramina-Cloroquina tratamiento efectivo frente a cepa
s resistentes a CQ

CH3
N

CH3
Cl
 Antagonista H3 otras aplicaciones
El compuesto 33b, redujo el tiempo de memoria social,
aumento el tiempo de retención de la información en la
memoria temporal.
 H4

Anti-inflamatorios