ASMA

Prevalencia
5 - 10%
de la población
mundial
 Asma en América Latina
Cuernavaca
6.6% Panamá
Costa Rica 17.6%
23.7% Colombia
14.1%
La prevalencia Recife
de Asma varía 19.7%
en la región. Salvador
Lima 27.0%
26.0% Sao Paulo 23.3%
Mallol et al. Pediatr Pulmonol 2000; Asunción
439-444. Curitiba 18.4%
Santiago Central 19.4%
Rosario Porto Alegre 24.7%
11.7%
Santiago Sur 11.8% Montevideo 19.0%
11.1% Buenos Aires
Valdivia 9.9%
11.5%
Punta Arenas
6.8%
Prevalencia de
Asma Perú

1.4 - 2.7 MILLONES

Población:
27 millones
Prevalencia:
5 a 10%
El asma es una enfermedad heterogénea,
que generalmente se caracteriza por una
inflamación crónica de las vías aéreas.
Se define por las manifestaciones clínicas
de síntomas respiratorios como sibilancias,
dificultad respiratoria, opresión torácica y
tos, que varían a lo largo del tiempo y de su
intensidad, junto con una limitación variable
del flujo aéreo respiratorio. GINA 2014
MANEJO DEL ASMA BRONQUIAL
ESTABLE
¿Por qué es complicado el
control total del Asma
Bronquial?
 Tratamiento del Asma
Paradigmas cambiantes

1970 1980 2000

Broncoconstricción Inflamación Remodelación

Espirometría

Síntomas HRB Obstrucción Fija

Prevenir síntomas y
Calmar síntomas Prevenir síntomas ataques
Prevenir ataques Prevenir Remodelación
Los estudios demuestran
presencia de inflamación en
todos los estadíos del asma.
Se debe controlar la inflamación
como meta terapéutica

INFLAMACIÓN
BRONCOSPASMO
1975 1980 1985 1990 1992 1995 2000

International and national management guidelines, such

as the Global Initiative for Asthma (GINA) (2002) and
National Institutes of Health (NIH)
 FENOTIPOS DEL ASMA

1. Fenotipos clínicos .
2. Fenotipos relacionados con
desencadenantes.
3. Fenotipos inflamatorios.

Asthma definig of the persisntent adult phenotypes

Wenzel SE Lancet 2206; 368: 804 - 13
 FENOTIPOS CLÍNICOS
1. Definidos por la severidad.
2. Propensión a las exacerbaciones.
3. Definidos por la restricción crónica.
4. Resistentes al tratamiento.
5. Definidos por la edad de comienzo.

Asthma definig of the persisntent adult phenotypes

Wenzel SE Lancet 2206; 368: 804 - 13
Definidos por la severidad.
 Definidos por la severidad.

• Esta definición tiene sus limitaciones.

• No permite predecir el curso ni el control de la enfermedad
así como la respuesta al tratamiento.
• Por estos motivos las guías se enfocan a la supervisión y el
tratamiento por el nivel de control.
 Propensión a las exacerbaciones

• Algunos pacientes están predispuestos a tener más

exacerbaciones que otros.
• Estos pacientes podrían tener función normal, baja o de gran
fluctuación entre las exacerbaciones.
• Se han reconocido algunos factores que pueden contribuir a
las exacerbaciones: Bajo FEV1, raza negra, Intolerancia a los
AINES.
 Definidos por la restricción crónica
El estudio del Children´s Asthma Management Program (CAMP) encuentra
hallazgos interesantes:
• Solo una proporción de pacientes con asma de inicio en la niñez con
restricción al flujo aéreo, desarrolla una perdida de función pulmonar
durante un periodo de 05 años.
• Estos niños no suelen ser alérgicos y son varones.
• Están menos predispuestos a exacerbaciones en comparación a niños que
no tienen perdida de la función pulmonar, es decir viven obstruidos pero
no exacerbados.
• Resultados similares se han encontrado en el estudio TENOR (evaluó más
de 4000 pacientes con asma rebelde al tratamiento).
 Resistentes al tratamiento.

• Pacientes con asma alérgico tiene más exacerbaciones

y son más refractarios al tratamiento.
• Estudios genéticos identifican POLIMORFISMOS en
nucleótidos de genes como IL4, TGF BETA 1 asociados
con las exacerbaciones fatales por asma.
 Resistentes al tratamiento.
• Se ha encontrado que la presencia de “fenotipo”
neutrofilico en la respuesta inflamatoria de la vías aérea, la
ausencia de eosinófilos como marcador de inflamación y
ser fumador (que se asocia con neutrofilia), se relacionan
con asma resistente al tratamiento.
Definidos por la edad de comienzo
• Los pacientes con asma de inicio precoz suelen
asociarse a eczemas y antecedentes familiares
atópicos. Suelen responder bien al tratamiento.
• Lo contrario ocurre con los pacientes con asma de
inicio tardío, cuya presentación es más heterogénea y
existe mayor afectación de la función pulmonar y
menor respuesta al tratamiento
Fenotipos relacionados a los
desencadenantes
Fenotipos inflamatorios.
 Fenotipos inflamatorios.
EOSINOFILICO:
• Buena Respuesta a los esteroides
inhalados en este fenotipo inflamatorio en
pacientes con asma leve a moderada.
• Respuesta discreta en asma severa o
grave.
• Los pacientes con eosinofilia elevada con
frecuencia presentan peor control de la
enfermedad y exacerbaciones frecuentes.
• Medición de oxido nítrico (NO) en el aire
exhalado (FENO)
 Fenotipos inflamatorios.
NEUTROFILICO:
• Es más común en pacientes con enfermedad
severa y ha sido descrito en necropsias de
pacientes fallecidos por asma fatal.
• La causa de aparición es desconocida pero se
postulan teorías como: La exposición al tabaco o a
irritantes ocupacionales o infecciones virales.
• Este tipo de asma tiene peor respuesta a los
corticoides que el eosinofilico.
• Requieren altas dosis de corticoides para
controlarse.
• Se esta ensayando el beneficio de los
Antileucotrienos en pacientes con este fenotipo
inflamatorio.
 Fenotipos inflamatorios.
• Algunos pacientes asmáticos presentan
“inflamación” en “ausencia” de granulocitos.
• Se podría explicar por el uso de altas dosis de
corticoides o que otras patologías contribuyan a los
síntomas.
• No suelen responder adecuadamente a corticoides.
• Es el fenotipo más raro.
• ESTAMOS EN CAMINO AL TRATAMIENTO
INDIVIDUALIZADO DEL ASMA BRONQUIAL.
NUEVAS ALTERNATIVAS
TERAPÉUTICAS EN ASMA
EXISTEN ESTUDIOS QUE EVIDENCIAN QUE EL USO DE TIOTROPIO EN ASMA MEJORA
EL FEV1 Y EL PEF.

OTROS AUTORES POSTULAN QUE LOS LAMAS TIENEN EFECTOS ANTINFLAMATORIOS

AL OBSERVARSE DISMINUCIÓN DE MARCADORES INFLAMATORIOS EN EL FENO.

ESTUDIOS ACTUALES LO ESTAN ASOCIANDO A LABAS EN EL MANEJO DE ASMA

SEVERA (SINERGIA?).

SE ESTA PROTOCOLIZANDO SU USO EN PACIENTES CON ASMA PERSISTENTE NO

CONTROLADA.

Park HW, Yang MS, Park CS, et al. Additive role of tiotropium in severe asthmatics and
Arg16Gly in ADRB2 as a potential marker to predict response. Allergy 2009;64(5):778–783
Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, et al; National Heart, Lung, and Blood Institute Asthma
Clinical Research Network. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled
asthma. N Engl J Med 2010;363(18):1715–1726
• ESTUDIOS REVELAN LOS EFECTOS
INMUNOMODULADORES DE LA
VITAMINA D ( REGULA LA ACTIVIDAD
DE LINF. TH1 Y TH2, INHIBEN LA
SECRECIÓN DE CIERTAS
INTERLEUQUINAS COMO IL 2 , IL 5 Y
EL IFN gamma).

• DISMINUYE LA PRESENCIA DE IL4 EN

EL BAL (RELACIONADO A MENOR
RPTA INFLMATORIA BRONQUIAL).

• ALGUNOS ESTUDIOS SEÑALAN UN

FEV1 BAJO EN DEFICIENCIA DE VIT. D.

• CONTROVERSIA: USO DE VIT D

PREDISPONE ATOPIA EN NIÑOS (?)
 LOS ULTRA LABAs

Los "ultra-LABA“ son beta dos agonistas

inhalados de acción prolongada que se
están experimentando actualmente.
En el desarrollo tenemos al Indacaterol,
Carmoterol, Vilanterol y Olodaterol, que
tienen una duración de acción> 24 horas y
son adecuados para una sola dosis diaria.
Se están formulando asociados a GCI.

Matera MG, Page CP, Cazzola M. Novel bronchodilators for the

treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Trends
Pharmacol Sci 2011;32(8):495–506
 NUEVOS CORTICOIDES
Se esta conduciendo a un esfuerzo concertado para encontrar moléculas
más seguras GCI, con una biodisponibilidad oral reducida, disminución de la
absorción de los pulmones o la inactivación en la circulación.
Se plantea la síntesis de esteroides disociados que intentan separar los
mecanismos de efectos secundarios de los mecanismos antiinflamatorios.
Esto es teóricamente posible porque los efectos secundarios son en gran
parte mediados a través de la transactivación y la unión de los receptores
de glucocorticoides en el ADN, mientras que los efectos antiinflamatorios
son en gran parte mediada a través de la transrepresión de factores de
transcripción a través de un efecto no genómico.
Los nuevos esteroides disociadas tienen un mayor efecto sobre la
transrepresión y pueden así tener una mejor relación terapéutica e incluso
podría ser adecuada para la administración oral.
Ejemplos son los activadores selectivos del receptor de glucocorticoides
(SEGRA), tales como AL-438 y maprocorat.

Barnes PJ. Glucocorticosteroids: current and future directions. Br J Pharmacol

2011;163(1):29–43
Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture
2005. Br J Pharmacol 2006;148(3):245–254
 ANTAGONISTAS DE RECEPTORES
DP2 EN LINFOCITOS TH2
La prostaglandina (PG) D2 es liberada de los mastocitos, las células Th2 y células
dendríticas y activa receptores DP2, también conocido como receptores homólogos
quimioatrayente expresados en células Th2 (CRTH2) y que median la quimiotaxis de
las células Th2 y eosinófilos durante la inflamación en el Asma.
Muchos CRTh2 antagonistas están ahora en fase de desarrollo clínico para el asma,
incluyendo AMG-853, OC000459 y MK 2746-, y que están demostrando eficacia clínica
temprana como tratamientos orales para el asma y la rinitis.
La PGD2 también activa DP1-receptores, que median la vasodilatación y mejorar la
polarización de células Th2 por las células dendríticas, de modo que un antagonista
dual DP1/DP2 puede ser más eficaz, mientras que un inhibidor de la sintetasa de PGD
bloquearía la síntesis de PGD2 y se evitaría los efectos broncoconstrictores de PGD2
mediados por receptores de prostanoides tromboxano (TP) en el músculo liso
bronquial.

Pettipher R, Hansel TT, Armer R. Antagonism of the prostaglandin D2 receptors DP1

and CRTH2 as an approach to treat allergic diseases. Nat Rev Drug Discov
2007;6(4):313–325
 MODULADORES DE CITOQUINAS

MEPOLIZUMAB: Es un anticuerpo monoclonal que bloquea la IL – 5, de

importancia critica para la inflamación eosinofilica.
PITRAKINRA es una forma mutada de IL-4 que bloquea IL-4Rα, el receptor
común para IL-4 e IL-13 de esta manera se reduce significativamente la
respuesta tardía a los alérgenos inhalados en los asmáticos leves cuando se
administran por nebulización.
ETANERCEP Un bloqueador de los receptores de TNF a demostrado cierto
efecto beneficioso en pacientes asmáticos.

Leckie MJ, ten Brinke A, Khan J, et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils,
airway hyper-responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet 2000;356(9248):2144–2148
Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I, et al; International Mepolizumab Study Group. A study to evaluate safety
and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med
2007;176(11):1062–1071.
 Antagonistas de Quimioquinas

Las Quimioquinas son citoquinas pequeñas que atraen células

inflamatorias, incluyendo los mastocitos, eosinófilos y células Th2 en
las vías respiratorias y por lo tanto son objetivos apropiados para la
terapia antiasmática.
El principal objetivo de interés ha sido el receptor de Quimioquinas
CCR3, que se expresa predominantemente en eosinófilos y media la
respuesta quimiotáctica a CXCL11 (eotaxina), que se secreta en el
asma.
Están en ensayo clínicos diversos antagonistas de receptores no solo
CCR3 si no también de receptores CCR4, CCR8, CXCR4 o del CXCL8
como el SCH527123 de forma oral y que previene eficazmente en
aumento de neutrófilos en el esputo.

Proudfoot AE, Power CA, Schwarz MK. Anti-chemokine small

molecule drugs: a promising future? Expert Opin Investig Drugs
2010;19(3):345–355
 Inhibidores de la Fosfodiesterasa

El más avanzado de los tratamientos antiinflamatorios no

esteroideos son de la fosfodiesterasa (PDE) -4, que tienen un
amplio espectro de efectos antiinflamatorios, inhibición de las
células T, eosinófilos, mastocitos, músculo liso bronquial, células
epiteliales y los terminales nerviosos reactivos.
Son altamente eficaces en modelos animales en asma.
Un inhibidor de PDE4 oral es el Roflumilast que tiene un efecto
inhibidor sobre las respuestas inducidas por alergenos en el
asma y también reduce los síntomas y mejora la función
pulmonar de forma similar a las dosis bajas de GCI.

Bousquet J, Aubier M, Sastre J, et al. Comparison of roflumilast, an oral anti-inflammatory, with

beclomethasone dipropionate in the treatment of persistent asthma. Allergy 2006;61(1):72–78
Houslay MD, Schafer P, Zhang KY. Keynote review: phosphodiesterase-4 as a therapeutic target.
Drug Discov Today 2005;10(22):1503–1519
 La terapia anti-IgE
Un anticuerpo monoclonal que bloquea IgE (Omalizumab) ahora se
utiliza en el tratamiento de pacientes seleccionados con asma grave
con componente alérgico.
Es caro, por lo que los pacientes deben ser seleccionados
cuidadosamente para una terapia de ensayo.
Anticuerpos anti-IgE más potente se están desarrollando como el
Lumiliximab (anticuerpo anti-CD23) , que es bien tolerado y reduce las
concentraciones de IgE en los pacientes con asma pero su eficacia
clínica todavía no ha sido reportada.

Rosenwasser LJ, Meng J. Anti-CD23. Clin Rev Allergy Immunol 2005;29(1):61–72

 CONCLUSIONES
• No existe aún la “fórmula mágica” del
tratamiento del asma que permita su control
total.
• Existen combinaciones que logran controlar
el asma pero que no exoneran al paciente de
descompensaciones.
• Se logrará el control total del asma con las
medidas farmacológicas y no farmacológicas
que se adecuen a cada paciente según sus
características.
• El manejo del asma es un proceso dinámico
donde se mezcla la ciencia, las pruebas
(llamada “evidencia”), la experiencia y la
participación activa del paciente.
• A futuro el tratamiento del asma será
individualizado según el fenotipo que
predomine a cada paciente.
• Se están ensayando nuevas alternativas para
el manejo de esta enfermedad.