TOXICIDAD AGUDA DE ALTAS DOSIS DE METOTREXATO

EN EL TRATAMIENTO DE LAFarmacoterapeútico
Seguimiento LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA
AGUDA EN NIÑOS

GIOVANA SOLIS QUISPE

JARA BULEJE ALISSA
 Introducción
Niños≠ adultos
La LLA es la forma más común de leucemia infantil y en nuestro país se diagnostican alrededor de 40
nuevos casos por millón de habitantes (niños /año), siendo el cáncer infantil más frecuente. La
máxima incidencia se produce entre los 2 y 5 años y en el sexo masculino (relación 2:1 con respecto sexo
femenino).

• Aspectos epidemiológicos importantes:

- Es una enfermedad primariamente de niños, el 75% ocurre en menores de
6 años
- La incidencia mundial es estimada en 1-4.75/100 000 personas por año
- En EE.UU en el año 2000 tuvieron aproxidamente 3200 casos con el 80-85%
de casos LLA-B
Leucemia linfoblastica aguda:
es una enfermedad neoplásica que resulta de una proliferación clonal de precursores linfoides
(linfoblastos), que infiltra médula ósea, produce un grado variable de pancitopenia, puede
comprometer diferentes órganos y/o sistemas y causa la muerte por hemorragia y/o infección
Síntomas:
-Anemia,palidez , astenia) trombopenia, leucopenia, dolores oseas, neutropenia(fiebre)etc
Factores de riesgos asociados
-Medio ambiente: exposición a las radiaciones ionizantes, campos
electromagenticos,diésel,gasolinas y otras sutancias químicas
Factores hereditarios: algunos síndromes hereditarios con cambios genéticos asociados a ALL:
◦ Sindrome de Down
◦ Sindrome de Klinefelter
◦ Anemia de Fanconi
◦ Neufibromatosis
La LLA se clasifica, en base a las características morfológicas-citoquímicas y se sub-clasifica según
perfil inmunológico, citogenético y molecular.
Las características mencionadas sumadas a los parámetros clínico-hematológicos, respuesta
inicial al tratamiento y a la evaluación de la enfermedad residual mínima (ERM), conforman
diferentes grupos pronósticos:
-RIESGO ESTÁNDAR
-RIESGO ALTO
-RIESGO MUY ALTO (blastos ˃ 5 % )
Tratamiento – según SEHOP2008 LLA
Fármacos
INDUCCION RIESGO MODERADO
L-asparaginasa, vincristina y
un medicamento esteroide
(usualmente dexametasona).
RIESGO ALTO
se añade típicamente un
cuarto medicamento de la
clase de las antraciclinas
(daunorubicina es el que se
usa con más frecuencia). Otros
medicamentos que se pueden
administrar al principio son
metotrexato y/o 6-
mercaptopurina.
QUIMIOTERAPIA INTRATECAL todos los niños también necesitan quimioterapia
en el líquido cefalorraquídeo (CSF) a fin de destruir
todas las células leucémicas que se pudieron haber
propagado al cerebro y a la médula espinal.

Generalmente se administra 2 veces (o más si la

leucemia es de alto riesgo o si se han encontrado
células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo)
durante el primer mes, y de cuatro a seis veces
durante los siguientes uno o dos meses.

Usualmente el metotrexato es el medicamento que

se usa para la quimioterapia intratecal. Se pueden
añadir hidrocortisona (un esteroide) y citarabina
(ara-C), particularmente para los niños de alto
riesgo.
CONSOLIDACIÓN RIESGO MODERADO
metotrexato y 6-mercaptopurina o
6-tioguanina, aunque los regímenes
difieren entre centros de
tratamiento de cáncer. También se
pueden añadir vincristina, L-
asparaginasa y/o prednisona.
RIESGO ALTO
-quimioterapia más intensa. Con
frecuencia se usan medicamentos
adicionales como L-asparaginasa,
doxorrubicina (adriamicina),
etopósido, ciclofosfamida y
citarabina (ara-C) y se sustituye la
dexametasona por prednisona.
-Es posible que se administre una
segunda ronda de quimioterapia
intensa con los mismos
medicamentos.
-Los niños que tienen ALL con el
cromosoma Philadelphia se pueden
beneficiar al agregar un
medicamento de terapia dirigida,
tal como imatinib (Gleevec) o de
un trasplante de células madre en
estos momentos.
MANTENIMIENTO 6-mercaptopurina diariamente y metotrexato
semanalmente, administrados en forma de pastillas,
frecuentemente junto con vincristina, que se
administra intravenosamente, y un esteroide
(prednisona o dexametasona).
Estos dos últimos medicamentos se administran por
breves periodos de tiempo cada 4 a 8 semanas. Se
pueden administrar otros medicamentos
dependiendo del tipo de ALL y el riesgo de
recurrencia.
El Ácido folínico o leucovorina
El ácido folínico es administrado justo después del metotrexato como parte del esquema
quimioterapéutico y adquiere la función de protector de la médula ósea y las células de la
mucosa gastrointestinal del efecto del metotrexate.
Se utiliza como fármaco de socorro para antagonizar los efectos tóxicos del metotrexato y como
coadyuvante en tratamientos oncológicos.
Aunque no es un antídoto específico para el metotrexate, puede ser útil en el tratamiento de la
sobredosis aguda. Son usados diferentes protocolos de dosificación, pero debe ser administrado
continuamente hasta que los niveles de metotrexate sean menores
CARBOXYPEPTIDASA G2
Nombres alternativos: CPG2, VORAXAZE, GLUCARPIDASE
Mecanismo de acción: enzima bacteriana recombinante, hidroliza el MTX a metabolitos
inactivos: ácido glutámico, ácido 4-deoxi-4-amino-N10-metilpteroico (DAMPA) y 7-OH-DAMPA.
Tiene una afinidad mucho mayor por el metotrexato que el leucovorin y no interfiere con la
accion del leucovorin circulante.
La CPG2 puede ser utilizada para tratar pacientes con disfunción renal provocada por el
metotrexato que causa excreción retardada del metotrexato y consigue una intensa disminución
de los niveles de metotrexato (MTX) en suero en pocos minutos
Farmacocinética y farmacodinámica La CPG2 reduce los niveles de MTX en el cuerpo en un 98%
en 15 minutos. La GPG2 se elimina completamente del organismo en 8 horas
Efectos adversos En menos del 5% de los pacientes puede aparecer un rash o una reaccion de
hipersensibilidad en las primeras 24-48 horas tras su administración.
 METOTREXATO(MTX)
es un anti metabolito que posee actividad antiproliferativa e inmunosupresora por inhibir
competitivamente a la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), enzima clave en el metabolismo
del ácido fólico

DIHIDROFOLATO X TETRAHIDROFOLATO ( grupos transportadores monocarbonados necesarios par

la sintesis de acidos nucleicos)
Adm.oral , intravenosa, intratecal
Eliminación : renal 48–100%

Vida media, 3–15 horas (depende de la dosis)

48–100%
Mielosupresión, mucositis, enteritis, náuseas, vómitos, toxicidad renal y hepática,
Efectos Adversos
neumonitis intersticial. Administración intratecal: meningismo.
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al metotrexato o a alguno de los excipientes de la formulación. Hepatopatía crónica
e insuficiencia hepática si bilirrubina >5 mg/dl (>85.5 μmol/l). Metotrexato está contraindicado en
pacientes con psoriasis o artritis reumatoide que tengan hepatopatía alcohólica, hepatopatía crónica o
sean alcohólicos. Síndromes de inmunodeficiencia clínica o analíticamente evidentes. Insuficiencia
renal grave (aclaramiento de creatinina
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Antibióticos: Antibióticos orales como tetraciclinas, cloranfenicol y antibióticos no absorbibles de amplio
espectro pueden interferir en la circulación enterohepática por inhibición de la flora intestinal o supresión
del metabolismo del metotrexato por las bacterias de la flora intestinal. Penicilinas, glucopéptidos,
sulfonamidas, ciprofloxacino y cefalotina pueden reducir el aclaramiento renal del metotrexato
AINES
Medicamentos que provocan carencia de folato
Productos que contienen ácido fólico o ácido folínico
Medicamentos con alta fijación a las proteínas plasmáticas
Probenecid y furosemida
Teofilina
-METOTREXATO A ALTAS DOSIS: (˃3g/m2 en niños)
Condiciones previas para la administración de Metotrexato (MTX):
• Hemograma adecuado
• Función renal normal para su edad
• Función hepática: transaminasas y bilirrubina en nivel
• pH orina alcalino
• Suspender medicamentos que puedan interaccionar con el MTX como AINES, aspirina y
sulfamidas durante la administración del MTX.
• Tener en cuenta la monitorización más prolongada en caso de terceros espacios
• Dosis:
5 g/m2 , en dos esquemas de administración:
1.- en infusión ev de 24 horas, de la siguiente forma
• 0,5 g en ½ hora
• 4,5 g en 23 y ½ horas (en bomba de infusión)
2.- en infusión continua ev de 4 horas
*En pacientes con S. Down y en aquellos homocigotos o dobles heterocigotos para mutaciones
del gen de la MTHFR, así como en aquellos pacientes que presenten toxicidad grave atribuible al
fármaco, administrar dosis de Metotrexato a 3 g/m2 .
En cuenta
MTXs < 0,2 micromol –límite para finalizar rescate ,metotrexato es inferior a 5 x 10-8 M (0,05
micromolar)
Creatinina sérica niños: 0,2 y 1 mg/dl.
TFG: 90 ml/min -120ml/min normal
Acido úrico en los niños es variable, con rangos de 3 a 5 mg/dl
• Hidratación y alcalinización urinaria:
Desde 12 horas antes de la infusión del MTX hasta la finalización del tratamiento de rescate,
debe administrarse de forma continuada 3.000 ml/m2 /día de una solución bicarbonatada, con
el objetivo de mantener un pH en orina alcalino, es decir > 7
.La solución puede ser una de las siguientes: • Suero Glucosado 5% 500 ml + • Bicarbonato
Sódico 1M 20-25 mEq + • Cloruro Potásico 10 mEq + • Cloruro Sódico 20% 5 ml

En caso de pH < 7, se aumenta la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq. Si se precisa

alcalinización rápida puede administrarse una carga de bicarbonato (6 ml/Kg de Bicarbonato
sódico 1/6 M en 30-60 minutos) En caso de pH > 8, se disminuye la cantidad de Bicarbonato en
3-5 mEq.
• Administración del Acido Folínico:
1.-En el primer esquema de administración de 5 g/m2 de MTX en 24 horas:
A las 36 horas de iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de Acido
Folínico en dosis de 15 mg/m2 /6 horas, continuando su administración hasta que los niveles
séricos de MTX sean inferiores a 0,2 μmol/l o < 2 x10-7 M.
En caso de niveles tóxicos de MTX, debe seguirse el Normograma de Bleyer para la dosis de
Acido Folínico a administrar.
2.-En el segundo esquema de administración de 5 g/m2 de MTX en 4 horas: A las 24 horas de
iniciada la administración de MTX, se inicia la administración de Acido Folínico en igual forma que
en el anterior esquema.
Administración CPG2:
Los siguientes criterios justifican el uso precoz de la CPG2 :
PROTOCOLO RECIDIVAS LAL/SEHOP-2008 40 1)
Concentración de metotrexato en plasma >10 micromoles / l, 48 horas después de la aplicación del
MTX 2)
Incremento de la creatinina del 100% o más dentro de las 24 horas tras la administración de MTX

Dosis, vía de administración y reconstitución :

CPG2 se administra por vía intravenosa a la dosis de 50 unidades/kg.
Dosis sucesivas son muy raramente necesarias
La CPG2 está disponible en la mayor parte de los paises en viales de 1000 unidades (2mg de proteina).
Debe ser reconstituido en 1-2ml de cloruro sodico al 0,9 % ó en agua destilada y administrada en 3-5
minutos
Diuréticos: Con una adecuada hidratación, se puede administrar: -Furosemida 1 mg/kg/día,
contínuo o dividido en 2-3 dosis. -Manitol: 0,5 g/kg/6-8 horas (diluido a ½ en suero fisiológico)
Rasburicasa, indicada en la profilaxis y tratamiento de la hiperuricemia aguda en pacientes con
neoplasia hematológica maligna, con elevada carga tumoral
Caso clínico
Niño de 12 años
Peso :53 kg
Superficie corporal (SC) : 1.6 m2
Diagnosticado con leucemia linfobástica aguda
(LLA-B) de muy alto riesgo con (t 9:22) y mas
del 5 % de blastos
No presento otros antecedentes de interés
 Tratamiento
Se Realizo el tratamiento de LLA según esquema de la Sociedad
Española de Oncología Pediátrica LLA-SEOP 2005

Tratamiento de inducción buena tolerancia

El día +36 inicia un primer ciclo de consolidación con MTXHD de 4,5
g/𝐦𝟐 en perfusión de 24 h con tratamiento oral coadyuvante
(mercaptopurina 50 mg/24 h e imatinib 400 mg/24 h) y
administración intratecal (MTX-AraC-hidrocortisona)
Presento 1.6 m2 de ASC por lo cual la dosis ajustada seria :

DOSIS AJUSTADA = ASC * DOSIS RECOMENDADA DE LA DROGA

1.6 m^2* 4,5 g/m2 = 7,2 g de metotrexato
 suspende la infusión a las
ESTADO FEBRIL : 39,1 ºC 3 horas del inicio y habiéndose
administrado 1,1 g de MTX
de los 7,2 g programados

Los niveles séricos del MTX deben ser inferiores a 0,2 μmol/l
Se realizo tratamiento empírica con teicoplanina y ceftazidima, la
concentración de MTX (MTXs) a las 24 h tras la infusión es de 5,5
𝜇mol.
Tratamiento en toxicidad
Acido fólico (30 mg/m 2/6 h) según Normograma de Bleyer
hiperhidratación de 3 l/m2/día
alcalinización urinaria.
A las 24 horas tras la infusión
Creatinina sérica (Crs) 2,24 mg/dl
Hiperuricemia 5,3 mg/dl
Hiperfosforemia 8,5 mg/dl

Rango normal de fosforo es de 2,5 a 4.5 mg/dl

En los niños se aceptan valores de acido urico 2,5 a 5 mg/dl
 A las 36 horas
Creatinina sérica (Crs) 2,07 mg/dl
Aclaramiento renal 18 ml/min/1,73 m2
Metotrexato 4,75 𝜇mol

valores normal de la creatinina

10-12 años 0,6-1 mg/dl

Toxicidad renal de grado II y hepática de grado IV, según la clasificación de OMS

Unidad de cuidados intensivos pediátricos
Exploración física :parestesias en las manos
Raburiscasa (12 mg/24 h)
Hidróxido de aluminio
perfusión sin aportes de potasio ni calcio
Acido folínico (100 mg/m 2/6 h),
Hiperhidratación a 5 l/m 2/día mantenimiento de la
alcalinización urinaria (bicarbonato 6 ml/100 ml)
tratamiento antibiótico empírico previo, ajustado a
insuficiencia renal.
A LAS 38 HORAS DE RESCATE DE TOXICIDAD Según el esquema de
intoxicación MTX –HD del
METOTREXATO 3,91 𝜇mol protocolo LLA-SEOP ,se
decide administrar
Crs 2,9 mg/dl
CARBOXIPEPTIDASA G2
ALT 66 u/L
(GPDG2)

El servicio del farmacia tramita la adquisición del fármaco

bajo el epígrafe de “tratamiento en uso compasivo”
Monitorización del MTX:
La toxicidad del MTX está más en función del tiempo que actúa que de la concentración
plasmática alcanzada. En este protocolo la administración del MTX en 24 horas hace que el
tiempo de rescate de la alta toxicidad, provocado por una insuficiente eliminación del fármaco,
sea relativamente corto.
A las 48 horas del inicio de su administración pueden haberse instaurado graves secuelas.

Se realizan extracciones para determinar niveles de MTX, por vía distinta de la de infusión, a las
2, 6 y 24 h después de finalizada la infusión (tanto para infusión de 4 como de 24 horas) Después,
en ambos casos, se continúan efectuando determinaciones cada 6-12 horas, a fin de detectar lo
más precozmente posible los niveles < 0,2 μmol/l de MTX y evitar administraciones innecesarias
de Acido Folínico.
Ante la falta de disponibilidad nacional de CPDG2, se administran 2.000 U/24 h de 2650 U en 5
min a las 40 h, y se suspende el leucovorin 2 h antes y 2 h después.
Se observó una eficaz reducción de las concentraciones a 0,53 mmol (56 h), 0,26 mmol (68 h),
0,13 mmol (80 h), 0,09 mmol (92 h); disminución del 84 % respecto a los valores previos.

Se decide el alta a planta por mejora clínica y analítica con función renal de 45 ml/min/1,73 m 2
.
Las funciones renal y hepática se normalizaron progresivamente, con uremia de 2,1 mg/dl;
Crs, 0,83 mg/dl y bilirrubina, 0,3 mg/dl (fi g. 1). Una semana después del inicio del MTX, se dio
de alta al paciente sin incidencias
 ¿Qué es lo que sucedió?
Toxicidad aguda por metotrexato (MTX s↑)
-El retraso en el aclaramiento del fármaco como factor responsable de la toxicidad del metotrexato.
Efectos secundarios:
-Fiebre
Efectos adversos:
-Insuficiencia renal y hepática: Toxicidad renal de grado II y hepática de grado IV (Hiperuricemia
-Hiperfosfatemia)

- Valores :↑Crs

Posibles causas:
- Altas dosis de MXT –niño con t(9,11), heterocigoto en el gen MTHFR C677T
-Interacciones con otros fármacos
-Falta de medida previas a la administración del MXT
Medidas previas:
-Hidratación antes y durante el tratamiento con el fármaco, cuidar la alcanización de orina, medir
valor cr serico ,MTX sérico ( cada 2, 4, 6 ..24 horas luego de administrarse el fármaco),
administración conjunta de leucovirin
Solución:
-Reducción de la dosis: a 3 g/m 2 de MTX -que fue bien tolerado
-Las subsiguientes administraciones fueron a dosis plenas y transcurrieron sin incidencias.
-Finalizó el esquema, se programó para trasplante hematopoyético autólogo
CONCLUSIÓN:
Los tratamientos con MTXHD pueden causar toxicidad grave que alarguen el ingreso
hospitalario y afectar a la vida del paciente.
La monitorización de las concentraciones plasmáticas debe ser una práctica habitual para
identificar a pacientes en riesgo, ajustar dosis de folínico y establecer medidas correctoras.
 El control y el manejo de sus posibles efectos adversos se presenta como un camino para
mejorar la calidad y la expectativa de vida de los pacientes pediátricos con enfermedades
neoplásicas.