Farmacología I

Unidad III. Farmacología del Dolor, la

Inflamación y fiebre:

• Generalidades del dolor, inflamación y

fiebre

• Anestésicos locales.

• Analgésicos opioides.

• AINES.
 Generalidades del dolor, inflamación y fiebre.

La información acerca de los ambientes interno y

externo activa el sistema nervioso central (SNC) por

medio de receptores sensoriales, los cuales son

transductores que convierten diversas formas de

energía en potenciales de acción en neuronas.

Los estímulos en potencia perjudiciales, como
dolor, calor y frío extremos están mediados por
nociceptores.
NOCICEPTORES
Y TERMORRECEPTORES
Los impulsos provenientes de nociceptores (dolor)
son transmitidos por medio de dos tipos de fibra.
Un sistema comprende fibras Aδ con mielinización
delgada que conducen a tasas de 12 a 30 ms.
El otro consta de fibras C no mielinizadas que
conducen a tasas bajas de 0.5 a 2 ms.

Los termorreceptores también abarcan los dos tipos

de fibra que siguen: los receptores de frío están en
terminaciones dendríticas de fibras Aδ y fibras C,
mientras que los receptores de calor están en fibras
C.

Los nociceptores mecánicos muestran respuesta a la

presión fuerte.
Los nociceptores químicamente sensibles muestran
respuesta a diversos agentes, como la bradicinina,
histamina, acidez alta e irritantes ambientales.

El dolor se puede definir como “una experiencia

sensorial y emocional desagradable relacionada con
daño tisular real o potencial...”

El dolor suele clasificarse como fisiológico (o agudo)

y patológico (o crónico), que incluye los dolores
inflamatorio y neuropático.
El dolor con frecuencia se acompaña de

hiperalgesia, una respuesta exagerada a un estímulo

nocivo y alodinia, una sensación de dolor en

respuesta a un estímulo inocuo. Un ejemplo de esto

es la sensación dolorosa que produce un baño con

agua caliente cuando la piel está dañada por

quemadura solar.
La hiperalgesia y la alodinia significan sensibilidad

aumentada de fibras aferentes nociceptivas.

Las células lesionadas liberan sustancias químicas

como K+ que despolariza terminales nerviosas, lo

que hace que los nociceptores tengan mayor

capacidad de respuesta.
 a la lesión tisular, los mediadores químicos
pueden sensibilizar nociceptores y activarlos.
Las células lesionadas también liberan bradicinina
y sustancia P, que pueden sensibilizar más
terminales nociceptivas.

La histamina es liberada a partir de células cebadas,

la serotonina (5-HT) a partir de plaquetas, el
péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP) a partir de terminales nerviosas,
y las prostaglandinas a partir de membranas
celulares; todos contribuyen al proceso
inflamatorio y activan los nociceptores o los
sensibilizan.

La inflamación es una respuesta localizada

compleja ante sustancias extrañas como bacterias o
en algunos casos, a sustancias producidas en el
interior.
Incluye una secuencia de reacciones que al
principio implican citosinas, neutrófilos, moléculas
de adhesión, complemento e IgG. También
participa el PAF, un agente con potentes efectos
inflamatorios.

Más tarde participan los monocitos y linfocitos. Las

arteriolas del área inflamada se dilatan y la
permeabilidad capilar aumenta.
Cuando la inflamación ocurre en la piel o justo
bajo ella, en forma característica hay
enrojecimiento, hinchazón, dolor espontáneo y a la
palpación.

En otros sitios, es un componente clave del asma,

colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis
reumatoide y muchas otras enfermedades.
Cada vez hay más evidencia de que un factor de

transcripción, el factor nuclear κB (NF-κB), tiene

una función importante en la respuesta

inflamatoria. El NF-κB es un heterodímero que

existe normalmente en el citoplasma de las células

unido con IκBα, que lo mantiene inactivo.

Los estímulos como las citocinas, virus y oxidantes,

separan NF-κB de IκBα, que luego se degrada. El

NF-κB se desplaza al núcleo, donde se une con el

DNA de los genes para numerosos mediadores

inflamatorios, lo cual da como resultado una mayor

producción y secreción.
NEUROQUIMICA EN LA TRANSMISION DEL DOLOR
Receptores del dolor
Los glucocorticoides inhiben la activación del NF-
κB mediante el aumento en la producción de IκBα y
quizá ésta sea la base principal de su acción antiinfl
amatoria.
 Fiebre

La reacción febril suele presentarse como

resultado de la exposición del cuerpo a
microorganismos infectantes, complejos
inmunitarios u otras causas de inflamación.
Estos agentes inductores estimulan la producción

de pirógenos endógenos, ya se trate de mediadores

solubles o citoquinas, por células de la línea

monocito-macrofágica, linfocitos o células

neoplásicas infectadas por virus y otras.

Entre las citoquinas circulantes con acción
pirogénica se encuentran la interleuquina 1 α y ß
(IL1), la interleuquina 6 (IL6), el factor de necrosis
tumoral α y ß (FNT), el interferón α y ß(INF) y la
proteína α 1 inflamatoria del macrófago (PIM).

Las observaciones in vitro sugieren que la fiebre

desempeña una importante función en la
potenciación de la respuesta inmune.
El complejo mecanismo de acción de los agentes
pirógenos no se conoce completamente aún, lo que
sí es indudable es que la variación del punto
prefijado hipotalámico está mediado por la acción
de la prostaglandina E2.

Independientemente de la etiología, la vía final y

común de las causas que originan la fiebre es la
producción de pirógenos endógenos que inducen
el ajuste.
La fiebre está además integrada con una respuesta

hormonal mediada fundamentalmente por varios

péptidos que actúan como antipiréticos conocidos

como criógenos endógenos.

Entre ellos se reportan a la arginina-vasopresina

(AVP), la ACTH y la hormona estimulante de los

melanocitos (α - MSH).
Estos péptidos hacen una eferencia límbica de la
respuesta febril que asegura su caída. La AVP se
considera un neurotransmisor y neuromodulador del
cuerpo febril.

Ella reduce la fiebre inducida por pirógenos, pero no

en caso de temperaturas normales y puede ser
intermediaria de la tolerancia que sigue a repetidas
dosis de endotoxinas y de casos en los que ocurre
una respuesta febril reducida o nula.
La reacción febril es una respuesta integrada por

factores endocrinos, autonómicos y conductuales

coordinados por el hipotálamo, principal estructura

anátomo-funcional en la cascada de complejos

mecanismos implicados en el control de la

temperatura corporal dentro del rango de valores

permisibles para la sobrevivencia.

Anestésicos locales
 Anestésicos locales

Los anestésicos locales bloquean de manera

reversible la conducción nerviosa en cualquier
parte del sistema nervioso donde se apliquen.
Pasado su efecto, la recuperación de la función
nerviosa es completa. Se utilizan principalmente
con la finalidad de suprimir o bloquear los
impulsos nociceptivos.
 Características físico-químicas

La molécula de los anestésicos locales está

constituida por un anillo aromático, en general
bencénico, y una amina terciaria o secundaria,
separados por una cadena intermedia con un enlace
de tipo éster o amida. En relación con este enlace,
los anestésicos locales se clasifican en:

a) ésteres

y b) amidas
La existencia de uno u otro enlace condiciona la

velocidad de metabolismo y, por lo tanto, la

duración de la acción; y también influye sobre la

toxicidad específica de cada fármaco.

El anillo aromático confiere lipofilia a esa porción

de la molécula, siendo el grado de lipofilia

directamente proporcional a la potencia anestésica.

Todos los anestésicos locales son bases débiles,
con valores de pK entre 7,5 y 9. Al pH fisiológico,
están ionizados en una gran proporción; cuanto
menor sea el valor de pKa mayor será la fracción

no ionizada.
La fracción no ionizada atraviesa las vainas
lipófilas que cubren el nervio y es responsable del
acceso de la molécula hasta la membrana axonal,
pero la forma activa es el catión cargado
positivamente.
La mayoría de los anestésicos locales están

constituidos por la mezcla racémica de los

estereoisómeros S(-) y R(+). Las propiedades físico-

químicas de ambos isómeros son idénticas, pero

existen diferencias fundamentales en su capacidad

de interactuar con los receptores biológicos.

 Mecanismo de acción

Los anestésicos locales deprimen la propagación

de los potenciales de acción en las fibras nerviosas
porque bloquean la entrada de Na* a través de los
canales de Na* dependientes de voltaje en
respuesta a la despolarización nerviosa.
La interacción del anestésico local con el canal es
reversible y termina cuando su concentración
desciende por debajo de un nivel crítico
(concentración bloqueante mínima).
 Acciones farmacológicas

La acción anestésica se aprecia sobre cualquier

membrana excitable, es decir, los anestésicos
locales pueden actuar en cualquier punto de una
neurona, en cualquier centro o grupo neuronal e,
incluso, en la membrana muscular y en el
miocardio.
 Características farmacocinéticas

La liposolubilidad determina la potencia

anestésica. La constante de disociación (pK )
influye en la latencia; por tratarse de bases, cuanto
más se aproximen los pKa al pH del medio
orgánico, mayor será la proporción de fármaco en la
forma no ionizada y más rápida su penetración a
través de las membranas de los nervios.
La duración de la acción es muy variable para cada
anestésico; se correlaciona positivamente con la
fijación a proteínas, pero también depende de la
concentración y la cantidad empleadas, del tipo de
bloqueo seleccionado, de las propiedades
vasodilatadoras del propio agente y del flujo
sanguíneo local.
La absorción por vía gastrointestinal varia según el
preparado. Por vía parenteral, la absorción varia de
acuerdo con los factores antes indicados. Todos
atraviesan la barrera hematoencefálica.

Los anestésicos del tipo amida se unen altamente a

proteínas plasmáticas, en particular a la α1-
glucoproteína acida, de gran especificidad pero
poca capacidad, y a la albúmina.
El metabolismo depende de la naturaleza química.

Los ásteres son hidrolizados con rapidez por las

esterasas del plasma (colinesterasas) y del hígado.

El metabolismo de los anestésicos locales de tipo

amida está disminuido en el recién nacido y en la

enfermedad hepática.
La excreción se produce por vía renal, en su gran

mayoría en forma de metabolitos inactivos, aunque

un pequeño porcentaje puede hacerlo en forma

inalterada. El potencial tóxico se incrementa en la

insuficiencia renal.
 Reacciones adversas

La toxicidad depende, fundamentalmente, de la

tasa de absorción en relación con la de eliminación.

La vascularización y los tejidos de la zona

inyectada determinan las concentraciones

plasmáticas alcanzadas.
Factores que disminuyen la α1-glucoproteína

ácida, como el embarazo, los anticonceptivos orales

o tratarse de un recién nacido, incrementan la

forma libre de los anestésicos de tipo amida. El

metabolismo de los anestésicos de tipo amida está

disminuido en pacientes con hepatopatías.

La toxicidad afecta, principalmente, al SNC. Dosis
crecientes de anestésico local originan un patrón
constante de sintomatología neurológica;
entumecimiento perioral y lingual, aturdimiento y

acúfenos, inquietud y verborrea, dificultad para

pronunciar palabras, nistagmos, escalofríos,
espasmos musculares y convulsiones
generalizadas.
Finalmente, puede sobrevenir una depresión
generalizada del SNC con coma, paro respiratorio
y muerte.
Analgésicos opiodes
 Fármacos analgésicos opioides

Los analgésicos opioides constituyen un grupo

de fármacos con afinidad selectiva por los
receptores opioides de cuya activación se
deriva analgesia de elevada intensidad. El
representante principal es la morfina, alcaloide
pentaddico fenantrénico presente en el opio,
jugo extraído de la adormidera (Papaver
somnifenim).
En el opio coexisten:

a) otros derivados fenantrénicos: la codeína,

de menor actividad analgésica, y la tebaína, que

carece de propiedades analgésicas,

y b) derivados bencilisoquinolínicos, entre los

que destacan la papaverina y la noscapina.

En un intento de reducir sus efectos adversos,
se realizaron modificaciones de la estructura
morfínica, lo que dio lugar a numerosas familias
de opioides, con diferentes características
químicas.

a) Estructura pentacíclica:

o Productos naturales del opio: morfina y

codeína.
o Derivados semisintéticos: los agonistas heroína
y dihidrocodeína, y el agonista/antagonista
mixto nalorfina.

o Derivados morfinónicos: los agonistas

oxicodona, oximorfona, hidromorfona,
hidrocodona, el agonista/antagonista mixto
nalbufina, y los antagonistas puros naloxona y
naltrexona.
b) Estructura hexaciclica: oripavinas. El agonista

puro etorfina y el agonista parcial buprenorfina.

c) Estructura tetracíclica: morfinanos. El agonista

levorfano, el antagonista levalorfano y el

agonista/antagonista mixto butorfanol. El

dextrorfano es un estereoisómero del levorfano

que carece de actividad opioide.

d) Estructura tricíclica: benzomorfanos. Los
agonistas/antagonistas mixtos pentazocina,
ketociclazocina y ciclazocina.

e) Estructura biciclica.

o 4-Fenilpiperidinas. Las principales son el

agonista petidina (meperidina) y los
antidiarreicos loperamida y difenoxilato .
o 1,2- y 1,3-Diaminas. Sus principales
representantes son fentanilo, sufentanilo,
alfentanilo y remifentanilo.

f) Derivados de 3,3-difenilpropilamina. Metadona,

L-α-acetilmetadol.

g) Otros. Tramadol, tapentadol.

 Receptores opioides

Los primeros ligandos opioides endógenos

descubiertos fueron los pentapéptidos met-
encefalina y leu-encefalina, a los que siguió el
aislamiento de la β-endorfina, las dinorfinas A

y B y la nociceptina u orfanina F/Q.

Además, las endomorfinas 1 y 2 son péptidos

identificados como ligandos selectivos de los
receptores opioides μ.
Los receptores opioides pertenecen al grupo de
los receptores de membrana asociados a
proteínas G (GPCR) con siete segmentos

Transmembrana.

Al igual que ocurre con otros GPCR, los

receptores opioides pueden formar
homodímeros y heterodímeros.
Los receptores opioides se encuentran
localizados a lo largo de todo el SNC y
periférico, así como en células de tejidos
paracrinos y exocrinos y células implicadas en
procesos de inflamación e inmunidad; de hecho,

muchas de estas células, al igual que muchas

neuronas ubicadas en puntos diversos del
neuroeje, sintetizan péptidos opioides.
En el sistema nervioso periférico, los receptores se

encuentran en sus fibras aferentes primarias y

simpáticas, en los plexos mioentérico y submucoso

del aparato digestivo, en la vejiga urinaria,

conductos deferentes, etc. La presencia de

receptores puede aumentar en algunos tejidos en

presencia de inflamación.
Los efectos resultantes dependerán del fármaco

y de los subtipos de receptores opioides

presentes en la neurona. La respuesta neuronal

inmediata más común a la acción de un opioide

se caracteriza por: a) reducción de la actividad

bioeléctrica espontánea y de la respuesta a

estímulos,
b) reducción de la liberación de
neurotransmisores, sea cual fuere su naturaleza,
activadora (p. ej., glutamato) o inhibidora (p. ej.,
GABA).
La morfina es el fármaco prototipo y el que más
se utiliza para fines terapéuticos.

Acciones farmacológicas

Efectos generales,

Analgesia,

Depresión respiratoria

Otras acciones centrales y neuroendocrinas,

Otros efectos
Desarrollo de tolerancia,

Desarrollo de dependencia física.

Características farmacocinéticas
Por vía oral —la más utilizada en el dolor crónico—
la absorción es buena, pero la biodisponibilidad es
baja y variable (15-64% ) debido al intenso
fenómeno del primer paso en el hígado (fracción
de extracción hepática de 0,7), luz y pared del tubo
digestivo.
Por vía rectal, la biodisponibilidad es del 30%.
Por vía intramuscular y subcutánea, las Cmax. se
alcanzan a los 30-60 min y el efecto dura unas 4-
6 h.

Por vía intravenosa el efecto analgésico máximo

se alcanza rápidamente, pero es fugaz (2-3 h).
La morfina se distribuye con rapidez por todo el
organismo, pero por su hidrofilia atraviesa con
dificultad, aunque suficientemente, la BHE
(concentración en LCR: 17,5% de la plasmática) y
bien la placentaria.

En el plasma está unida a la albúmina el 35%. Se

elimina el 90% por metabolización hepática.

La excreción de los metabolitos y de morfina se
realiza por vía renal. La t1/2 es variable, con un
valor medio de 3 h para la morfina y algo mayor
para los metabolitos (de 2,5 a 7 h).

En la insuficiencia hepática se conserva la

capacidad de conjugación de la morfina,

La insuficiencia renal favorece la acumulación de

los metabolitos, en especial la M-3-G, sin afectar
prácticamente la de la morfina.
En el anciano disminuyen el volumen de

distribución y el aclaramiento.

En el niño prematuro, recién nacido y hasta 1

año de edad, la t1/2 de eliminación es mayor

que en el adulto (de 7 a 14 h), con menor unión

a proteínas y menor aclaramiento plasmático

por inmadurez renal y hepática.

 Reacciones adversas e interacciones

Pueden aparecer inicialmente:

a) náuseas y vómitos,

b) somnolencia e inestabilidad, y

c) estados confusionales.

En uso continuado, lo más frecuente es el

estreñimiento,
En ocasiones, aparecen retención urinaria,
sequedad de boca, diaforesis, prurito,
alucinaciones, hipertonía muscular, mioclonías,
hipertensión endocraneal e hipotensión
postural.

La depresión respiratoria varía según las

circunstancias; el mayor riesgo se corre cuando
la administración es por vía parenteral,
especialmente la intravenosa;
Continua