Cátedra de Bioquímica II Dra. Bertha Pari Olarte.

 Es la síntesis de glucosa a partir de precursores diferentes a

las hexosas (piruvato, lactato, glicerol aminoácidos).
 Se realiza en el citosol y en la matriz mitocondrial.

 La mayoría de las reacciones toma lugar en citosol y solo

una reacción se lleva a cabo en la matriz mitocondrial.
 Este proceso es absolutamente necesario en todos los
mamíferos porque el cerebro es dependiente de glucosa así
como el sistema nervioso, la médula renal, los testículos, los
eritrocitos y el tejido embrionario, requieren glucosa de la
sangre.
 El suministro de glucosa almacenada como glucógeno en
hígado es limitado y muy pronto en el ayuno el cuerpo utiliza
otros combustibles para mantener las concentraciones
normales de glucosa sanguínea. El hígado y en menor
extensión el riñón, proporciona un suministro continuo de
glucosa. Los carbonos para sintetizar glucosa provienen en
última instancia del catabolismo de los aminoácidos . El
lactato producido en los eritrocitos y músculos bajo
condiciones anaerobias también sirve como un sustrato para
la gluconeogénesis.
 La gluconeogénesis tiene lugar casi exclusivamente en
el hígado (el 10% se efectúa en los riñones). Es un
proceso clave pues permite a los organismos
superiores obtener glucosa en estados metabólicos
como el ayuno.

Hígado, solo puede satisfacer estas

necesidades durante 10 a 18 h como
máximo, lo que tarda en agotarse el
glucógeno hepático.

Posteriormente comienza la
formación de glucosa a partir de
sustratos diferentes al
glucógeno por la vía gluconeogénica.
 En un periodo de ayuno el hígado realiza en forma
simultánea la cetogénesis y la gluconeogénesis. Uno
observa en forma acelerada la biosíntesis de oxalacetato y
acetil -CoA en la mitocondria del hígado, si estos
compuestos son oxidados por el ciclo de Krebs, la
biosíntesis de glucógeno es baja, las proteínas musculares
serán oxidadas en Co2 y agua y no serán utilizadas para la
biosíntesis de glucosa, por consiguiente la síntesis de
citrato es inhibida.
 El grupo amino de los
aminoácidos es
transformado en úrea,
hay una mayor
concentración de úrea
en la orina que indica
una degradación
protéica.
 El descubrimiento de que La mitocondria puede formar oxalacetato a partir de piruvato condujo
en 1960 al descubrimiento de la piruvato carboxilasa por Merton Utter. Este enzima es de interés
especial por sus propiedades catalíticas y alostéricas. La piruvato carboxilasa contiene un grupo
prostético covalentemente unido, la biotina. que actúa como un transportador de CO2 activado. El
extremo carboxílico de la biotina está ligado al grupo -amino de un residuo específico de lisina
por un enlace amida.

 Obsérvese que la biotina está unida a la piruvato carboxilasa por una cadena larga y flexible
semejante a la de lipoamida en el complejo piruvato deshidrogenasa. La carboxilación del piruvato
tiene lugar en dos etapas:
 Biotina-enzima + ATP + HCO3 Mg, Acetil COA CO2 — biotina-enzima + ADP + Pi

CO2 biotina-enzima + piruvato Mg biotina -enzima+ oxalacetato.

 El grupo carboxilo en el intermediario carboxibiotin-enzima está enlazado al átomo de

nitrógeno N-l del anillo de biotina. El grupo carboxilo en este intermediario carboxibiotina está
activado.

 CO2 — biotina - enzima + H CO2 + biotina-enzima

A continuación, el grupo carboxilo

activado se transfiere desde la
carboxlbiotina al piruvato para
formar oxalacetato. La conexión
larga y flexible entre la biotina y el
enzima capacita a este grupo
prostético para girar desde uno de
los centros activos del enzima (el
centro ATP-bicarbonato) al otro (el
centro del piruvato).
 La piruvato carboxilasa es un enzima mitocondrial, mientras que los otros enzimas de la
gluconeogénesis que conducen a la formación de glucosa-6-fosfato son citoplasmáticos.
El oxalacetato. producto de la reacción de la piruvato carboxilasa, es transportado a
través de la membrana mitocondrial en forma de malato. El oxalacetato es reducido a
malato en el interior de la mitocondria por una malato deshidrogenasa ligada al NADH.
El malato es transportado a través de la membrana mitocondrial y reoxidado en el
citoplasma a oxalacetato por una malato deshidrogenasa del citosol, ligada a NAD+.
Finalmente, el oxalacetato, en el citosol, es descarboxilado y fosforilado
simultáneamente por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.
Piruvato
Lactato
Alanina
Glicerol
Glutamina
 Una materia importante para la gluconeogénesis es El Lactato producido por la
actividad del músculo esquelético y por los eritrocitos (condiciones anaeróbias). La
velocidad de producción de PYR por la glicolisis excede a su velocidad de oxidación por
el ciclo del ácido cítrico. Más aún, la velocidad de formación de NADH en la glícolisis en
el músculo ACTIVO es mucho mayor que la velocidad de su oxidación por la cadena
respiratoria. La continuidad de la glicolisis depende de la disponibilidad de NAD+ para
la oxidación del gliceraldehido 3-P. Este se consigue por la Lactato deshidrogenosa, que
oxida el NADH a NAD+ cuando reduce el piruvato a lactato.
 AMINOÁCIDOS ( α CETOÁCIDOS).
De los aminoácidos que pueden convertirse en intermedios glucoliticos,
la alanina es la mas importante.
El glicerol, producto de la degradación de los triacilgliceroles del tejido
adiposo, se puede convertir en glucosa por una ruta que se inicia con la
fosforilación a glicerol 3 – P, catalizada por la glicerolcinasa. El glicerol 3 – P se
fija en la cara citosolica del enzima donde eliminan los e- del sustrato que
pasan a la ubiquinona (Q) y después al resto de la cadena respiratoria de
transporte de e-.
 GLICEROL.
Producto del metabolismo del tejido adiposo, el hígado y el riñón pueden
convertir glicerol a glucosa sanguínea por medio de la glicerol cinasa, el
glicerol-3-fosfato para formar DHAP.
LACTATO.
 Cuantitativamente Es el principal sustrato para la gluconeogénesis.

 El lactato se acumula en el músculo esquelético (también en los

eritrocitos y la médula renal) porque la producción contínua de
piruvato en la glucólisis supera la oxidación de este durante el ciclo de
Krebs en la contracción muscular.
 Ya que el lactato no se metaboliza en el sitio donde se sintetiza sale a
la circulación hasta llegar al hígado o la corteza renal; por difusión
facilitada entra al citoplasma celular donde es oxidado a Piruvato por la
baja relación de NADH/NAD+. Así se continúa la ruta de la
gluconeogénesis.
 La glucosa que tiene por origen el lactato sale a la circulación
sanguínea, puede ser utilizada por el músculo esquelético y médula
renal.
 NAD
Lactato

Lactato
Desidrogenasa
 La gluconeogénesis y la glucólisis están coordinadas de modo de
que una de las vías es relativamente inactiva mientras que la otra
presenta actividad elevada.
 Tanto la glucolisis como la gluconeogénesis en condiciones
celulares son altamente exergonicas, de modo que no existe
barrera termodinámica alguna para este ciclo.
 Sin embargo, las cantidades y actividades de las enzimas
características de cada vía están controladas de modo que
ambas vías no puedan ser muy activas simultáneamente.
 La velocidad de la glicolisis viene también determinada por la
concentración de glucosa, y la velocidad de la gluconeogénesis
por las concentraciones de LACTATO y otros precursores de la
glucosa.
 La interconversión de fructosa-6–P y Fructosa-1,6- bifosfato esta
controlada de forma estricta, la PFK es estimulada por el AMP y al
mismo tiempo que es inhibida por el ATP y el CITRATO.
 Por otro lado, la Fructosa-1,6- bifosfatasa es inhibida por el AMP
y activada con el citrato.
 Un nivel elevado de AMP indica que la carga energética es baja y
señala la necesidad de generar ATP inversamente, unos niveles
altos de ATP y citrato indican que la carga energética es elevada y
que los intermediarios biosinteticos abundan. En estas
condiciones se desconecta la glicolisis y se promueve la
gluconeogénesis
 La fosfofructoquinasa y la fructosa -1,6- bifosfatasa están también
controladas de forma recíproca por la fructosa -2,6- bifosfato, una
molécula señal derivada de la fructosa -6-P.
 El nivel de F-2,6-BP es bajo durante el ayuno y alto en estado de
buena alimentación.
 La F-2,6-BP estimula
energéticamente a la PFK e
inhibe la FBPase, por
consiguiente en estado de
buena nutrición la glicolisis se
acelera y la gluconeogénesis
disminuye.
 Durante el ayuno predomina la
gluconeogénesis porque el nivel
de F-2,6-BP es muy bajo. La
glucosa formada en estas
condiciones resulta esencial
para el buen funcionamiento
del cerebro y del músculo.
 La interconversión entre fosfoenol piruvato y piruvato tambien se regula en precisión. La
piruvato quinasa se controla por efectores alostéricos y por fosforilación.
 El enzima del hígado se inhibe por niveles elevados de ATP y de Alanina, lo cual significa
que la carga energetica es alta y que los sillares de construccion son abundantes.
 Inversamente, la piruvato carboxilisa, que cataliza la primera etapa de la gluconeogénesis
a partir del piruvato, se activa por Acetil CoA y se inhibe por ADP. De modo análogo, la
Fosfoenol piruvato carboxiquinasa se inhibe por ADP, cuando la carga energética de la
célula es baja.
 En consecuencia, la gluconeogénesis resulta favorecida cuando la célula es rica en
precursores para la biosíntesis y en ATP.
 La piruvato quinasa, un enzima clave de la glicolisis, también se desactiva cuando la
glucosa es requerida con mayor urgencia por el cerebro y el músculo.
 Durante la inanición, el glucagón desencadena la cascada del cAMP que conduce a la
fosforilación y a la subsiguiente inhibición de la piruvato quinasa.
 Tanto las cantidades como las actividades de estos enzimas clave están sujetos a
regulación.
 G–6–P
1º Fosfoglucomutasa
G–1–P
UTP
2º U.D.P. Glucosa Pirofosfatasa
P.Pi

U.D.P. Glucosa
Glucosa (n-residuos)
3º Glucogeno Sintasa
UDP

GLUCÓGENO
1º La fosfoglucomutasa, cataliza la conversión cercana al equilibrio de la glucosa
-6-P a G-1-P.
2º La Glucosa 1-P es activada al reaccionar con Uridina trifosfato para formar
U.D.P. glucosa y pirofosfato inorgánico (P. Pi) esta reacción es catalizada por la
UDP- glucosa pirofosforilasa.
3º En la última etapa de la síntesis de glucógeno la glucógeno sintetasa cataliza
la adición del residuo de glucosa de la UDP glucosa al extremo no reductor del
glucógeno
 Las enzimas que se requieren son similares en el: Músculo y en el hígado, pero
la vía tiene diferentes funciones en estos 2 sitios.
 En el Tejido Muscular.- La degradación del glucógeno lleva a la formación de
glucosa 6-P que se metaboliza por la vía de glucolisis y el ciclo del acido cítrico
para formar ATP.
 En el hígado.- El producto final de la glucogenólisis es glucosa que es enviada al
torrente sanguíneo para ser tomadas por otras células. Por ejemplo: las células
del cerebro, células rojas de la sangre y los adipocitos (células grasas).
 La Rx limitante de la velocidad de la glucogenólisis es catalizada por el
glucógeno fosforilasa, la cual cataliza la remoción de los residuos terminales de
glucosa, el Pi es un 2do. Sustrato de la glucógeno fosforilasa.

GLUCÓGENO + Pi glucógeno Glucógeno + Glucosa 1- P

fosforilasa (n+1 residuo)
 Enfermedades de almacenamiento de glucógeno
Órgano Glucógeno en el órgano
Tipo Enzima defectuoso Características clínicas
afectado afectado

Desarrollo voluminoso del hígado.

I
Glucosa -6-fosfatasa o Cantidad incrementada: Incapacidad de desarrollo.
Enfermedad de Von Hígado y riñon
sistema de transporte estructura normal Grave hipoglucemia, cetosis,
GIERKE
hiperucicemia, hiperlipemia.

II Cantidad masivamente Un paro cardiorrespiratorio causa la

α -1.4-glucosidasa Todos los
Enfermedad de incrementada; muerte. Generalmente antes
(lisosómica) órganos
POMPE estructura normal de los dos años de edad.

III Cantidad incrementada;

Amilo-1.6-glucosidasa Músculo e Igual que el Tipo I, pero con un curso
Enfermedad de ramificaciones
(enzima desramificante) hígado más benigno.
CORI externas cortas.

Cirrosis progresiva del hígado.

IV Cantidad normal; muy
Enzima ramificante Un fallo hepático origina la muerte
Enfermedad de Hígado y bazo largas las ramas
α-1,4 --- α - 1.6) generalmente antes de los dos
Andersen externas.
años.

Limitación para realizar ejercicios

Cantidad
V vigorosos debido a los fuertes
moderadamente
Enfermedad de Fosforilasa Músculo dolores musculares. Los
incrementada;
McArdle pacientes son normales y bien
estructura normal
desarrollados.

VI
Igual que el Tipo I, pero con un curso
Enfermedad de Fosforilasa Hígado Cantidad incrementada
más benigno.
Hers
Cantidad incrementada
VII Fosfofructoquinasa Músculo Igual que el Tipo V.
estructura normal
Cantidad incrementada Aumento moderado del hígado.
VIII Fosforilasa quinasa Hígado
estructura normal Hipoglucemia moderada.
 La insulina, el glucacón y la Epinefrina son los reguladores más
importantes que afectan profundamente al metabolismo del
glucógeno.
 La insulina.- Es una proteína pequeña de 51 residuos de
aminoácidos, secretados por las células β del páncreas está
estimulada por la glucosa y el S.N. parasimpático.
 La insulina es una hormona que induce la síntesis del glucógeno,
niveles elevados de insulina en sangre denotan un estado de
buena alimentación, mientras que niveles bajos señalan un
estado de ayuno o inanición.
 La insulina estimula la síntesis de glucógeno tanto en el músculo
como en el hígado, al mismo tiempo que suprime la
Gluconeogénesis del hígado.
 El Glucagón y la Adrenalina .- Provocan la degradación del
glucógeno.
 El Glucagón.- Contiene 21 residuos de aminoácidos secretados
por las células α del páncreas.
 El glucagón es liberado en respuesta a c.c. bajas de glucosa
sanguínea.
 Así podemos decir el glucagón incrementa la c.c. sanguínea de
glucosa por activación de la degradación del glucógeno, por
tanto el efecto de glucagón es opuesto al de la insulina.
 La actividad metabólica del hígado es esencial para suministrar
combustible al cerebro, músculo y otros órganos periféricos.
 La mayoría de los compuestos absorbidos por el intestino pasan
a través del hígado, lo que permite regular el nivel de muchos
metabolitos de la sangre.
 El hígado.- Puede liberar Glucosa en sangre por
degradación del glucógeno almacenado y por
realización de gluconeogénesis.
 Los precursores principales de la Glucosa son el lactato
y alanina del músculo, el glicerol del tejido adiposo y
los aminoácidos glucogénicos de la dieta.
 El hígado.- Juega un papel central en la regulación
metabolismo lipídico (los sintetiza) y luego los segrega
a la sangre en forma de lipoproteína de muy baja
densidad VLDL.
 Una concentración elevada de glucagón se asocia con
el estado de ayuno.
 Una característica de la Diabetes de tipo I, además de
una concentración baja de Insulina es una c.c.
inadecuadamente elevada de glucagón.
 Estimula bruscamente la degradación del glucógeno en el
músculo y en menor proporción en el hígado.
 La Epinefrina es una catecolamina secretada por la médula
suprarrenal y las terminaciones de los nervios simpáticos como
respuesta a un bajo nivel de glucosa en sangre.
 La adrenalina estimula la secreción del glucógeno e inhibe la
secreción de Insulina.
 Las catecolaminas incrementan la cantidad de glucosa liberada
en la sangre por el hígado y disminuyen la utilización de glucosa
por el músculo.
 Una enfermedad rara de origen hereditario se le conoce con el
nombre de glucogenósis de tipo I o enfermedad de von Gierke.
Esta enfermedad nos indica la relación existente entre el
metabolismo de grasas y de carbohidratos; hay deficiencia de
glucosa 6-fosfatasa a nivel de hígado. Un ayuno pequeño conlleva
a una hipoglicemia grave con producción de cuerpos cetónicos y
una acidosis láctica benigna. El páncreas funciona normalmente ya
que hay una producción normal de insulina que mantiene la
degradación de ácidos grasos en límites necesarios.