ACTUALIDADES EN GENÓMICA Y EPIGENÓMICA

EN LA ENFERMEDAD TROFOBLASTICA GESTACIONAL

Y ASESORAMIENTO

La Herencia más allá de los genes…....

 Marco de Abordaje

• Introducción
• Epidemiologia
• Etiología y Clasificación
• Genes y Cromosomas
• Genómica – Epigenómica de la ETG
• ETG Recurrente
• Conclusiones
SIGLO XXI PRÁCTICA MÉDICA

• PRACTICA TRADICIONAL

• DIAGNÓSTICO Y TERAPIA BASADA

EN SIGNOS Y SÍNTOMAS-ABP

• MEDICINA DE ALTA ESPECIALIDAD

• MEDICINA BASADA EN EVIDENCIAS

Y COMPETENCIAS

• MEDICINA GENÓMICA…...........

• MEDICINA POSGENÓMICA Y
REPRODUCCIÓN 2009

EPIGENÓMICA > 2010

La enfermedad trofoblástica
gestacional comprende un grupo
interrelacionado de enfermedades
procedentes de la proliferación del
tejido placentario, con distintos
comportamientos invasivos, benignos
y maligno, local o metástasico.
 LOS "GRANDES SÍNDROMES OBSTÉTRICOS" SE
ASOCIAN CON TRASTORNOS PROFUNDOS DE
PLACENTACIÓN
Es un espectro de las complicaciones del
embarazo como :
Preeclampsia, RCIU, parto prematuro, ruptura
prematura de membranas, aborto espontáneo
y desprendimiento de placenta por disfunción
placentaria severa Y ACTUALMENTE SE EMPIEZA A
INCLUIR LA ENFERMEDAD TROFOBLASTICA
GESTACIONAL
 GENÉTICA Y EPIGENÉTICA DE LA ENFERMEDAD
TROFOBLÁSTICA
GESTACIONAL

• La enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) comprende

a la mola hidatiforme (MH) : Mola Completa (MHC) y Mola
Parcial (MHP),
las cuales se consideran enfermedades benignas.
• La neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) incluye :
• Mola invasora (MI)
• Coriocarcinoma
• y tumor del sitio placentario (TSP)
los cuales se consideran patologías malignas. (Deng L, 2009).
DESARROLLO NORMAL:
ESPERMATOZOOIDE OVOCITO

GENOMA PATERNO GENOMA MATERNO

HAPLOIDE HAPLOIDE
GENE MARCADOR IGF 2 GENE MARCADOR H19

Formación de 19q13.3
CIGOTO DE ORIGEN BIPARENTAL GENE
DIPLOIDE HETEROCIGOTO REGULADOR
DEL
IMPRINTING
MATERNO
CIGOTO NORMAL

TROFOBLASTO ----------------------------- EMBRION

IGF 2 H 19
“IMPRINTING” - GENOMICO
DIFERENCIAS DE EXPRESION GENICA DEPENDIENDO
DEL ORIGEN PARENTAL
Darle un sentido a la existencia
2011
IMPRINTING Y LA EPIGENÉTICA
ENTRE GENOMAS PARENTALES
 Mas de 200 genes en Imprinting Humano

Gen L1T1: Ayuda al VPH a proliferar y el responsable de la

transmisión de ETS por vía vertical
 GENES GENES PLACENTA IgF-2
23 23
CROMOSOMAS CROMOSOMAS
20 000 GENES
46 CROMOSOMAS
2 % DEL ADN

SACO VITELINO
“ IMPRINTING
GENOMICO” EMBRION H19
IgF2r
 Fase crítica de la
Expresión genética

“CONFLICTO MATERNO-PATERNO”

CRISIS EPIGENÉTICA
 POST-IMPLANTACIÓN

IGF-2

BASTOCISTO TROFOECTODERMO
6-8 DÍAS

MURAL POLAR

CELULAS PRIMARIAS ECTOCORIONICO CELULAS SEC.

H19
MASA CELULAR INTERNA

EPIBLASTO HIPOBLASTO

SACO VITELINO
MOLA DIPLOIDE ( 2n) Presencia de 2 genes IGF-2
Ningún H-19 (ausencia de
embrión)
Mola completa

(MONOSPERMIA) (DISPERMIA)

OVULO VACIO/INACTIVO
OVULO VACIO/ INACTIVO

DUPLICACION DE CIGOTO 46,XY. ó 46,XX

ADN – ESPERMA (HETEROCIGOTO)
( HOMOCIGOTO ) MAYOR POTENCIAL DE
DISOMIA UNIPARENTAL MALIGNIDAD
(Doble material paterno igual) (Doble material paterno diferente)

CIGOTO 46,XX
ANDROGENOTE
WAKE 1984
3/5 HETERO  Tx
1 / 21 HOMO  Tx ?
POTENCIAL
MALIGNIDAD

ANDROGENOTE
 MOLA TRIPLOIDE
EMBARAZO TRIPLOIDE
EMBARAZO TRIPLOIDE MOLAR NO MOLAR
(DIÁNDRICO) (DIGÍNICO)

IgF-2

IgF-2 IgF-2 IgF-2

H19
H19
H19
( DISPERMIA)

DUPLICACION DE H19
ADN – ESPERMA H19
IgF-2
IgF-2 H19 TRIPLOIDE 69,XXX
TRIPLOIDE 69,XXX
69,XXY ó 69XYY 69,XXY
TRIPLOIDE 69,XXX

TIPO I (DIÁNDRICO: 2 espermatozoides (doble material paterno) y

un solo material genético del óvulo): 2 IgF-2 y 1 H19 TIPO II ( DIGINIA)
DESARROLLO FETAL PLACENTA MOLAR PARCIAL RCIU
MAS AGRESIVO PT/CC PLACENTA APARENTEMENTE
3 / 3000 CC NORMAL
MOLA HIDATIFORME PARCIAL PÉRDIDA DEL EMBRIÓN
Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015 Oct; 75(10): 1043–1050.
TIPOS DE ENFERMEDAD TROFOBLASTICA GESTACIONAL EN EL AÑO
2016

19%
2%
Causa CIE3 O01 Mola hidatiforme O010
Mola hidatiforme clásica
Causa CIE4 O01 Mola hidatiforme O011
Mola hidatiforme, incompleta o parcial
Causa CIE4 O01 Mola hidatiforme O019
Mola hidatiforme, no especificada

79%

SAEH 2016 AFECCIÓN PRINCIPAL (MORBILIDAD)

 INCIDENCIA DE ENFERMEDAD TROFOBLASTICA GESTACIONAL
ZACATECAS
POR ESTADO 2016
11 2 13
YUCATAN 19
VERACRUZ 4 5 96
TLAXCALA 14
TAMAULIPAS 6 10
TABASCO 61
SONORA 17
TOTAL: 1,175
SINALOA 2 19
SAN LUIS POTOSI 4 1 16
QUINTANA ROO 4
QUERETARO 59 67
PUEBLA 21 1 46
OAXACA 4 44
NUEVO LEON 41 7 Causa CIE3 O01 Mola
NAYARIT 6 hidatiforme O010
MORELOS 12
Mola hidatiforme
MICHOACAN 10 1 40
MEXICO 42 1 86
clásica
Causa CIE4 O011 Mola
JALISCO 23 42
hidatiforme,
HIDALGO 31 40
GUERRERO 6 22
incompleta o parcial
GUANAJUATO 11 30
Causa CIE4 O019 Mola
DURANGO 3
DISTRITO FEDERAL 23 64
hidatiforme, no
CHIHUAHUA 22 especificada
CHIAPAS 25 78
COLIMA 4
COAHUILA 2 17
CAMPECHE 12
BAJA CALIFORNIA SUR 14
BAJA CALIFORNIA 12
AGUASCALIENTES 2 8
Unidad médica 0
0 20 40 60 80 100 120 140
SAEH 2016 AFECCIÓN PRINCIPAL (MORBILIDAD)
 TUMORES PLACENTARIOS POR ENTIDAD FEDERATIVA-2016
Causa CIE3 C58X Tumor maligno de la placenta

ZACATECAS
YUCATAN 4
VERACRUZ
TLAXCALA
6
TOTAL: 102
TAMAULIPAS
TABASCO 3
SONORA 2
SINALOA
SAN LUIS POTOSI 7
QUINTANA ROO
QUERETARO
PUEBLA 2
OAXACA 3
NUEVO LEON
NAYARIT 1
MORELOS
MICHOACAN 14
MEXICO 2
JALISCO 31
HIDALGO 1
GUERRERO
GUANAJUATO 1
DURANGO 1
DISTRITO FEDERAL 20
CHIHUAHUA 3
CHIAPAS
COLIMA
COAHUILA
CAMPECHE
BAJA CALIFORNIA SUR
BAJA CALIFORNIA
AGUASCALIENTES 1
SAEH 2016 AFECCIÓN PRINCIPAL (MORBILIDAD)
NIVELES DE ESTUDIO GENÉTICO

I CLÍNICO EXPLORACIÓN
II LABORATORIO GENERAL BASICOS - ESPECIALES
III CITOGENÉTICA - CARIOTIPO HABITUAL - MOLECULAR
IV ADN - GENE - MOLECULAR SOUTHERN BLOT – PCR-SRT--CGH
V ARNm NORTHERN BLOT
VI POLIPÉPTIDO - PROTEINA WESTERN BLOT
ENZIMATICO
ABORDAJE GENÉTICO

HISTOPATOLOGIA MHC MHP

- EMBRION AUSCENTE PRESENTE
- EDEMA DE VELLOSIDADES CON CAVITACION
- HIPERPLASIA DEL TROFOBLASTO GLOBAL PARCIALMENTE
- ATIPIA DEL TROFOBLASTO PRESENTE LEVEMENTE SI LA PRESENTA
- INCIDENCIA POR 1000 emb 1.3 2.9
- PERSISTENCIA HGC 17% 0.5 %
- PROGRESION EXTRAUTERI NA 8.9% CASOS RAROS
- PLOIDIA DIPLOIDE TRIPLOIDE
- GENOMA PATERNO BIPARENTAL
 CORIO -
HISTOLOGIA CARIOTIPO CARCINOGENESIS PROTOONCOGEN
TRIPLOIDE
(69) SUPRIMIDO
PARCIAL DIANDRIA TIPO I METILACION
DIGINIA TIPO II
MOSAICO

MOLA
C - fms
DIPLOIDE C - ras (GTP)
46, XX Igf - 2 C - myc (PN)
DISPERMIA RECEPTOR PARA insulina
46 ,XY. hCG / LH p53
REARREGLOS:
COMPLETA RNAm
1,7,9,10,12 EFECTO AUTOCRINO
11,21
3,12.
PUNTOS DE RUP:
1,3,9,13,12,
7,21.
TRIPLOIDE
TETRAPLOIDE
 CORRELACION DE LA CAPACIDAD INVASORA
DEL TEJIDO PLACENTARIO CON EL
GENOMA

HISTOLOGIA GENOMA INVASIVIDAD

CORIOCARCINOMA > 2P ( DIPLOIDE ) MUY ALTA

MOLA COMPLETA 2P ( DIPLOIDE ) ALTA

MOLA PARCIAL 2P: IM ( TRIPLOIDE ) MODERADAS

PLACENTA I P: IM NORMAL

TIPO 2 MOLA PARCIAL I P: 2M ( TRIPLOIDE ) REDUCIDA

QUISTE DERMOIDE 2M AUSENTE

GENÉTICA
MOLA HIDRATIDIFORME
- EN LA MHC 75-85% SON HOMOCIGOTOS PATERNOS
- GEN H 19 Y RECEPTOR PARA Igf2 CORRESPONDE
A ALELOS MATERNOS.
- Ser E Igf2 (FACTOR LIGADOR) CORRESPONDE A
ALELOS PATERNOS
- PCR ES CAPAZ DE IDENTIFICAR SI SE TRATA DE
HETEROCIGOTO
- C-ms RNA SE INCREMENTA EN MOLA COMPLETA
- C-myc Y ras SE INCREMENTA EN CORIOCARCINOMA.
- CITOMETRIA DE FLUJO DETERMINA PLOIDIA
- RFLP DETERMINA ORIGEN PARENTAL
- CARIOTIPO INDISPENSABLE PARA DETERMINAR PLOIDIA
Y ALTERACIONES CROMOSOMICAS
GENÉTICA
MOLA HIDRATIDIF0RME

- GEN SUPRESOR P-53 SE HALLA ALTERADO EN MOLAS

COMPLETAS
- EL IMPRINTING PARENTAL SE ASOCIA CON FORMACION DE
NEOPLASIA.
- EXISTE UNA CAUSA GENETICA QUE ORIGINA UNA
FALLA EN LA FERTILIZACION - POLISPERMIA O LA ELIMINACION
DEL NUCLEO OVULAR
- SE HA DETERMINADO SEXOCROMOSOMAS DIFERENTES
EN EMBARAZO MOLAR PREVIO A UN CORIOCARCINOMA.
- EL EMBARAZO MOLAR PUEDE SER UN EVENTO AISLADO
A LA PRESENCIA DE UNA LESION MALIGNA.
Hydatidiform mole, recurrent -
PS231090 - 2 Entries

6q13 Hydatidiform mole, recurrent, 2 AR 3 614293 KHDC3L

611687
19q13.42 Hydatidiform mole, recurrent, 1 AR 3 231090 NALP7
609661

Los genes en los seres humanos, NLRP7 y KHDC3L son responsable de una forma
aberrante de embarazo humano llamado Mola Hidatidiforme . (HM potential papel de
las mutaciones, puede llevar a los tres aspectos fundamentales de los tipos:
• humanos embarazos sin embrión,
• proliferación trofoblástica excesiva anormal
• y degeneración hidrópica de CV.
From: NLRP7 mutations in women with diploid androgenetic and triploid moles: a proposed mechanism for mole
formation
Hum Mol Genet. 2008;18(5):888-897. doi:10.1093/hmg/ddn418
Hum Mol Genet | © The Author 2008. Published by Oxford University Press. All rights reserved. For Permissions, please email:
journals.permissions@oxfordjournals.org
Se ha identificado una nuevo gene de
imprinting en 6q24.2, que llamaron
hidatidiforme asociada a tipo e impronta
transcripción (HYMAI).

Se asocia a Diabetes mellitus Neonatal

Transitoria . Esta enfermedad esta
asociada con disomía uniparental o
duplicación paterna del cromosoma 6 en el
gene TNDM que es improntado
 ANALISIS DE PLOIDIA
Imprinting-Disomía Uniparental

• CITOMETRIA DE FLUJO
• FISH
• INMUNOHISTOQUIMICA p57
• PCR- MICROSATELITES-
AMPLIFICACION
CASOS RECURRENTES FAMILIARES

ENFERMEDAD TROFOBLASTICA
RECURRENTE / FAMILIAR

II 1 - 4 EMBARAZOS MOLARES

CASO 1
ARBOLES ENFERMEDAD TROFOBLASTICA
GENEALOGICOS RECURRENTE / FAMILIAR

II
8

III
15
4 2 2

II 11
?

II 16 ACCIDENTE

III 16,17 EMBARAZOS MOLARES

22 - 26 CASO 2
31
 ENFERMEDAD TROFOBLASTICA
ARBOLES
RECURRENTE / FAMILIAR
GENEALOGICOS

II
7 7
III

III 1 - 9 EMBARAZOS MOLARES

CASO 3
ARBOLES ENFERMEDAD TROFOBLASTICA
GENEALOGICOS RECURRENTE / FAMILIAR

II
2 3 2 2
III

I 3,4 ? 5m 5a

III 1 5m PREMATUREZ

III 3,5 ABORTOS ESPONTANEOS

CASOS 4
III 4,6 EMBARAZO MOLAR
ARBOLES ENFERMEDAD TROFOBLASTICA
GENEALÓGICOS RECURRENTE / FAMILIAR

II

III 5 3 3

III 8 HMR

III 9,10 EMBARAZO MOLAR

CASO 5
ARBOLES ENFERMEDAD TROFOBLASTICA
GENEALOGICOS RECURRENTE / FAMILIAR

II

III 3 4 2

I2 ?

I4 CARDIOPATIA

III 1,3 ABORTOS ESPONTANEOS

III 2,4 EMBARAZOS MOLARES CASO 6

ESTUDIOS GENETICOS EN LA
ENFERMEDAD TROFOBLASTICA
GESTACIONAL

A) CITOGENÉTICOS (CARIOTIPO)
- BANDAS GTG
- FISH (HIBRIDACION in situ)
- CGH
B) CITOMETRÍA DE FLUJO
- PLOIDIA - CANTIDAD DE ADN
C) MOLECULAR
- MILPA
- EXOMA
-STR
-PCR-RT
 APLICACIONES CLÍNICAS
DEL MAPEO GENÉTICO
(LOCALIZACIÓN DE GENES EN CROMOSOMAS ESPECÍFICOS)
O IDENTIFICACIÓN DE GENES VECINOS

DIAGNÓSTICO DETERMINACION DEL DEFECTO GÉNICO

PRENATAL, PRECLINICO GENE CANDIDATO LOCALIZACION

PORTADOR
AFECTADO

DIAGNOSTICO ESPECIFICO POR ADN MANEJO DE LA

INFORMACION PARA ORIENTAR
- ANALISIS DE OLIGO - ALELO - ESPECIFICO LA PATOGENESIS
- PCR-RT
- MILPA
- EXOMA
- SECUENCIACION MASIVA
- OTROS.
CONCLUSIONES
A) LA ENFERMEDAD TROFOBLASTICA TIENE UN
COMPORTAMIENTO CON HETEROGENEIDAD
GENÉTICA.

B) INFORMES PROPORCIONADOS POR LOS

NUEVOS ESTUDIOS MOLECULARES APOYAN
EL PATRON DE HERENCIA ATIPICO - NO TRADICIONAL DE
DISOMIA UNIPARENTAL Y PERDIDA DEL “IMPRINTING” GENOMICO
PARA EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD TROFOBLASTICA.
PATRON DE RECURRENCIA CON HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA

C) LA ENFERMEDAD TROFOBLASTICA VIOLA LAS LEYES

DE MENDEL Y REPRESENTA UN VERDADERO PARADIGMA
PARA EL GENÉTISTA Y GINECO - OBSTETRA
 CONCLUSIONES

D) LA CAPACIDAD INVASORA DEL TROFOBLASTO

SE CORRELACIONA CON SU GENOMA Y EPÍGENOMA

E) EL CONOCIMIENTO DE LA GENÉTICA MOLECULAR PERMITE

ENTENDER LA BIOLOGÍA CLÍNICA DE LA ENFERMEDAD
TROFOBLASTICA GESTACIONAL Y GENERAR UN DIAGNÓSTICO Y
PRONÓSTICO.

F) LOS ESTUDIOS FAMILIARES SON FUNDAMENTALES

PARA CUBRIR LAS INCÓGNITAS DE LA ENFERME-
DAD TROFOBLASTICA GESTACIONAL .
CONCLUSIONES

EL ABORDAJE DE ESTA ENTIDAD PATOLOGICA

DEBE DE SER POR UN GRUPO MULTIDISCIPLINARIO
EN SALUD, COMO PARTE DE LA MEDICINA DE FIN
DE SIGLO DENOMINADA MEDICINA EPIGENÓMICA

ASESORAMIENTO
• A tiempo
• Con tiempo
• Prudente
• Real
From: NLRP7 mutations in women with diploid androgenetic and triploid moles: a proposed mechanism for mole
formation
Hum Mol Genet. 2008;18(5):888-897. doi:10.1093/hmg/ddn418
Hum Mol Genet | © The Author 2008. Published by Oxford University Press. All rights reserved. For Permissions, please email:
journals.permissions@oxfordjournals.org
 Epigenética

Modificació mncARN no
Metilación
n de
Efectos Ambientales
Perturbación
ADN
Histonas codificante - o Tecnologías de Asistencia
Reproductiva (por ejemplo:
Genes de cultivo, superovulación )
Genes de Expresión o Productos químicos-Tóxicos
Expresión
no imprinting o Alcohol
imprinting
o Fármacos
o Enfermedades crónicas
Desarrollo Placentario
o Otros

Función y desarrollo anormal de la placenta

Bajo peso al
Enfermedad Restricción de
nacer/Pequeño Excesivo
trofoblástica Preeclampsia crecimiento
para la edad crecimiento fetal
gestacional intrauterino
gestacional

Riesgos Maternos Riesgos Fetales

Morbilidad y Mortalidad Materna

Nacimiento prematuro
Muerte perinatal
Enfermedades Crónicas, Cáncer

Papeles de la Epigenéticos en el desarrollo de la placenta

 EPIGENÉTICA-EPIGENÓMICA Y
LA SALUD HUMANA
La herencia mas allá de los genes
Origen Fetal
de las Enfermedades del Adulto?
“La Obstetricia Moderna”
Darle un nuevo sentido a la existencia
2013
 estational trophoblastic disease (GDT) comprises a group of tumors
G
derived from placental tissue, including benign lesions, represented by
the complete
and partial hydatidiform mole, and a group of lesions with different
degrees of invasion and dissemination, called gestational trophoblastic
neoplasia (GTN): Invasive molar disease, choriocarcinoma, placental
trophoblastic tumor and epithelioid trophoblastic tumor1.

GTD has a variable global incidence, being five to ten times more
frequent in Latin America and Asia than in North America and
Europe2,
Allelic Characterization of IGF2 and H19 Gene
Polymorphisms in Molar Tissues
MOLA HIDATIDIFORME COMPLETA

Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015 Oct; 75(10): 1043–1050.

MOLA HIDATIDIFORME PARCIAL

Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015 Oct; 75(10): 1043–1050.

CORIOCARCINOMA

Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015 Oct; 75(10): 1043–1050.

RESONANCIA MAGNETICA DE NEOPLASIA TROFOBLASTICA
GESTACIONAL

Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015 Oct; 75(10): 1043–1050.

ULTRASONIDO DE NEOPLASIA TROFOBLASTICA GESTACIONAL

Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015 Oct; 75(10): 1043–1050.

DESARROLLO NORMAL:
ESPERMATOZOIDE OVOCITO

GENOMA PATERNO GENOMA MATERNO

>10,000 GENES >10,000 GENES
HAPLOIDE HAPLOIDE
GEN MARCADOR IGF2 GEN MARCADOR H19

ORIGEN BIPARENTAL
DIPLOIDE HETEROCIGOTO

TROFOBLASTO ----------------------------- EMBRION

CIGOTO NORMAL
“IMPRINTING” - GENOMICO
DIFERENCIAS DE EXPRESION GENICA DEPENDIENDO DEL
ORIGEN PARENTAL
ETIOLOGIA DE MOLA COMPLETA
ESPERMATOZOOIDE OVOCITO

GENOMA MATERNO
GENOMA PATERNO AUSENTE/INACTIVO
23,XX/ 23,XY DISPERMIA

DUPLICACION
46, XX

TROFOBLASTO AUSENCIA
DIPLOIDE DE EMBRION
DISOMIA UNIPARENTAL

“IMPRINTING” GENÓMICO
AUTOSÓMICA RECESIVA MHC1 Y MHC2 MHCI

MOLA HIDATIDIFORME COMPLETA,

(MHC)
ETIOLOGIA DE MOLA PARCIAL
ESPERMATOZOOIDE OVOCITO
+
ESPERMATOZOOIDE
23,X
46,XX
46,XY
DISPERMIA
O
DUPLICACIÓN GENÓMICA PATERNA EMBRIÓN
TROFOBLASTO TRIPLOIDIA
DISOMIA UNIPARENTAL

“IMPRINTING” GENÓMICO

MOLA HIDATIDIFORME PARCIAL

(MHP)