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AVVERTENZA

Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione


degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale

NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO

Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile


che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante
controllo con i testi di riferimento

Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla
preparazione individuale dell’esame

Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ
FARMACI DEL SISTEMA COLINERGICO
Le molecole in grado di modulare le azioni del sistema colinergico sono destinate a
numerosi impieghi terapeutici. La loro classificazione tiene conto
schematicamente del sito d’azione, dell’effetto, e del meccanismo.

- AGONISTI DIRETTI dei recettori muscarinici

- AGONISTI INDIRETTI (inibitori dell’enzima AChEsterasi)


reversibili
irreversibili

- ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI


ad azione periferica
ad azione centrale

- ANTAGONISTI DEI RECETTORI NICOTINICI


bloccanti neuromuscolari (1. competitivi 2. depolarizzanti)
bloccanti gangliari
IL SISTEMA COLINERGICO PERIFERICO
È destinato al controllo dell’intero apparato splancnico e la sua attività è in
equilibrio con quella del sistema adrenergico periferico.
midollo
spinale

simpatico NA
ACh
adrenergico vasi nodo del seno
Simpatico toracolombare

cellule muscolari
ganglio
cardiache e lisce
simpatico
ACh colinergico ghiandole
sudoripare
Parasimpatico cranio-sacrale

ACh AD e NA
midollare del surrene
muscoli occhio lacrimali, salivari
parasimpatico ACh
mucose gastriche
ACh nodo del seno cellule muscolari
oculomotore III lisce
facciale VII tratto G.I.
glossofaringeo IX
vago X
splancnico
nervi motori
muscoli striati

cellula di Renshaw
NUCLEI COLINERGICI NEL SNC
I neuroni colinergici del cervello anteriore hanno funzioni importanti nei
processi cognitivi, i nuclei colinergici del ponte e del mesencefalo regolano
il ciclo sonno-veglia, gli interneuroni del nucleo caudato e putamen
regolano il movimento e la memoria.
Corteccia parietale
Nucleo
caudato

Corteccia
frontale

Nucleo mediale del


setto

Nucleo
basale Ippocampo

Nuclei colinergici del bulbo


mesencefalo
LA SINAPSI COLINERGICA
glucosio piruvato fosfatidilcolina

Acetil
CoA Cellula gliale
Neurone
presinaptico + colina
colina
ChAT BuChE

ACh

BuChE
spazio sinaptico ACh colina
+
Neurone AChE acetato
postsinaptico

AChE
Recettore colinergico
(nicotinico o muscarinico)

ACh = acetilcolina; AChE = acetilcolinesterasi; BuChE = butirilcolinesterasi;


ChAT = colina acetiltransferasi; CoA = coenzima A.
MUSCARINA E NICOTINA

Amanita Nicotiana
muscaria tabacum

Acetilcolina
ca. 5Å
HO
N N
O
O
O
N N

Muscarina Nicotina
H
O
HO

N
O N
H
N
H
O H
O
IL RECETTORE MUSCARINICO
Appartiene alla famiglia dei recettori di membrana accoppiati alle Proteine G.

ACh

Adenilato
M2

ciclasi Gi

-
GTP
GDP
ATP-Mg++
cAMP

REC MUSCARINICI M1, M2, M3, M4, M5 attivazione di Gq

NICOTINA •M1 stomaco, SNC attivazione di Gi/0


ACETILCOLINA
MUSCARINA •M2 cuore e muscoli lisci
•M3 ghiandole esocrine e muscoli lisci
•M4 polmone e utero e SNC
alta affinità bassa
•M5 SNC
affinità
IL RECETTORE NICOTINICO
Appartiene alla famiglia dei recettori di membrana accoppiati a canali ionici

ACh
MUSCARINA
ACETILCOLINA
NICOTINA

bassa alta affinità


affinità

REC NICOTINICI NN, NM

• NN SNC, midollare del surrene, Ingresso di Na+ e/o Ca++


gangli autonomi Ingresso di Na+
• NM giunzione neuromuscolare
AGONISTI DIRETTI DEI RECETTORI MUSCARINICI

FARMACO Specificità recettoriale Idrolisi AChE Uso clinico


Muscarinico Nicotinico
ACETICOLINA +++ +++ +++ nessuno
CARBACOLO ++ +++ - nessuno
Vasodilatatore
METACOLINA +++ + ++ nelle vasculopatie
periferiche

Ipotonia vescicale e
BETANECOLO +++ - - gastrointest

MUSCARINA +++ - - nessuno

PILOCARPINA ++ - - Miotico,
glaucoma
OXOTREMORINA ++ - - nessuno

Accanto alla acetilcolina, caratterizzata da brevissima emivita, anche altri


agonisti muscarinici con emivita maggiore hanno un impiego limitato per la
scarsa selettività nei confronti dei sottotipi di recettore.
Il Giudizio di Dio
Il popolo nigeriano degli Efik credeva che
i semi di una pianta che cresceva
rigogliosa lungo le rive del fiume Calabar
possedessero il potere di sconfiggere le
streghe e gli spiriti maligni.

L’accusato che veniva sottoposto al


“giudizio di Dio” doveva sopravvivere
all’ingestione di otto fave della pianta per
Physostigma venenosum provare la sua innocenza.
Poichè le fave sono di dimensioni notevoli e il malcapitato spesso le masticava prima di ingoiarle,
la quantità di principio attivo che veniva assunta attraverso la mucosa orale risultava quasi sempre
sufficiente a indurre la morte, che sopravveniva per paralisi respiratoria.

I colonizzatori catturati e sottoposti alla tortura dai nativi capirono presto che ingoiare le fave
intere avrebbe neutralizzato l’effetto letale del principio attivo contenuto in questi semi.

Nel 1846 i semi vennero piantati nei Giardini Botanici di Edinburgo e nel 1862 lo studioso
Thomas Fraser osservò che il principio estratto dai semi causava, al contrario dell’estratto di
belladonna, contrazione pupillare.

Intorno al 1926 Loewi e Navratil dimostrarono che il principio attivo isolato da questi semi,
chiamato fisostigmina, era un alcaloide in grado di inibire l’azione delle colinesterasi endogene.
ANTICOLINESTERASICI
Sono detti anche colinomimetici ad azione indiretta i farmaci che
inibiscono gli enzimi deputati alla degradazione di aceticolina nel vallo
sinaptico. Attraverso questo meccanismo gli inibitori delle colinesterasi
prolungano l’emivita della aceticolina e ne potenziano gli effetti centrali
e periferici.

Si distinguono in:
Inibitori reversibili
• alcaloidi della fava del Calabar e derivati a struttura carbammica

Inibitori irreversibili
• esteri organici del fosforo

Mentre alla classe degli inibitori reversibili appartengono composti


destinati alla diagnosi e al trattamento di alcune condizioni cliniche, gli
inibitori irreversibili sono sostanze utilizzate come insetticidi o
aggressivi chimici di grande interesse tossicologico.
ACETILCOLINESTERASI (AChE)
BUTIRRILCOLINESTERASI (BuChE)

Sono entrambe serina-idrolasi che posseggono una


omologia di sequenza pari a circa il 65% e una
analoga capacità di idrolizzare il neurotrasmettitore
acetilcolina in colina e acido acetico

• BuChE - Sintetizzata nel fegato, è presente nel


plasma e anche in tessuti non nervosi come la
muscolatura liscia gastrointestinale.

• AChE - E’ presente su membrane pre- e post-


sinaptiche del sistema nervoso centrale e periferico,
e nei globuli rossi. AChE è da 2 a 60 volte più attiva di
BuChE nel degradare ACh e può arrivare a idrolizzare
5000 molecole di acetilcolina al secondo.
ACETILCOLINESTERASI

Tipo S
(Soluble)
Tipo T (TAIL)
collagen C-terminal region

Tipo H (HYDROPHOBIC)
glycophosphoinositol C-terminal region
PRiMA-tetrameri
(PRoline-rich Motif Attachments)

• L’AChE esiste in numerose forme molecolari con differenti domini C-terminali


(risultanti da splicing alternativo) e può assemblarsi in omodimeri, omomultimeri
e eteromultimeri.

• I domini nella regione carbossiterminale definiscono le modalità attraverso cui la


proteina si ancora all’eparansolfato della membrana basale nei muscoli e nel
tessuto nervoso di tutti i vertebrati.

• La forma S (solubile) è presente nel veleno di serpenti


ACETILCOLINESTERASI
La porzione catalitica dell’enzima è una triade contenuta in una tasca (chiamata
anche gola) costituita dai residui Ser203, His447 e Glu334.

Sito anionico Sito esterasico

• Il sito anionico contiene il residuo glutammico che attrae la carica positiva della
acetilcolina.
• Nel sito esterasico l’attacco del gruppo ossidrilico della serina al gruppo acetilico
forma un intermedio tetraedrico stabilizzato dai legami idrogeno tra l’ossigeno
carbonilico e gli NH ammidici della istidina.
• Quando l’intermedio si dissocia l’enzima rimane acetilato e la colina rilasciata.
• La rapida deacilazione idrolitica rigenera infine l’enzima attivo.
ANTICOLINESTERASICI REVERSIBILI
• A STRUTTURA CARBAMMICA

+ CH3 CH3
CH 3 CH3 does not pass
N blood-brain + Br- pyridostigmine
barrier N
O O
(Mestinon®, Regono
OCN(CH 3)2 OCN(CH3)2
neostigmine Source: synthetic
(Prostigmin®, Neostigmine Methylsulfate)
FISOSTIGMINA NEOSTIGMINA
(Br- ) Uses: treatment of myasthenia gravis
PIRIDOSTIGMINA
(has fewer side effects -salivation, G
disturbances, bradycardia- than
neostigmine); antidote to nondepola
• NON COVALENTI (ALCOLI QUATERNARI) ing blockade caused by muscle rel
during surgery.

+ CH3
edorphonium
e CH3 N CH3
Cl-
nol®)
(Enion®, Reversol®, Tensilon®)
OH

vis Source: synthetic


, GI Uses: diagnosis of MG, treatment of MG
EDROFONIO DONEPEZIL TACRINA
crisis, antidote to muscle blockade for
olariz- surgery (does not work with succinylcholine
RELAZIONE STRUTTURA/ATTIVITA’
Anticolinesterasico reversibile
Enzima attivo

• Le molecole reversibili
fungono da substrati
alternativi competendo
con l’acetilcolina per il
legame all’enzima.

• L’idrolisi del legame tra la serina


enzimatica e il gruppo carbamilico
del farmaco è tuttavia più lenta
(minuti) rispetto alla idrolisi
spontanea (microsecondi)
dell’enzima acetilato.

• Questo comporta una più lunga


inibizione dell’attività catalitica che si
traduce in un aumentata emivita
delle molecole di acetilcolina
PROPRIETÀ e IMPIEGHI TERAPEUTICI di alcuni AChE-I
Nome Tipo di inibizione Impieghi Dosi
EDROFONIO Reversibile Diagnosi miastenia 2 mg + 8 mg dopo
grave 30 s e.v.
FISOSTIGMINA O Reversibile, non selettivo Intossicazione da 1 mg/e.v.
ESERINA anticolinergici
Glaucoma
NEOSTIGMINA Reversibile non selettivo Miastenia, ileo 7,5-15 mg/os
postoperatorio,
atonia vescicale.
PIRIDOSTIGMINA Reversibile non selettivo Miastenia grave 30-60 mg/os

AMBENONIO Reversibile non selettivo Miastenia grave 2-12 mg/os


DEMECARIO Reversibile non selettivo Glaucoma 2-10 gtt

RIVASTIGMINA Reversibile non selettivo Malattia di Alzheimer 3-6 mg x 2/os

DONEPEZIL Reversibile Malattia di Alzheimer 5-10 mg/os


Affinità per AChE > BuChE
GALANTAMINA Reversibile Affinità per AChE> Malattia di Alzheimer 16-32 mg/os
BuChE
PARAMETRI FARMACOCINETICI DI ALCUNI AChE-I

LEGAME DURATA
NOME BIODISP METAB ELIMINAZIONE
PROTEICO D’AZIONE
EDROFONIO - - Idrolisi Renale 5 – 15 min

FISOSTIGMINA - - Idrolisi Renale ½-2h


NEOSTIGMINA > 5% - Idrolisi Renale ½-2h
PIRIDOSTIGMINA 7% - Idrolisi Renale 2–4h
AMBENONIO > 5% - Idrolisi Renale 4–8h
RIVASTIGMINA 96% 40% Epatico Renale 1,5 h

DONEPEZIL 100% 96% - Renale 70 h

GALANTAMINA 80 -100% 18% Epatico Renale 95% 7h


Fecale 5%
IMPIEGHI TERAPEUTICI
• Gli anticolinesterasici reversibili vengono utilizzati come farmaci di prima
linea nella diagnosi e nella terapia della miastenia grave oculare e come
farmaci aggiuntivi alla terapia immunosoppressiva nella miastenia grave
generalizzata.

• Sono impiegati in anestesia per interrompere la paralisi muscolare


indotta da curari competitivi.

• Possono essere impiegati nel trattamento dell’ileo paralitico


postoperatorio e dell’atonia postoperatoria della vescica.

• Alcuni possono trovare impiego, in alternativa alla pilocarpina, nel


trattamento del glaucoma.

• Le molecole dotate di più elevata biodisponibilità sono indicate per il


trattamento sintomatico della malattia di Alzheimer.
MIASTENIA GRAVIS
normale miastenia

• È una malattia autoimmune


caratterizzata da un diminuito
numero di recettori colinergici

• Poichè il numero di recettori è


ridotto, i potenziali di placca sono di
minore entità e questo correla con
una minore possibilità di attivazione
delle fibre muscolari
MIASTENIA GRAVIS

• L’EDROFONIO è un composto quaternario ad azione periferica che forma un legame


rapidamente reversibile al sito attivo della AChE. La somministrazione endovenosa di
edrofonio induce un transitorio aumento della forza muscolare che può indirizzare verso
la diagnosi della malattia. Per questa finalità viene somministrato alla dose iniziale di 2
mg, cui segue una nuova infusione rapida di 8 mg dopo un intervallo di 30 secondi libero
da effetti indesiderati.

• Il farmaco somministrato per la terapia della affezione è invece la NEOSTIGMINA, che


può essere assunta per via orale e consente un apprezzabile miglioramento delle
condizioni del paziente, almeno fintanto che il numero dei recettori post-sinaptici risulta
sufficiente alla attivazione della placca neuromuscolare. Le dosi di riferimento variano da
7,5 a 15 mg al giorno per via orale.

EFFETTI INDESIDERATI – Gli effetti muscarinici degli anticolinesterasici includono


aumento di sudorazione, salivazione e secrezione gastrica, aumento della motilità
gastroenterica con nausea, vomito e diarrea, reazioni cardiovascolari con bradicardia.
Soprattutto nelle fasi iniziali possono richiedere la contemporanea somministrazione di
anticolinergici antimuscarinici
DECURARIZZAZIONE
• La neostigmina è impiegata in anestesia per interrompere la paralisi muscolare
indotta da curari competitivi.

TOF (Train Of Four) è l’acronimo di una metodica di monitoraggio neuromuscolare basato


sull’impiego di 4 stimoli sovramassimali di 5 Hz per 0.5 msec e sul calcolo del rapporto tra
l’ampiezza della IV e della I risposta. Se il valore che si ottiene è pari a 1, il pz è completamente
decurarizzato, mentre il blocco recettoriale è completo per valori di TOF uguali a 0.
La decurarizzazione si effettua quando i valori di TOF sono compresi tra 0.6 -0,7 ed il paziente
presenta solo il 25% di risposta muscolare con difficoltà nel parlare, nel deglutire, debolezza
muscolatura facciale, disturbi visivi, incapacità a stare seduto senza assistenza.
ILEO PARALITICO E VESCICA ATONICA

• Ancora la neostigmina viene impiegata preferenzialmente (alle dosi di 7,5-15 mg/os)


nel trattamento dell’ileo paralitico postoperatorio e dell’atonia postoperatoria della
vescica.

Per questo scopo è indispensabile accertare la completa pervietà intestinale e ureterale


e la rimozione di ogni eventuale ostacolo meccanico.
GLAUCOMA

• La fisostigmina, in alternativa alla pilocarpina, viene impiegata per uso topico nel
trattamento del glaucoma.

L’instillazione del farmaco nella camera anteriore dell’occhio comporta miosi e apertura
del Canale dello Schlemm, facilitando il deflusso di umor acqueo e aiutando a ridurre la
pressione endoculare.
MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)
AD è un disordine neurodegenerativo progressivo che rappresenta la principale causa di
demenza nell’anziano. La malattia si caratterizza per il declino lento ed inesorabile della
memoria e della funzione cognitiva.

Il quadro istopatologico della malattia è caratterizzato da una riduzione nella densità e del
numero delle sinapsi che precede la più marcata degenerazione neuronale.
IPOTESI COLINERGICA NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)
• Nella seconda metà degli anni ’80 una serie di studi sottolinearono l’ampia distruzione di
neuroni colinergici nella AD
• Evidenze sperimentali misero inoltre in relazione la riduzione dei neuroni colinergici con una
inficiata capacità di apprendimento e un deficit mnesico.
FARMACI COLINERGICI NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER (AD)
• TACRINA
• DONEPEZIL
5-10 mg die unica somministrazione (serale)
• RIVASTIGMINA
1,5-6 mg 2 volte al dì (cps mattino-sera; Cerotto 4,6-9,5 mg 1 volta al dì)

• GALANTAMINA
8-24 mg 2 volte al dì

• Sebbene non interferiscano nel processo patogenetico, questi farmaci sembrano


determinare effetti benefici sulle prestazioni cognitive e sui disturbi
comportamentali nei pazienti con AD.

• La loro somministrazione è stata messa in relazione con un rallentamento, almeno


negli stadi iniziali, della progressione della malattia.
ANTICOLINESTERASICI IRREVERSIBILI
• insetticidi

DDT PARATHION MALATHION


diclorodifeniltricloroetano

• gas nervini

DIISOPROPIL SARIN TABUN SOMAN


FLUOROFOSFATO
ANTICOLINESTERASICI IRREVERSIBILI

• Sono tutti composti molto lipofili che possono facilmente attraversare la cute e le
mucose per contatto. Molti composti vengono utilizzati come insetticidi.

• Per questo motivo i soggetti maggiormente esposti al rischio di intossicazione sono


gli addetti alla produzione, al trasporto, alla distribuzione e all'utilizzazione dei
prodotti pesticidi; al pericolo di intossicazione sono esposti anche i loro familiari, che
possono venire sistematicamente od occasionalmente a contatto con tali prodotti,
frequentemente conservati senza le necessarie precauzioni.

• Quando si lavori con insetticidi organofosforici è importante quindi la protezione


non soltanto delle vie aeree e degli occhi, ma anche dell’intera superficie corporea.

• Il pronto riconoscimento dei sintomi iniziali è fondamentale per la risoluzione della


grave intossicazione, che può condurre a morte per paralisi respiratoria se non
trattata.
MECCANISMO DI INIBIZIONE DI ACHE
DA PARTE DI ANTICOLINESTERASICI IRREVERSIBILI

Enzima attivo Anticolinesterasico irreversibile

• Gli organofosfati sono composti del fosforo pentavalente che contengono un


gruppo labile. Questo, staccandosi, determina la fosforilazione della serina al sito
esterasico dell’AChE.

• L’enzima fosforilato non va incontro a idrolisi spontanea ed il blocco è praticamente


irreversibile. Pertanto la ripresa dell’attività enzimatica dipende dalla neosintesi di
enzima
ANTICOLINESTERASICI IRREVERSIBILI - FARMACOCINETICA

ASSORBIMENTO: molto veloce per via orale, cutanea, inalatoria e oculare.

DISTRIBUZIONE: rapida in tutto l’organismo senza determinare accumulo nei grassi di


deposito.

METABOLISMO: preminentemente a livello epatico. Le reazioni di fase I possono


incrementare la tossicità degli organofosfati convertendoli negli analoghi ossigenati.
L’idrolisi ne riduce la tossicità.
Condizioni di acidità gastrica aumentano la stabilità degli organofosfati eventualmente
ingeriti.

ESCREZIONE: rapida e completa per via urinaria


FATTORI CHE INFLUENZANO
LA TOSSICITA DEGLI ORGANOFOSFATI
LEGATI ALLA PREPARAZIONE:
•ambiente alcalino e ioni metallici;
•pH soluzione;
•temperatura (evaporazione);

LEGATI AL PAZIENTE
•sesso, età;
•induttori enzimatici;

DOVUTI AD INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI


•sinergismo ed antagonismo con miorilassanti, anestetici, antibiotici, ganglioplegici,
sostanze con effetti parasimpaticomimetici (succinilcolina, carbacolina), inibitori
secondari delle colinesterasi (fenotiazina, procaina, benzoimidazolici).
SINTOMI DI INTOSSICAZIONE da AChE-I irreversibili
Cefalea
Sintomi febbrili Disturbi della memoria
Vertigini Alterazioni della visione
Convulsioni Lacrimazione
Rinorrea
Scialorrea
Nausea
Vomito

Broncospasmo ALTRI SINTOMI


Paralisi respiratoria
Apparato muscolo-scheletrico
Alterazione della •Fatica / Debolezza
frequenza cardiaca •Tremori muscolari
•Dolori articolari
Alterazioni della
pressione arteriosa Cute e mucose
Iperacidità gastrica •Eruzioni cutanee
•Edemi/ Iperemia
Crampi addominali Sistema nervoso centrale
Diarrea •Iperattività
•Irritabilità
TRATTAMENTO DELLA INTOSSICAZIONE DA ORGANOFOSFATI

Enzima Anticolinesterasico
attivo irreversibile
• Si basa su elevate dosi di
ATROPINA E OSSIME

• Le ossime come PRALIDOSSIMA E


OBIDOSSIMA sono composti altamente
nucleofili in grado di staccare il gruppo
fosfato dalla serina. Tuttavia dopo alcune
ore l’enzima fosforilato “invecchia” andando
incontro a cambiamenti che consentono
l’interazione del fosforo anche con altri pralidossima
aminoacidi del sito enzimatico e
impediscono la riattivazione dell’enzima
stesso.
• Pertanto la somministrazione di ossime è
efficace solo se tempestiva.
TRATTAMENTO DELLA INTOSSICAZIONE DA ORGANOFOSFATI

Il primo intervento consiste nella decontaminazione e nella messa in atto di presidi


destinati ad assicurare le funzioni vitali.
Nei casi di contaminazione cutanea, il paziente va liberato dagli indumenti e lavato con
una grande quantità di acqua e sapone. Nei casi di ingestione, viene eseguita una lavanda
gastrica e somministrata una sospensione di carbone vegetale attivato.

Come in tutti i trattamenti antidotici, anche la terapia con ossime deve essere adattata
alle particolari esigenze del singolo caso.

In genere si effettua una infusione e.v. lenta (1ml/min per soluzione estemporanea,
oppure in 30 minuti se diluita in soluzione fisiologica) di 1000-2000 mg del farmaco, in
funzione della gravità dell’intossicazione e del peso dell’individuo, seguita da una dose di
mantenimento di 500 mg/ora.

Nei pazienti con funzione renale compromessa le dosi indicate dovranno essere ridotte
proporzionalmente alla funzione renale residua.
Nei casi di intossicazione accertata il trattamento antidotico va da un minimo di 48 ore a
diversi giorni.
FARMACI DEL SISTEMA COLINERGICO
Le molecole in grado di modulare le azioni del sistema colinergico sono
destinate a numerosi impieghi terapeutici. La loro classificazione tiene
conto schematicamente del sito d’azione, dell’effetto, e del meccanismo.

- AGONISTI DIRETTI dei recettori muscarinici

- AGONISTI INDIRETTI (inibitori dell’enzima AChEsterasi)


reversibili
irreversibili

- ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI


ad azione periferica
ad azione centrale

- ANTAGONISTI DEI RECETTORI NICOTINICI


bloccanti gangliari
bloccanti neuromuscolari (1. competitivi 2. depolarizzanti)
ANTAGONISTI MUSCARINICI

Hyoscamus niger Datura stramonium


Atropa belladonna
N N

OH H OH

O O

O O

ATROPINA IOSCINA SCOPOLAMINA


ANTAGONISTI MUSCARINICI
Gli antagonisti dei recettori muscarinici possono essere distinti in relazione alla lipofilicità e alla
conseguente capacità di attraversare la barriera emato-encefalica. Comprendono quindi
molecole destinate al controllo della funzione periferica e farmaci in grado di modulare l’attività
colinergica nel SNC.

ATROPINA SCOPOLAMINA IPRATROPIO MEBEVERINA

TROPICAMIDE TRIESIFENIDILE BENZTROPINA

PIRENZEPINA
ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI
FARMACO MECCANISMO USO CLINICO EFFETTI INDES
• Anestesia • Ritenzione
non selettivo, depressione • Intossicazione da AChE urinaria
ATROPINA CNS • Bradicardia • Xerostomia
• Ipermotilità gastrointestinale • Cicloplegia
• Sedazione
non selettivo, depressione
SCOPOLAMINA CNS
• Chinetosi
• Ipermotilità gastrointestinale

non selettivo, non inibisce


IPRATROPIO l’escrezione mucociliare
• Asma e bronchite

non selettivo a breve emivita, • Ipertensione


TROPICAMIDE depressione CNS
• Midriasi e cicloplegia
endoculare
selettivo M1 inibisce la
PIRENZEPINA secrezione gastrica
• Ulcera peptica

• Broncopatia cronica
TIOTROPIO ostruttiva
TRIESIFENIDILE selettivo M1 • Morbo di Parkinson

BENZTROPINA • Morbo di Parkinson

• Sindrome del colon irritabile


selettivo sulla muscolatura
MEBEVERINA liscia del tratto GE. (colon)
essenziale o secondaria
• Rash cutanei
(diverticolosi, diverticolite).
ANTAGONISTI MUSCARINICI
uso gastrointestinale

•Riduzione della motilità intestinale e della secrezione gastrica nella sindrome


dell’intestino irritabile e nella malattia diverticolare

•Gli antimuscarinici che vengono usati per gli spasmi della muscolatura gastrointestinale
includono le amine terziarie atropina solfato e dicicloverina cloridrato e i composti di
ammonio quaternario propantelina bromuro e scopolamina butilbromuro.

•I composti di ammonio quaternario sono meno liposolubili dell’atropina e pertanto hanno


minore probabilità di attraversare la barriera ematoencefalica. Essi sono anche meno
assorbiti.

•La dicicloverina cloridrato ha un’attività antimuscarinica molto meno marcata dell’atropina


e sembra avere attività diretta sulla muscolatura liscia.

•La scopolamina butilbromuro è proposta come antispastico intestinale; per via iniettiva è
utile in endoscopia e in radiologia.
ANTAGONISTI MUSCARINICI
uso in anestesia

• I farmaci antimuscarinici sono utilizzati nella pre-anestesia per contrastare


l’aumento delle secrezioni bronchiali e salivari causato dall’intubazione, da
procedure chirurgiche delle vie aeree superiori e da alcuni anestetici inalatori.

• Sono anche utilizzati prima o insieme alla neostigmina per prevenire la


bradicardia, la salivazione eccessiva e gli altri effetti muscarinici della
neostigmina.

• Infine sono utilizzati per prevenire bradicardia e ipotensione che possono


verificarsi con l’utilizzo di farmaci come alotano, propofol e suxametonio.
ANTAGONISTI MUSCARINICI
uso in neuropsichiatria

• I farmaci antimuscarinici in grado di interagire con i recettori M1 del SNC sono


utilizzati per contrastare l’eccessiva attività colinergica che si realizza per la perdita
del controllo dopaminergico inibitorio nel morbo di Parkinson e nel
parkinsonismo.

• Il triesifenidile, la benzatropina e la prociclidina sono utilizzati per il trattamento


delle forme di parkinson postencefalitico, arteriosclerotico ed essenziale. Sono
anche utili nel trattamento dei sintomi extrapiramidali conseguenti ad antipsicotici
e limitano le discinesie, le contrazioni spastiche e la scialorrea ma non migliorano
la rigidità.

• Il triesifenidile sembra anche migliorare la depressione psicotica e l’inerzia


mentale frequentemente associati al Parkinson.

• Sono infine utilizzati nel trattamento del tremore essenziale.


ANTAGONISTI MUSCARINICI
altre indicazioni

Apparato respiratorio
• Asma e malattie delle vie aeree
(ipratropio, tiotropio)

Apparato cardiocircolatorio
• Bradicardia eccessiva e bradiaritmie
(atropina)

Apparato oculare
• Midriasi e cicloplegia
(tropicamide)

Chinetosi
(scopolamina)

Terapia antidotale dei veleni organofosforici


(atropina)
ATROPINA SOLFATO
INDICAZIONI
Riduzione delle secrezioni;
conversione di bradicardia eccessiva;
con neostigmina per la conversione del blocco neuromuscolare indotto da
miorilassanti non depolarizzanti;
antidoto contro veleni organofosforici;
antispastico;
nella rianimazione cardio-polmonare;
in oculistica

POSOLOGIA
Premedicazione, per iniezione endovenosa, 300-600 µg subito prima dell’induzione
dell’anestesia; bambini: 20 µg/kg (dose massima 600 µg). Per iniezione
sottocutanea o intramuscolare, 300-600 µg 30-60 minuti prima dell’induzione;
bambini 20 µg/kg (dose massima 600 µg).
Bradicardia intra operatoria, per somministrazione endovenosa, con dosi in
incremento di 100 µg (dosi maggiori in caso di emergenza).
Controllo degli effetti muscarinici indesiderati della neostigmina nel ripristino del
blocco neuromuscolare competitivo, per iniezione endovenosa, 0,6-1,2 mg.
Trattamento di aritmie dopo infarto del miocardio
SCOPOLAMINA
(ioscina bromidrato)

INDICAZIONI Chinetosi; premedicazione.


CONTROINDICAZIONI Glaucoma ad angolo chiuso.

EFFETTI INDESIDERATI Sonnolenza, secchezza delle fauci, vertigini, visione


offuscata, difficoltà nella minzione.

POSOLOGIA
Chinetosi, per via orale, 300 µg 30 minuti prima dell’inizio del viaggio seguiti da 300
µg ogni 6 ore al bisogno; massimo 3 dosi in 24 ore. Bambini: 4-10 anni, 75-150 µg;
sopra i 10 anni, 150-300 µg.
Per via transdermica, un cerotto prima del viaggio da applicare su un’area priva di
peli dietro l’orecchio; da sostituire se necessario dopo 72 ore, applicando un nuovo
cerotto dietro l’altro orecchio;
ANTAGONISTI NICOTINICI GANGLIARI
Bloccano l’azione dell’acetilcolina sui recettori nicotinici gangliari del SNA
simpatico e parasimpatico

TETRAETILAMMONIO ESAMETONIO

NHCH3

CH3
CH3
CH3

CH3

MECAMILAMINA TRIMETAFANO
PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE

•Assorbimento per os
difficoltoso, incompleto e imprevedibile per i composti ammonici quaternari e
solfonici. La mecamilamina* è l’unica molecola somministrabile per os

• Distribuzione
prevalentemente nello spazio extracellulare

•Metabolismo
assenza di metaboliti

•Eliminazione
renale in forma immodificata

*La mecamilamina è anche l’unica molecola ad attraversare la BEE e può determinare

• Sedazione
• Tremori
• Movimenti coreici
• Confusione
PRINCIPALI EFFETTI PERIFERICI
Gli effetti farmacologici dei ganglioplegici dipendono dal controllo dominante su organi e apparati

TONO
SITO EFFETTO DEL BLOCCO GANGLIARE
PREDOMINANTE
Vasodilatazione; aumento del flusso
ARTERIOLE SIMPATICO
periferico; ipotensione
Vasodilatazione; diminuzione del
VENE SIMPATICO reflusso venoso; diminuzione gittata
cardiaca
CUORE PARASIMPATICO Tachicardia

IRIDE PARASIMAPTICO Midriasi

MUSCOLO CILIARE PARASIMPATICO Cicloplegia


Riduzione del tono e della motilità;
TRATTO GASTROINTESTINALE PARASIMPATICO
stipsi
VESCICA URINARIA PARASIMPATICO Ritenzione urinaria

GHIANDOLE SUDORIPARE SIMPATICO Anidrosi

GHIANDOLE SALIVARI PARASIMPATICO Xerostomia


USI TERAPEUTICI
Per la scarsa selettività e i numerosi effetti collaterali l’uso clinico dei
bloccanti gangliari è limitato a:
 Induzione di ipotensione controllata
paz. sottoposti ad interventi di neurochirurgia, chirurgia ortopedica,
chirurgia vascolare, microchirurgia

 Emergenze ipertensive

 Aneurisma dissecante dell’ aorta


riduzione della pressione nella sede della lacerazione per inibizione
dei riflessi simpatici

 Trattamento dell’ iperreflessia autonoma


nel trauma con lesione alta del midollo spinale manca l’inibizione
centrale e predomina il tono simpatico con scarica massiva (per es.
scatenata da cateterizzazione della vescica, cistoscopia, resezione
transuretrale)

 Terapia elettroconvulsivante
INIBITORI DELLA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE

• Miorilassanti non depolarizzanti o competitivi

ATRACURIO

TUBOCURARINA PANCURONIO VECURONIO

• Miorilassanti depolarizzanti o non competitivi


SUCCINILCOLINA
(Suxametonio)
LA GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE

Nella giunzione neuromuscolare (o placca


motrice) il rilascio pre-sinaptico di
aceticolina attiva recettori nicotinici di tipo
NM. I farmaci in grado di bloccare le azioni
della aceticolina a tale livello sono detti
bloccanti neuromuscolari ed hanno effetti
miorilassanti
MIORILASSANTI
non depolarizzanti

Cicuta virosa

Chondodendron Strychnos
tomentosum toxifera
Coniina
R
MeO
N
Me R=H: Tubocurarin
O
R=Me: Wrong struct.
HO
Curaro
O
OH
Me N N
N
OMe
Me
MECCANISMO D’AZIONE
I miorilassanti non depolarizzanti (o competitivi) determinano l’occupazione del
sito recettoriale di legame rendendolo indisponibile per l’acetilcolina. Poiché il
legame è di tipo competitivo, la loro azione può essere antagonizzata aumentando
le concentrazioni intersinaptiche di acetilcolina.
MIORILASSANTI
non depolarizzanti
Si distinguono in

- AMINOSTEROIDI, pancuronio, rocuronio e vecuronio,

- BENZILISOCHINOLONICI, atracurio, cisatracurio, gallamina e mivacurio.


L’insorgenza d’azione dei miorilassanti non depolarizzanti è meno rapida di quella del
suxametonio o succinilcolina (depolarizzante). Questi farmaci possono essere classificati
in base alla loro durata in:
- miorilassanti ad azione rapida (15-30 minuti),
- intermedia (30-40 minuti)
-lunga (60-120 minuti),
I farmaci ad azione breve o intermedia, come l’atracurio e il vecuronio, sono utilizzati
più spesso di quelli a lunga durata come il pancuronio.
I miorilassanti non depolarizzanti non hanno proprietà analgesiche o sedative e non
sembrano essere fattori scatenanti per ipertermia maligna.
AMINOSTEROIDI
pancuronio, rocuronio e vecuronio
La maggior parte dei miorilassanti aminosteroidi provoca un rilascio minimo di
istamina.

Il rocuronio esercita effetti entro 2 minuti dalla somministrazione e tra i


miorilassanti competitivi è quello a più rapido inizio d'azione. Ha durata d’azione
intermedia. Ha effetti cardiovascolari minimi; alte dosi hanno effetti vagolitici.

Il vecuronio è un miorilassante a durata d’azione intermedia. In genere non causa


liberazione di istamina e non ha effetti cardiovascolari.

Il pancuronio è un miorilassante a lunga durata d’azione spesso utilizzato in


terapia intensiva per la ventilazione meccanica a lungo termine. Non induce la
liberazione di istamina, ma gli effetti vagolitici e simpaticomimetici possono
causare tachicardia e ipertensione.
BENZILISOCHINOLONICI
atracurio, cisatracurio, gallamina e mivacurio.
I miorilassanti benzilisochinolonici (eccetto il cisatracurio) sono associati a rilascio di
istamina, che può causare arrossamento cutaneo, ipotensione, tachicardia,
broncospasmo e, di rado, reazioni anafilattoidi.

• Il mivacurio è un miorilassante a breve durata d’azione. E’ metabolizzato dalle


colinesterasi plasmatiche e la durata del blocco è aumentata nei pazienti con deficit di
questi enzimi. Non è associato ad attività vagolitica o bloccante gangliare.

• L’atracurio è una miscela di 10 isomeri; è un miorilassante a durata d’azione


intermedia. Il metabolismo non è enzimatico ed è indipendente dalla funzionalità
epatica e renale e ciò permette di utilizzarlo nei pazienti con insufficienza epatica o
renale. L’effetto Hoffmann, che ne determina la degradazione per idrolisi esterea, si
attiva per pH acido, esposizione a luce e/o temperature 37°. Il farmaco va conservato al
buio tra i 2 e gli 8°C

• Il cisatracurio è un singolo isomero dell’atracurio. E’ più potente, ha una durata


d’azione leggermente più lunga e non induce la liberazione di istamina.
PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE

TEMPO DURATA
NOME DI INIZIO AZIONE DOSI PER VIA E.V. NOTE
MIN. MIN.
Benzilisochinolina
Inizio 10 – 15 mg
TUBOCURARINA 4-6 80 -120 Eliminazione renale e
poi 5 mg se necessario clearance epatica

Inizio 300 – 600 μg/kg Benzilisochinolina,


Idrolizzato da ChE
ATRACURIO 2-4 30 - 60 poi 100 – 200 μg/kg/min; plasmatiche,
infusione: 5-10 μg/kg/min eliminazione renale
Inizio 70 – 250 μg/kg Benzilisochinolina,
MIVACURIO 2–4 12 - 18 poi 100 μg/kg /15 min Idrolizzato da ChE
Infusione 8 – 10 μg/kg/min plasmatiche,

Inizio 50 -100 μg/kg


Aminosteroide,
PANCURONIO 4–6 120 - 180 poi 10 – 20 μg/kg a richiesta eliminazione renale
o 60 μg/kg ogni 60 min
Aminosteroide,
Inizio 80 – 100 μg/kg
VECURONIO 2–4 60 - 90 metabolismo epatico
Poi 20 – 30 μg/kg a richiesta eliminazione renale
RECUPERO DA BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI NON DEPOLARIZZANTI

La paralisi muscolare indotta da curari competitivi può essere interrotta da anticolinesterasici come la
neostigmina. La decurarizzazione si effettua quando i valori di TOF sono compresi tra 0.6 -0,7 ed il
paziente presenta solo il 25% di risposta muscolare con difficoltà nel parlare, nel deglutire, debolezza
muscolatura facciale, disturbi visivi, incapacità a stare seduto senza assistenza.

L’eventuale sovradosaggio di AChE-I può provocare un blocco depolarizzante difficile da distinguere da un


quadro di miastenia. La differenziazione è estremamente importante perché mentre la presenza delle
crisi miasteniche richiede una terapia anticolinesterasica più intensiva, le crisi colinergiche richiedono
l'immediata sospensione di tutti i farmaci di questo tipo e la somministrazione di atropina.
SUGAMMADEX
E’ un composto derivato dalla γ-ciclodestrina. Agisce in circa 3 minuti
risolvendo il blocco neuromuscolare da curarizzazione, incapsulando la
molecola miorilassante (rocuronio o vecuronio) in un rapporto 1:1 e
rendendola pertanto inefficace.

Il farmaco (autorizzato dall’EMA a luglio del 2008) è commercializzato


col nome di BRIDION ed è disponibile per somministrazione parenterale
endovenosa in bolo (100 mg/ml)
MIORILASSANTI
depolarizzanti
I miorilassanti depolarizzanti (o non competitivi) determinano una azione bifasica
sulla sinapsi neuromuscolare.
Na+

FASE I:
Si legano al recettore provocando
depolarizzazione della membrana
(fascicolazioni)
Na+ Na+
Na+
FASE II:
la loro permanenza nello spazio sinaptico non
ostacola la ripolarizzazione della membrana
ma desensibilizza il recettore alla possibilità di
nuova attivazione (paralisi flaccida).
SUXAMETONIO

• Il suxametonio (succinilcolina) è il miorilassante ad azione più rapida ed è


ideale quando siano necessari una rapida insorgenza degli effetti e una breve
durata d’azione, per esempio nell’intubazione tracheale. Una dose endovenosa
di 1 mg/kg dura intorno ai 2-6 minuti.

• A differenza dei miorilassanti non depolarizzanti, la sua azione non può essere
antagonizzata e il recupero è spontaneo; gli anticolinesterasici come la
neostigmina potenziano il blocco neuromuscolare.

• Il suxametonio dovrebbe essere somministrato dopo induzione dell’anestesia


in quanto la paralisi è di solito preceduta da fascicolazioni muscolari dolorose.

• Una paralisi prolungata può verificarsi nel blocco di fase 2, che può
manifestarsi dopo somministrazioni ripetute di suxametonio, causato dallo
sviluppo di un blocco non depolarizzante dopo quello iniziale depolarizzante.

•I pazienti affetti da miastenia grave e quelli con concentrazioni plasmatiche


basse di colinesterasi o con colinesterasi atipiche possono sviluppare paralisi
prolungata.
NUMERO DI DIBUCAINA
Il NUMERO DI DIBUCAINA indica la percentuale di inibizione della
colinesterasi dovuta alla dibucaina ed è un parametro essenziale per la
corretta valutazione del rischio operatorio.

In alcuni pazienti possono insorgere complicazioni dopo somministrazione di


succinilcolina in quanto possiedono una forma atipica di colinesterasi
caratterizzata da un'attività enzimatica ridotta ad 1/10 rispetto all'enzima
normale; in tali pazienti l'effetto miorilassante può perciò prolungarsi nel tempo
fino a determinare apnea e morte per paralisi cardiaca.

Questa variante genetica di colinesterasi


può essere identificata per la sua maggiore
resistenza ad alcuni inibitori dell'enzima
normale, quali la dibucaina.
L’attività della colinesterasi sierica totale
viene valutata in assenza ed in presenza di
dibucaina, che inibisce la forma controllo di
BChE ma non la variante atipica.

VALORI DI INIBIZIONE:
Soggetti normali > 75%
Soggetti eterozigoti: 50-75%
Soggetti omozigoti: <50%
USO CLINICO

in ANESTESIA GENERALE per consentire intubazione tracheale

in CHIRURGIA per indurre il rilasciamento dei muscoli scheletrici

in ORTOPEDIA per facilitare le manovre di riduzione di fratture e lussazioni

in UNITÀ DI TERAPIA INTENSIVA per facilitare la ventilazione controllata

nell’ESECUZIONE DI ESAMI DIAGNOSTICI (es. laringoscopia etc.)

nella TERAPIA DELLE CONTRAZIONI TETANICHE indotte da tossina tetanica o


stricnina

in PSICHIATRIA, nella prevenzione delle fratture durante l’elettroshock-terapia


USO CLINICO in ANESTESIA
• Gli inibitori o bloccanti della giunzione
neuromuscolare sono miorilassanti utilizzati in
anestesia.

• Attraverso l’inibizione del recettore nicotinico ed il


blocco specifico della giunzione neuromuscolare
riducono la necessità di anestetici e favoriscono un
adeguato rilasciamento muscolare dell’addome e del
diaframma.

• Determinano anche il rilasciamento delle corde


vocali e permettono il passaggio del tubo
endotracheale.

• I pazienti cui siano stati somministrati miorilassanti


devono sempre essere posti in ventilazione assistita o
controllata fino a che il farmaco non sia stato
inattivato o antagonizzato giunzione neuromuscolare
FARMACI PER IL CONTROLLO DEGLI SPASMI MUSCOLARI
BACLOFEN

DIAZEPAM

DANTROLENE

FARMACI SITO D’AZIONE


BACLOFEN Recettori GABAB midollo spinale
DIAZEPAM Recettori GABAA SNC
DANTROLENE Recettore RYR-1 muscolo scheletrico
TIZANIDINA Recettori 2 adrenergici
TIOCOLCHICOSIDE Recettori GABA e GLICINA
BACLOFEN (LIORESAL)
È un agonista dei recettori GABAB. Agendo su tali recettori inibisce il rilascio di alcuni
aminoacidi eccitatori, tra cui glutammato e aspartato, e blocca il rilascio di Sostanza P
con ulteriore effetto analgesico.

Esercita un’azione benefica sulle


contrazioni muscolari riflesse,
migliorando gli spasmi dolorosi e
le clonie senza ridurre la forza
muscolare.
Può indurre sonnolenza che va
incontro a parziale tolleranza

FARMACOCINETICA
Somministrabile per OS o per via intratecale (pompa ad infusione).
ASSORBIMENTO E DISTRIBUZIONE
Rapidamente assorbito quando somministrato per OS, con distribuzione ampia e rapida e picco di
concentrazione plasmatica (Cmax) raggiunto in 1-1,5 ore dall'assunzione. Il legame alle PP è circa il
30%, l’emivita di 3-4 ore.
METABOLISMO E ELIMINAZIONE
Parzialmente metabolizzato. Eliminato al 75% per via urinaria in ca 72 ore
DIAZEPAM (VALIUM)
È una BZD, modulatore allosterico del
recettore GABAA. Il GABAA è un recettore
canale permeabile allo ione Cl che, quando
attivato dal GABA, permette l’ingresso di
ioni Cl- all’interno della cellula. Questo
provoca una iperpolarizzazione di
membrana con conseguente inibizione delle
attività cellulari.

IL DIAZEPAM può essere usato negli


stiramenti muscolari e per trattare la
spasticità causata da malattie
degenerative come sclerosi multipla e
paralisi cerebrale
DANTROLENE (DANTRIUM)
Agisce direttamente sulle cellule muscolari inibendo la liberazione del Ca++ dal
reticolo sarcoplasmatico per interazione con il recettore della rianodina (RYR)

Esistono due principali isoforme di recettore per la


rianodina. Il recettore RYR-2 è localizzato a livello
miocardico, mentre il RYR-1 è presente sulle
cellule muscolari scheletriche, giustapposto al
canale del Ca++ di tipo L. Quando il canale si apre,
il complesso Ca++/CaM attiva il recettore RYR-1 e
consente il burst di calcio necessario per
l’accoppiamento actina/miosina

USO CLINICO - È utilizzato nel trattamento


delle forme più gravi di spasticità, e come
farmaco “rescue” nella ipertermia maligna.
Biodisponibilità di ca il 30%, emivita 8 h.
Causa debolezza muscolare generalizzata e
sedazione.
TIZANIDINA (SIRDALUD)

La TIZANIDINA è un agonista dei recettori 2-


adrenergici. Malgrado la somiglianza strutturale con la
clonidina, non determina effetti cardiovascolari
particolarmente rilevanti.
È invece significativa la capacità di modulare il tono
muscolare, oltre alla inibizione della trasmissione
nocicettiva a livello delle corna dorsali del midollo
spinale.

USO CLINICO
Utilizzata nel trattamento degli stati dolorosi spastici, può determinare
ipotensione, sonnolenza, astenia e xerostomia
TIOCOLCHICOSIDE (MUSCORIL)
E’ un derivato semisintetico in grado di rilassare la muscolatura per azione sui
recettori GABA e glicinergici. Sembra inoltre dotato di azione antiinfiammatoria e
analgesica. Somministrabile per OS e per via parenterale, viene utilizzato nel
trattamento delle lombosciatalgie acute e croniche, delle nevralgie cervico-
brachiali, dei torcicolli ostinati, delle sindromi post-traumatiche, negli esiti spastici
di emiparesi, Parkinson e sindrome neurodislettica.

Tiocolchicoside è un miorilassante disponibile in formulazione orale, iniettabile e topica. Studi preclinici


hanno evidenziato che uno dei metaboliti della tiocolchicoside (SL59.0955, noto anche come M2 o 3-
demetiltiocolchicina) induce aneuploidia a concentrazioni vicine a quelle osservate nell'uomo con
l'assunzione della dose orale massima raccomandata di 8 mg due volte al giorno. L'aneuploidia è stata
evidenziata come fattore di rischio di teratogenicità, embriofetotossicità/aborto spontaneo, compromissione
della fertilità maschile e come potenziale fattore di rischio di cancro. Il rischio è maggiore con l'esposizione a
lungo termine.
TOSSINA BOTULINICA (BOTOX)
La tossina botulinica è un polipeptide a catena doppia. La catena pesante consente
il legame della tossina con le proteine degli assoni terminali (recettore proteico
SV2). La catena leggera è una proteasi che attacca una delle proteine (la SNAP-25,
la SINTAXINA o la SINAPTOBREVINA) della giunzione neuromuscolare, impedendo
il rilascio di acetilcolina dalle vescicole e causando paralisi flaccida.

USI CLINICI:
Utilizzata per il trattamento della spasticità,
sia nell'adulto sia nel bambino; nello
strabismo, blefarospasmo e spasmo
emifacciale in pz con età < di 12 anni.
Dal 2000 approvata per il trattamento della
distonia cervicale.
Dal 2002 approvata in medicina estetica
per il miglioramento temporaneo delle
rughe di espressione (linee glabellari).

INTOSSICAZIONE: Induce debolezza muscolare, diplopia, difficoltà del movimento,


scoordinazione dei muscoli della faringe e dei muscoli volontari, e nei casi mortali,
paralisi dei muscoli respiratori.

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