ENFERMEDAD DE

ALZHEIMER
Dr. Danilo Sánchez Coronel
USMP
Demencia

• Demencia problema de salud pública

• Afecta al:
◦ 3-11% de la población > 65 años (4ta causa de morbi-
mortalidad)
◦ 20-50% de la población > 85 años

• Aumento de la expectativa de vida

• Prevalencia se duplica cada 5 años (65 años)
 Demencia
 Frecuencia:
DTA
DV
DCL
DFT
 Factores de riesgo
Sexo femenino
Edad avanzada
Genética
Riesgo cardiovascular
Otras enfermedades neurológicas
 Definición clásica Definición actual
Un debilitamiento psíquico Un síndrome adquirido, de
profundo, global y progresivo” que
etiología orgánica y origen
altera las funciones intelectuales
multicausal, que conlleva
basales y desintegra las conductas
deterioro global de las
sociales
facultades intelectivas y de la
Afecta la personalidad hasta en su
estructura de “ser razonable”, es personalidad, con la capacidad
decir en el sistema de valores de interferir en las funciones
lógicos, de conocimiento, de juicio y sociales y/u ocupacionales
de adaptación al medio socia
 Clasificación de las demencias

• CIE 10. Trastornos orgánicos:

 Declive de la memoria
 Declive de otras funciones cognoscitivas
 Estado de alerta (ausencia de obnubilación de la conciencia)
 Declive de la capacidad del control emocional, motivación, y
cambio de comportamiento social (apatía, irritabilidad)
 Se presentan por > 6meses
 Clasificación de las demencias

 CIE 10:
 Demencia tipo Alzheimer
 Demencia Vascular
 Demencia en enfermedades clasificadas en otro lugar (Pks,
HIV, Creutzfeldt-Jakob, Enf. Pick)
 No especificada
DSM 5
 Clasificación
 Demencias irreversibles degenerativa:
Enfermedad de Alzheimer (demencia senil de tipo Alzheimer)
Enfermedad de Pick
Atrofia frontotemporal sin cuerpos de Pick
Parálisis supranuclear progresiva
Enfermedad de cuerpos de Lewy
Degeneración espinocerebelosa
Síndromes extrapiramidales
Corea de Huntington
Enfermedad de Parkinson
 Clasificación anatomoclínica

Corticales vs subcorticales

Corticales:
I. Se presenta con síndromes lobares (frontal, temporal,
parietal)
II. Más frecuente combinación
Temporo-parietal (DTA)
Fronto-Temporal (DFT)
 Clasificación anatomoclínica. Cortical

Temporo-parietal (DTA)
Trastorno de la memoria anterógrada (inicial)
Desorientación (temporal-espacial-personal)
Disminución del rendimiento intelectual
Afasia
Apraxia
Agnosia
 Clasificación anatomoclínica. Cortical
Fronto-Temporal (DFT)
Insidioso
Pre-senil (<65 años)
Trastorno de la personalidad
Jocosidad pueril (moria)
Desinhibición verbal y del comportamiento
Exceso de familiaridad
Apatía
Indiferencia
Falta de motivación
Estereotipias
Clasificación anatomoclínica. Subcortical

Demencia asociada al Parkinson

Enlentecimiento intelectual

Disminución del lenguaje espontáneo

Alteraciones en el paso de una tarea a otra

 Demencia
 SINTOMATOLOGÍA:

COGNITIVA
FUNCIONAL
CONDUCTUAL
EMOCIONAL O AFECTIVA
 Funciones cognitivas
 Memoria:
• 1.- Memoria de procedimiento o implícita (sin
reflexión consiente)
• 2.- Memoria declarativa o explícita (depende de la
reflexión)
A) A corto plazo: de aprendizaje, anterógrada o de
trabajo) verbal o no verbal.
B) a largo plazo (recuerdo)
b.1: SEMÁNTICA: (ALMACENAMIENTO DEL
CONOCIMIENTO GENERAL, HECHOS, CONCEPTOS,
VOCABLOS)
b.2: episódica (codificación de experiencias y sucesos
específicos, acontecimientos, personajes públicos)
 Lenguaje: trastornos del habla,
lenguaje estereotipado, ecolalia,
perseveración, palilalia, mutismo,
lenguaje automático conservado.
 Praxias: capacidad para efectuar
movimientos con una finalidad.
 Gnosias: reconocimiento de la
información sensorial.
 Pensamiento abstracto y
juicio
 Orientación
 Atención
 Cálculo
Síntomas psicóticos Síntomas afectivos

Ideas delirantes Depresión

Ansiedad
Alucinaciones
Otros: trastornos
del sueño
 Trastornos conductuales
• Pérdida del cuidado y la higiene • Exageración de los rasgos propios

corporal • Reacciones catastróficas ante

mínimos contratiempos
• Rigidez e inflexibilidad mental
• Conductas desinhibidas o
• Distraibilidad e impersistencia
inadecuadas
• Hiperoralidad y cambios
• Recogida de basura
alimentarios
• Aislamiento, oposicionismo,
• Conducta perseverativa y
retraimiento (síndrome de Diógenes)
estereotipada
• Vagabundeo
 Síntomas neurológicos

• Signos de focalidad, alteraciones en la coordinación,

en la marcha

• Reflejos primitivos (grasping o prensión forzada,

succión, hociqueo, glabelar, plantar,
palmomentoniano, corneomandibular

• Signos extrapiramidales
Examen Clínico
 Motivo de consulta

 Inicio:
 agudo
subagudo
Insidioso

 Curso de la enfermedad
 Examen Clínico
 Apariencia y comportamiento Humor:
Vestimenta (zapatos distintos) Euforia
Desorientado
Llanto incontrolado
Agitado
Risa
 Lenguaje
Jocosidad pueril
Alteraciones motoras (disartria,
perseveración)
Descartar depresión (Lentitud,

Alteración de la comprensión anorexia, perdida de peso,

(instrucciones simples, dificultad para humor depresivo, trastornos
encontrar la palabra adecuada, fluencia cognitivos)
 Examen Clínico
• Pensamiento:  Evaluación cognitiva:
Delirios Orientación
Culpa Atención y concentración
Erotomanía
Persecución Memoria

Grandeza Praxias (utilizar elementos frecuentes, lápiz)

Lenguaje
• Percepción: Gnosias (reconocer objetos)
Enlentecimiento
Ilusión Abstracción y juicio
Alucinación (descartar  Insight: tiene conciencia de
delirium)
enfermedad?
Estudios complementarios

• EEG

• Evaluación neuropsicológica

• Neuroimágenes

• Valoración funcional
 Síntomas asociados
 Depresión:
10% DTA
30% DV
40 DCL
 Síntomas psicóticos:
10-30% DTA
75% DCL (delirio, alucinaciones)
 Cambios de personalidad
Suspicacia, desconfianza
Labilidad emocional
 Trast. Conductuales
Agitación
Agresión
 Alteraciones del sueño
 Enfermedad de Alzheimer

 Genética:
APO E
 Neuroquímica
 Acetilcolina (aprendizaje)
 catecolaminas y 5ht (conductual)
 Enfermedad de Alzheimer

 Anatomopatología:
Peso del cerebro
Atrofia
Perdida Ne y sustancia blanca
Ovillos neurofibriales intraneuronales y placas seniles
proteína Beta A4 (Beta amiloide)
Enfermedad de Alzheimer
Clínica
• Demencia cortical (fronto-temporo-parietal)
• Declive global y progresivo de las facultades cognitivas
y de su persona
• Buen nivel de conciencia
Trastornos de memoria
 Dificultad para encontrar la palabra
 Olvidos recientes
 Amnesia anterógrada
 Amnesia retrograda
Enfermedad de Alzheimer
Clínica
• Evolución progresiva ( deterioro grave y global)

• Supervivencia 2-10 años

Trastornos afectivos
Depresión (inicial)

Trastornos del comportamiento

Agitación
Agresividad
Enfermedad de Alzheimer
Clínica

Síntomas psicóticos

Delirios

Falsa identificación
Enfermedad de Alzheimer
Clínica

Estudios complementarios
No hay hallazgos patognomónicos
Neuroimágenes
Atrofia temporal
Ensanchamiento de surcos
Hipotrofia del hipocampo
Hipometabolismo temporo- parietal
 Demencia de tipo Vascular

• Trastornos cognitivos asociados a enfermedad vascular.

• Clasificación
• Demencia multiinfarto
• Demencia por infarto estratégico
• Demencia por lesión de sustancia blanca (lacunar,
Biswanger)
 Demencia de tipo Vascular

 Diagnóstico Probable
1. Demencia.
2. Enfermedad cerebro vascular: signos de foco +
neuroimágen
3. Relación entre la demencia y la enfermedad vascular:
i. Inicio 3 meses post al ACV
ii. Deterioro cognitivo abrupto o progreso escalonado y
fluctuante de los déficits
 Demencia de tipo Vascular

• Diagnóstico Posible

1. Presencia precoz del trastorno de la marcha

2. Historia de inestabilidad y caídas frecuentes
3. Trastornos de la micción ( urgencias)
4. Parálisis pseudobulbar
5. Cambio de personalidad y humor
 Demencia por Cuerpo de Lewy

• Clínica:
a) Demencia de inicio gradual con déficit de atención
con estados confusionales sin causa
b) Enfermedad de Parkinson
c) Aparición de demencia y parkinsonismo
d) Alucinaciones visuales
e) Caídas frecuentes
 Demencia frontotemporal

• Arnold Pick (1867 – 1926) , describía un caso de

atrofia cerebral focal asociada a trastornos del
lenguaje y demencia progresiva.

• Onari y Spatz (1926) Enfermedad de Pick

• Alzheimer descripción histológica de las

células y cuerpos de Pick
 Demencia frontotemporal

La DFT se puede dividir en tres subgrupos

Variante Frontal o Variante Conductual

Afasia progresiva no fluente

Demencia Semántica
 Demencia frontotemporal

Afecta a sujetos entre 35 – 75 años.

Edad promedio 58 años

20 – 40 % historia familiar de DFT

Relación 1:1
 Lóbulo Frontal
Según el área afectada

Dorsolateral: alteración de capacidades ejecutivas, juicio,

sentido común, iniciación, organización, ejecución.
Irritabilidad, inercia y apatía.

Orbitofrontal: alteración en la organización del

comportamiento. Agresividad e hilaridad.

Frontomedial: hipocinesia y apatía (mutismo), alteración en la

atención y en el pensamiento abstracto con incapacidad para
resolver problemas
 Aspectos clínicos de la DFT

• Alteraciones de la conducta

• Alteraciones cognitivas

• Alteraciones neurológicas
 Aspectos clínicos de la DFT

• Alteraciones de la conducta:

• Incapacidad para presentar emociones básicas y

sociales de forma apropiada.

• Desinhibición y actividad improductiva

• Apáticos, desinteresados y afectivamente

embotados.
 Aspectos clínicos de la DFT

• Alteraciones cognitivas

• Alteración en la planificación

• Alteración en la resolución de problemas

• Trastornos en la atención

• Pobre poder de abstracción

• Escasa flexibilidad mental

 Aspectos clínicos de la DFT

• Alteraciones neurológicas

• Rigidez

• Akinesia

• Mov. musculares repetitivos y estereotipados (manierismos,

repetición de frases o complejas rutinas conductuales).

• Reflejos primitivos
 • Trabajó en el Sanatorio municipal
para dementes de Frankfurt.

• En 1906 describió la
enfermedad: que producía
pérdida de memoria,
desorientación, alucinaciones y
finalmente muerte.

• En 1910 el Dr. Kraepelin la

denomina Enfermedad de
Alois Alzheimer Alzheimer en el “Manual de
(1864-1915) Psiquiatría”.
• La enfermedad fue
diagnosticada por primera
vez en una mujer de 51
años, llamada Augusta
Deter.
• Fallece el 8 de abril de
1906.
• Resultados de autopsia.

•Revista Neurogenetics
1998.
Investigadores han utilizado un
compuesto químico, el Pittsburgh B
(PiB) -inventado por investigadores del
Centro Médico de la Universidad de
Pittsburgh- y como técnica de imagen, la
tomografía por emisión de positrones
(PET) para encontrar las placas
amiloides.

 El PiB es un buen marcador en

pacientes humanos al comparar
los resultados con PiB-PET con los
del estudio del cerebro una vez
fallecido el enfermo.
 APP • dendritas, cuerpos celulares y
axones de neuronas
El gen de la APP se encuentra situado en el
cromosoma 21.

Una sola mutación en uno de tres genes

(localizados en los cromosomas 1, 14 y 21)
basta para desencadenar la forma familiar del
Alzheimer.
Lo que demuestra sin ningún género de dudas
que existe una relación entre el metabolismo
de la APP y en la enfermedad de Alzheimer.
HALLAZGOS PATOLÓGICOS
 Examen neuropsicológico
Para el diagnóstico de Alzheimer se fijan tres grados :

•EA posible: Los pacientes tienen déficit cognitivo de

evolución lenta y progresiva sin disturbios de la conciencia y
ausencia de trastornos
vasculares, metabólicos o
tóxicos del SNC.
EA probable: Los pacientes presentan los síntomas
de EA posible con un claro empeoramiento de la
memoria, antecedentes familiares de EA y edad de
comienzo entre 40-90 años (más frecuentemente
alrededor de los 65 años).

AD definitiva: El paciente presenta EA probable y,

cuando muere, en la autopsia se encuentran los
elementos característicos de ella. Por lo tanto, el
diagnóstico final de la EA es histopatológico.
 PRUEBAS NEUROPSICOLOGÍCAS
EVALUACIÓN NEUROPSICOLÓGICA MÍNIMA
Mini-mental o test de PFEIFFER
– ¿Qué día es hoy? día - mes - año
Errores 0-2 Intacto
– ¿Qué día de la semana es hoy?
– ¿Cómo se llama este lugar o edificio? Errores 3-4 Deterioro leve
– ¿Cuál es su nº de teléfono? Errores 5-7 Moderado
– ¿Cuál es su dirección? Errores 8-10 Severo
– ¿Cuántos años tiene?
– Fecha de nacimiento: día - mes - año Añadir 1 error si estudios sup
– ¿Cómo se llama el rey de España? Restar 1 error si no estudios
– ¿Quién mandaba en España antes que el
rey?
– ¿Cómo se llamaba su madre?
– ¿Si a 20 le quitamos 3 quedan... y si le
quitamos 3
Estudios de neuroimagen:

Se utilizan para apoyar el diagnóstico de EA.

Pueden clasificarse en:

• Estructurales: Tomografía Computarizada (TC) y

Resonancia Magnética (RM).

• Funcionales: Tomografía Computarizada de Fotón

Simple (SPECT) y Tomografía de Emisión de
Positrones (PET).
Criterios histopatológicos
Cuantifican las placas seniles y los ovillos
neurofibrilares, propios de la enfermedad.

Marcadores biológicos
Detectan en el líquido cefalorraquídeo una
disminución del ß – amiloide y un
incremento de la proteína tau.
 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER:

• I: CAUSAS Y POSIBLES SOLUCIONES

¿CUÁLES SON LAS TEORÍAS ACTUALES?

• II: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

INTEGRAL
•.¿CUÁLES SON LAS POSIBILIDADES DE UN
DIAGNÓSTICO PRECOZ?
• ¿CUÁLES SON LAS PERSPECTIVAS TERAPÉUTICAS
CON MAYOR FUTURO?
 EL DIAGNÓSTICO DE LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Objetivos clínicos: TÉCNICAS:

 Más Precisos (>85%)  Diagnóstico por la imagen

 EEG
 Más diferenciales
 Marcadores bioquímicos
periféricos
 DIAGNÓSTICO  Pruebas funcionales nervios
PRECOZ periféricos
(PRUEBAS GENÉTICAS)
 MARCADORES BIOLÓGICOS
PERIFÉRICOS
SUBSTANCIAS MARCADORAS:
 Proteína Tau (fosforilada/no fosforilada) [LCR]
 Neurofilamentos [LCR]
 -amiloide (41, 42) [LCR, Suero, Músculo]
 APP [Células Sangre, Músculo]
 Factores de crecimiento [LCR, Tejidos]
 ApoA, ApoE [Suero, LCR]
 24S-hidroxicolesterol (cerebrosterol) [Suero]
 MARCADORES BIOLÓGICOS
PERIFÉRICOS
FUNCIONES NERVIOSAS PERIFÉRICAS

 RESPUESTAS PUPILARES A LA LUZ

(función de nervios que controlan el proceso)
 OLFACIÓN
(función nervios olfativos/rinencéfalo)
 TRATAMIENTOS DE LA EA.
PLANTEAMIENTOS ACTUALES
 Aprovechamiento y ampliación de los nuevos
conocimientos sobre el SNC y la etiología de la EA
 Nuevos objetivos
 Nuevos abordajes terapéuticos
 Tratamiento global o integral del enfermo que incluya
todas las medidas para mantener su calidad de vida
 LA EA ES UNA ENFERMEDAD SOCIO-SANITARIA QUE
PRECISA UN TRATAMIENTO SOCIO-SANITARIO
 TRATAMIENTOS DE LA EA.
PLANTEAMIENTOS ACTUALES

 Nuevos objetivos
- Prevenir la neurodegeneración
- Compensar la degeneración establecida
- Mantener la autosuficiencia el mayor tiempo
posible
 TRATAMIENTO CON IAC

Dosis de inicio Dosis Dosis adicional de ser

terapeutica necesario

Donepezilo 5 mg† 10 mg

Galantamina 8 mg 16 mg 24 mg

Rivastigmina 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg
 TRATAMIENTOS DE LA EA.
PLANTEAMIENTOS ACTUALES

 Nuevos abordajes terapéuticos

- Nuevas vías de administración de fármacos
- Nuevos fármacos con dianas selectivas
- Nuevas terapias biológicas (implantes celulares y
genes)
- Nuevas terapias no farmacológicas
 TRATAMIENTOS DE LA EA.
PLANTEAMIENTOS ACTUALES
 Tratamiento global o integral del enfermo que
incluya todas las medidas para mantener
su calidad de vida
- Terapias farmacológicas y no farmacológicas
- Actuaciones preventivas, curativas y sintomáticas
- Asistencia tanto al enfermo como al cuidador
- Tratamientos físicos y mentales
- Adecuación de los tratamientos a cada caso y a cada fase de
la evolución, siguiendo paso a paso su “retrogénesis”
 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
(PREVENTIVOS + PALIATIVOS)
 “Colinérgicos” (en sentido estricto) ANTICOLINESTERÁSICOS
 Otros neurotransmisores no colinérgicos MEMANTINA
 Neurotróficos
 Anti-amiloideos
 Anti-apoptóticos
 Anti-estrés oxidativo
 Anti-neurofibrilares
 Otros (estrógenos, anti-inflamatorios, favorecedores del flujo vascular,
reguladores de la homeostasis del calcio, anti-citoquinas, etc.)
TRATAMIENTOS COLINÉRGICOS DE LA EA.
NEUROTRANSMISORES

 Precursores de acetil colina: derivados de colina, lecitina, ....

 Recaptadores de colina: MKC 231, ...
 Agonistas muscarínicos M1/M3/M4: tetrahidropiridinas,
tetrahidropiperidinas, ...
 Antagonistas muscarínicos M2
 Agonistas nicotínicos: nicotina (parches), ABT 418, ...
 Anticolinesterásicos: (tacrina,..) donepezilo, rivastagmina, ...
 De efecto múltiple: galantamina (anticolinesterásico +
agonista N), ....
 NEURONA COLINÉRGICA
AChE
ANTI-AChE ChAT
M2/N
HACU M3
M1
AC
AChE N
ChAT [NGF-R A + C
M2/N
Agonistas & NGF]
HACU AChE
Antagonista NGF-R

Precursores
agonistas NGF
G

NGF-R
N NGF
TRATAMIENTOS NEUROTRANSMISORES NO
COLINÉRGICOS

 MODULADORES
DE LOS CANALES
NMDA: memantina

M
ACTIVADORES DE LAS FUNCIONES DE LAS
NEURONAS EN LA EA

 ACTIVADORES DE LA FUNCIÓN DE LAS

NEURONAS COLINÉRGICAS.
 Factores tróficos o de crecimiento
 Familia neurotrofinas (NGF, BDNF, NT 3/4, ...)
 Familia IGF-I, IGF II, ...
 Otros factores gliales (FGF, ...)
 Nootrópicos: familia –racetam, piritinol, ...
NEURONA COLINÉRGICA
AChE
ChAT
M2/N
HACU M3
M1
AC
AChE N
ChAT [NGF-R A + C
M2/N
& NGF]
HACU
NOOTRÓPICOS AChE
NGF-R

NGF
G

NGF-R
N NGF
 TERAPIAS CELULARES/GÉNICAS
DESARROLLO EMBRIONARIO DESARROLLO POSTNATAL ADULTO ENFERMEDAD DE
(Diferenciación neuronal, emigración) (Crecimiento prolongaciones, conexiones
(Máxima conexión neuronal) ALZHEIMER
neuronales) (Neurodegeneración)

PREVENCIÓN Amiloide

EMBRIÓN
RECUPERACIÓN

Neuroblasto Célula madre Célula madre

Célula madre nerviosa nerviosa nerviosa

Tubo neural

SUBSTITUCIÓN
 IMPLANTES CELULARES
 Neuronas colinérgicas
 Células gliales productoras de
NGF
 Células gliales productoras de
NGF por inclusión del gen
 TERAPIAS GÉNICAS
 Inclusión de genes de enzimas
colinérgicos o de factores
tróficos vehiculizados por
vectores virales.
TRATAMIENTO ANTI-AMILOIDEO:
VACUNAS

Ratón transgénico APP Ratón transgénico APP

vacunado no vacunado
 TRATAMIENTO -Secretasa
ANTI-AMILOIDEO:
FÁRMACOS
TRATAMIENTO ANTI-AMILOIDEO: FÁRMACOS
COLESTEROL libre Ésteres Colesterol
(plasma, membranas)
SREB
APOE ESTATINAS
“COLINÉRGICOS”
AINES A4
Estrógenos 0
A42
Antioxidantes A4
A40 2
(específicos)
-Secretasa -Secretasa
-Secretasa

APP A

Antioxidantes

A-40/ A-42/A-38
Quelantes (A-42)n

Activadores
microglía
 TRATAMIENTOS ANTI-APOPTÓTICOS
COMBATIR LA MUERTE CELULAR

Detener las vías de activación de Combatir formación y efectos de

apoptosis radicales libres
 TRATAMIENTOS
NO FARMACOLÓGICOS (I)

 Actividades físicas (fisioterapia, gimnasia, paseo,

deporte, masajes, ...)
 Actividades mentales (reaprendizaje, terapia
memoria, terapia conductual, ...)
 Musicoterapia
 Psicoterapia
 Nutriterapia
 TRATAMIENTOS
NO FARMACOLÓGICOS (II)

 Cuidado de la salud física y mental del cuidador

 Ayuda social (domiciliaria, centros de día, centros
Alzheimer, Asociaciones de Familiares, ...)
 Ayuda económica y legal
 Información y formación a cuidadores como
tratamiento preventivo