FARMACOCINETICA E

FARMACODINAMICA NEL PAZIENTE

PEDIATRICO
Prof.ssa Elisabetta Cerbai
Dr. Raffaele Coppini

SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN PEDIATRIA I°ANNO

ANNO ACCADEMICO 2018-2019
 FARMACOCINETICA

• Studio quantitativo dei processi di assorbimento, distribuzione,

metabolismo ed escrezione di un farmaco dall’organismo

• Consente di prevedere la [c] di un farmaco nei vari distretti

dell’organismo in funzione della dose, della via e dei tempi di
somministrazione

• Favorisce una scelta razionale e/o una modificazione pertinente

dello schema di dosaggio al fine di raggiungere e mantenere le [c]
desiderate del farmaco nei vari siti di azione

• L’organismo, in tali studi, viene definito come un sistema a uno o

più “compartimenti”, anche se questa assunzione semplificata non
ha un corrispettivo reale da un punto di vista anatomico e
fisiologico
 MECCANISMI DI AZIONE DEI FARMACI

PRINCIPI GENERALI DELLA FARMACOCINETICA

• Assorbimento
• Distribuzione
• Metabolismo
• Eliminazione

I PRINCIPALI PARAMETRI FARMACOCINETICI

• Clearence
• Indice terapeutico
• Dose efficace
• Dose tossica
• Tossicità selettiva
FARMACOLOGIA GENERALE

B.J. Katzung, 1998

FDA classification for pediatric patients
FDA C
“The safety of a drug in children often cannot be extrapolated
from data for adults”

Age
Immature Neon. < 34 wk
Newborns 0-1 mo
Infants 2 mo - 2 yr
Children 2 -12 yr
Adolescents 12-16 yr
ASSORBIMENTO
 ASSORBIMENTO: visione d’insieme

Alcuni farmaci funzionano senza essere assorbiti (creme e pomate,

alcuni lassativi, decontaminanti etc.) ma la maggior parte devono:

 Entrare in circolo:
via ENTERALE - orale, sublinguale, buccale, rettale
o PARENTERALE - sc, im, ev, it

 Attraversare barriere lipidiche:

Parete intestinale, parete dei capillari, membrane cellulari, barriera
ematoencefalica.

Per arrivare all’interno dell’organismo e raggiungere target

cellulari i farmaci devono attraversare membrane biologiche.
L’attraversamento avviene in genere per diffusione e l’energia
è fornita dalla differente concentrazione delle molecole ai due
lati della membrana.
 Vie di somministrazione dei farmaci

 ENTERALE: orale, sub-linguale (buccale), rettale. Formulazioni solubili,

gastroresistenti o a lento rilascio

 PARENTERALE: ev, im, sc, id,it, etc. Differenti tipi di assorbimento,

differenti picchi plasmatici (da notare infusori ev)

 TRANS-EPIDERMICA: per effetti locali o sistemici (cerotti)

 POLMONARE: inalazione; effetti locali e/o sistemici

 VAGINALE: effetti solitamente locali

 OCULARE: effetti solitamente locali

The route of administration determines the rate of
absorption
 Passaggio attraverso le membrane lipidiche

La diffusione dipende da: SUPERFICIE ASSORBENTE, GRADIENTE DI

CONCENTRAZIONE, COEFFICIENTE DI DIFFUSIONE, LIPOSOLUBILITA ’ ,
PESO MOLECOLARE DEL FARMACO
MODALITA’ DI PASSAGGIO ATTRAVERSO LA MEMBRANA CELLULARE:

 DIFFUSIONE ATTRAVERSO I PORI (glomeruli; capillari; i capillari del

cervello hanno giunzioni strette).
TRASPORTO MEDIATO DA CARRIER (specifico, saturabile; Fe

nell’intestino; L-DOPA a livello della barriera emato-encefalica)

 PINOCITOSI (insulina in CNS; tossina botulinica nell’intestino)

Canale Carrier Pinocitosi Diffusione

ionico
 PASSIVE DIFFUSION
Passive diffusion affects:
Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion
Passive diffusion of a drug accross the membrane is possibly ONLY IF:

1. The drug is LIPOPHILIC

- has a high partition coefficient in lipids
2. The drug is not IONIZED (D+ o D-)
- depends on drug pK and environmental pH
3. The drug is not BOUND (to plasma proteins, receptors, etc)
 Equation of Henderson & Hasselbach

Effects of pH on the ionization of

benzoic acid (pKa=4) and aniline (pKa=5)

Benzoic % %
For acids: pKa – pH = log [NI] pH acid Nonionized Aniline Nonionized
[I-] COOH NH3+

1 99.9
For bases: pKa – pH = log [I+] 2 99 0.1
[NI] 3 90 1
4 50 10
5 COO- 10 NH2 50
6 1 90
The equation tells us that: 7 0.1 99
acids and bases are ionized in an
opposite manner with variations of
environmental pH
NON ionized from = membrane crossing

An ACID crosses the membranes when the environment is ACID

A BASE crosses the membranes when the environment is BASIC

 Assorbimento nel tratto gastrointestinale
(VIA ORALE)

E` fondamentale l`equilibrio tra la forma protonata e la non protonata

SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE

VARIABILI DIPENDENTI DAL

FARMACO:

- Coefficiente di ripartizione nel lipidi

(liposolubilità)
- Dissolubilita`nell’acqua (idrosolubilità)
- pKa

VARIABILI DIPENDENTI DALLE SUPERFICI

ASSORBENTI:

- pH dell’ambiente
- Estensione
- Permeabilita`
- Vascolarizzazione
 Major routes of Pediatric Drug Administration
FDA C and Associated Dosage Forms
Dosage Form
Inhalation solutions (air nebulizer, metered dose inhaler)
Injectable
• subcutaneous solutions, suspensions
• intramuscular solutions, emulsions, suspensions
• intravenous solutions, emulsions
• intraosseus solutions, suspensions
Intranasal creams, drops, solutions, suspensions, sprays
Ophtalmic drops, ointments
Oral liquid (suspensions..) or solid (capsules, tablets..)
Otic drops
Rectal suppositories
Topical
• local sprays, creams, pastes, etc
• transdermal transdermal-drug delivery systems
• transmucosal Chewing gums, lozenges (Fentanyl)
 Potential advantage & disadvantage
for major routes drug administration
Oral
 Convenience, individualizing therapy, stability, portability

 Irritating effects
Unpleasant taste or smell
Variable absorption depending on:
• formulation physico-chemical factors (pKa, MW, lipid solubility)
• gastric emptying rate
(human milk ; prematurity, gastroesophageal reflux )
• gastric and duodenal pH (> 4 in neonate:  penicillin G  weak acids)
• surface area available for absorption
• bacterial colonization
• disease state: diarrhea, malnutrition, cholestasis, CHF, short-bowel
syndrome.
Unaivailable in uncoscious, vomiting, or sedated patients.
 Consider the developmental differences in oral administration
Fattori che influenzano l’assorbimento orale

 Disintegrazione della preparazione farmaceutica

 Dissoluzione delle particelle

 Stabilità chimica del farmaco

 Stabilità del farmaco alla degradazione enzimatica

 Motilità e mescolamento nel tratto GI

 Presenza e tipo di cibo

 Passaggio attraverso la parete GI

 Flusso sanguigno nel tratto GI

Tempo di svuotamento dello stomaco

 Formulazione
 Potential advantage & disadvantage
FDA
for C
major routes drug administration

Rectal
 Suitable for local or systemic effects, and independent on gastric
emptying and intestinal transit time
 Less recommended for the latter one, unless:
• Oral route controindicated (vomiting, etc..)
• Immediate drug effect required (e.g., diazepam for seizures)
• Other routes not available

 Controindicated in patients with inflammation, diarrhea,

immunodepression (traumatic abscess)
 Potential advantage & disadvantage
FDA C routes drug administration
for major

Rectal
 Limited absorption surface (200 - 400 cm2)
 Absorption limited by the presence of feces, pH (7.2 - 12.2)
 Drugs absorbed by the upper rectum are affected by first-pass
metabolism
 Potential advantage & disadvantage
FDA C routes drug administration
for major

Transdermic
 Passive diffusion into systemic circulation as the main transport
mechanism
 Critical factors are:
• pH and lipid solubility
• Stratum corneum width and integrity (abrasion, disease)
• Application site, hematic flux and local temperature
 Examples: Scopolamine TDDS (0.5 mg/day for 3 days)
 Potential advantage & disadvantage
FDA
for C
major routes drug administration

Intranasal
 Passive diffusion into systemic circulation as the main transport
mechanism (if any); the stratum corneum is absent; the effect is rapid.
 Critical factors are:
• pH and lipid solubility
• Drug vehicle and time of contact with the mucosa
• Particle size (1-4 µM)
 Examples:
Bronchodilators, corticosteroids
 Potential advantage & disadvantage
for major routes drug administration

Injectable Dosage
 Subcutaneous: heparin (deep, intra-fat), insulin
 Intramuscular (faster absorption):
• Healthy well-vascularized muscle
• Volume: 0.5 ml infants, 1-2 ml children, 1-5 ml adolescent
• Site: deltoid (>18 mo); dorsogluteal (slowest abs. rate, poorly
developed in infants walking for < 1 yr); vastus lateralis (infants
and toddlers).
SOMMINISTRAZIONE PER VIA PARENTERALE

via endovenosa, via intramuscolare, via sottocutanea

azione sistemica: adatta per farmaci irritanti, emoderivati

vantaggi: rapidità dell’effetto farmacologico

controllo accurato del dosaggio
assenza di effetti di I passaggio (si evita il filtro epatico)

svantaggi: difficoltà/pericolosità di utilizzo

 Potential advantage & disadvantage
for major routes drug administration

Intravenous
 Optimal for drugs with short half-life
 To avoid repetitive intramuscular or subcutaneous inj.
 To co-administer multiple drugs
 Drugs are irritating or poorly absorbed
 Compromized peripheral circulation (CHF, Shock)
 No other route available
 Disadvantage: management, precautions, equipment
 Potential advantage & disadvantage
for major routes drug administration

Intravenous
 Disadvantage: management, precautions, equipment:
 ADR and Hypersensitivity reactions are more difficult manageable
 Infection risks and phlebitis
 Activity restriction
 Potential advantage & disadvantage
for major routes drug administration
Steady-state
CSS High rate

Low rate

0
Start of
infusion
Css = R0/keVd = Ro/CLt
CSS
90
75

50 ke

t½ 2t½ 3.3t½
Time for drug administration by intravenous infusion

0.6-1.4 mm
 Intravenosa, I.V.
Direttamente nel torrente circolatorio attraverso le vene

CONTRO
PRO
• Bisogna fare più attenzione a possibili
• Gli effetti compaiono molto velocemente reazioni allergiche o a presenza di
(in 15 sec arriva al cervello) pirogeni

• Dose precisa (100% biodisponibilità) • Un sovradosaggio non può essere

• Si può fare un’iniezione relativamente
veloce o lenta del farmaco
• Si possono somministrare grandi volumi
con basse concentrazioni di farmaco
(contro irritazioni)
corretto a meno che non ci sia un
antidoto.
•L’iniezione ripetuta può danneggiare le
vene
• Il farmaco deve essere completamente
solubile in acqua.

Attenzione riflesso Bèzold-Jarish per

iniezioni rapide (caduta pressione,
difficoltà respiratorie, aritmie)
Drugs excreted in the human milk

 Is the drug (substance) necessary?

 Is there a safer therapeutic alternative?
 How does the drug affect lactation?
 How much of the drug excreted in the breast milk is absorbed by
the neonate?
 Can the neonate eliminate the drug efficiently?
 What ADRs can be expected to occur among neonates
 What can be done to prevent infant’s exposure? (decrease
dosage, timing of assumption, discontinue breast-feeding)
Drugs excreted in the human milk

 Milk consumed: 150 ml/kg/day (fed exclusively breast milk), then decrease with
food supplementation.

 Drugs with large MW are less absorbed by infant GI (heparin, penicillins, etc).

Exposure index = [A x (M/P)/CLI] x 100

where

Exposure Index = % weight-adjusted therapeutic dose in infants

A = average milk intake (e.g., 150 ml/kg/day)

M/P = milk-to-plasma ratio, [D] in breast milk / [D] in maternal plasma,

CLI = rate of drug clearance by the infant (expressed in ml/kg/min).

elation between the Level of Exposure of an Infant to a Drug Excret
Breast Milk and the Rate of Clearance of the Drug by the Infant,
(according to Milk-to-Maternal plasma ratio)
 Drugs excreted in the human milk
Therapeutic Class Drugs Significanc Notes
e
Analgesics Acetaminophen, Ibuprofen 0
Sumatriptan, Morphine 0
Meperidine 0/+ Detectable in milk, sedation of infant

Anticoagulants Warfain, Heparin 0 Poorly absorbed by infant GI

Antidepressants Lithium +++  Therapeutic plasma conc in infants

Tricyclic AD ++ No effect reported
Fluoxetine ++ Colic, Irritability

Antiepileptics Phenobarbital ++ > 10% Exp Index, sedation

Carbamazepine, ++ If sedation, discontinue
Valproic acid, + 5-10 % Exp Index
Phenytoine + Small excretion in the milk
Antimicrobics Penicillins, Macrolides +
Cephalosporines +
Chloramphenicol, +++ Bone marrow suppression (grey baby)
tetracycline ++ Tooth staining, bone growth
inhibition?
 Drugs excreted in the human milk
Therapeutic Class Drugs Significance Notes

Antiarthritis Gold salts, ++

Methotrexate +++ Growth?
Aspirin (high dose) ++ Low Clearance in infants; Reye’s Syn?
Immunosoppres- Cyclosporine, +++ Effects unknown, but the exposure is <5%
sants Azathioprine

CV & Labet. ACE-I CCB + Safe

antihypertensive Warfarin +++ >10% Exp index, hypothyroidism?
Amiodarone ++ Higher milk concentrations than other -
Atenolol ++ blockers metabolized by liver
Sotalol
Hormones Insulin, L-thyroxine 0 Poorly excreted or absorbed, high MW
Bromocriptine, +++ Inhibits lactation
Estrogens or +++ Reduce milk volume, feminilization
Oral contraceptives (consider progestinic only)
Anticancer All +++ Controindicated
Radioactive All +++ Controindicated
Drug of Abuse All (cocaine, heroin, +++ Prolong addiction; Methadone 80mg
Caffeine Alcohol etc.) ++ No more than 1 drink 2-3 hrs before b-f
Nicotine ++ Limit smoking
 Drugs of choice for B-F Women
Therapeutic Class Drugs Notes

Analgesic Acetaminophen, ibuprofen, Sumatriptan may be given for migraines.

flurbiprofen, ketorolac, mefenamic For potent analgesia, morphine may be
acid, sumatriptan, Morphine given.
Immunosoppres- Cyclosporine, Azathioprine Effects unknown, the exposure is <5%
sants
β-Adrenergic Labetalol propranolol ACE-I and CCB are also considered safe.
antagonists
Anticoagulant Warfarin, acenocoumarol, heparin Warfarin was undetectable in b-f infants
drugs (regular and LMW) plasma and PT not affected.

Glucocorticoids Prednisolone and prednisone Prednisolone exposure < 0.1% therapeutic

dose standardized by weight.

Antiepileptic drugs Carbamazepine, phenytoin, Exposure < 10% therapeutic dose

valproic acid standardized by weight.

Endocrine drugs Propylthiouracil, insulin Exposure to propylthiouracil <1%. Infant

Levothyroxine thyroid function not affected.
Antimicrobial Penicillins, cephalosporins, Avoid the use of chloramphenicol and
drugs aminoglycosides, macrolides tetracycline
 Paracetamol in breast milk

Paracetamol is a widely used drug during pregnancy and as a postpartum analgesic in

nursing mothers.

Drug passes rapidly into milk and the milk concentration exceedes that in plasma, with
an average milk/plasma concentration ratio of 1.24.

There is a significant increase in the amount of paracetamol excreted with increased

milk flow. No metabolites of paracetamol are detected in milk but metabolites are
excreted by the neonates in the urine.

However, breast-feeding during paracetamol treatment is generally considered safe

given the fact that the relative dose to the infant is low and the drug is efficiently
handled by the infant.
 La biodisponibilità

BIODISPONIBILITA’: la percentuale della dose somministrata di

un farmaco che raggiunge la circolazione sistemica

Somministrazione endovenosa  BIODISPONIBILITA’ = 100%

Fattori che possono influenzare la biodisponibilità orale:

1. Forma farmaceutica del farmaco

2. Proprietà fisico-chimiche del farmaco (liposolubilità, grado di
ionizzazione, peso molecolare)
3. Eventuale presenza di cibo
4. pH e motilità del tratto gastroenterico
5. Contemporanea somministrazione di altri farmaci
6. Esteso metabolismo pre-sistemico (effetto di primo passaggio)
La biodisponibilità orale
DISTRIBUZIONE
 DISTRIBUZIONE

La DISTRIBUZIONE è quel processo che serve a portare il farmaco ai

differenti organi e tessuti includendo fra questi anche la sede dell’azione
terapeutica. Ne determina quindi sia l’effetto terapeutico che la velocità di
eliminazione.

VOLUMI DEI VARI LIQUIDI CORPOREI

Plasma 3,5 L ; fluidi extracellulari 14 L ; fluidi intracellulari 50 L ; aree

speciali (feto, cervello)

VOLUME DI DISTRIBUZIONE V = D/Co (dose assunta/concentrazione

plasmatica)

Il legame del farmaco con le proteine plasmatiche modifica

significativamente il processo di distribuzione di farmaci e
composti endogeni
 Il destino di un farmaco nell’organismo
Assorbimento Distribuzione Eliminazione

PLASMA LIQUIDO INTERSTIZIALE CELLULE

R RX
Farmaco
+
(X) X X X
+
P

PX

Y Y
P’X
X
Legame
non specifico
Deposito Metabolismo

Percentuale
del peso corporeo 4% 13 % 41 %
Acqua corporea totale = 58% del peso corporeo
PX = complesso farmaco-proteina P’X = complesso farmaco-siti aspecifici
RX = complesso farmaco-recettore Y = prodotto metabolico do X
 Legame del farmaco alle proteine plasmatiche

Farmaco legato

Farmaco libero

Tessuto
bersaglio
Albumina
plasmatica
 Volume (apparente) di distribuzione
VOLUME (APPARENTE) DI DISTRIBUZIONE (Vd): il rapporto tra
la quantità di un farmaco presente nell’organismo (D) e la sua
concentrazione plasmatica (C)
Vd (L/Kg) = D / C
Compartimento Compartimento extravascolare
vascolare

A = composto AAAA
Vd =10/10 =1 L/Kg
idrofilo AAAA
AA

B
B = composto B
BB B B B B Vd =10/5 = 2 L/Kg
intermedio B
B

C C C
C = composto
C C C C Vd =10/1 =10 L/Kg
lipofilo C C C C
 Volume (apparente) di distribuzione

Nel calcolo della Vd si assume che il farmaco si distribuisca in

tutto l’organismo alle stesse [c] in cui si distribuisce nel plasma:
sulla base di questa assunzione teorica si parla di volume
apparente di distribuzione

Es :
• Clorpromazina = 21 L/Kg (si trova nei tessuti a [c] più elevata che nel
plasma)
• Warfarina = 0.1 L/Kg (si distribuisce poco ai tessuti, presenta un
alto legame proteico)

Vd (volume apparente di distribuzione), cioè il volume di acqua nel

quale la quantità nota di composto dovrebbe distribuirsi per avere
la concentrazione misurata nel plasma
 Fattori che influenzano la distribuzione

1. Irrorazione dei vari organi

ALTAMENTE PERFUSI - Cervello, fegato, cuore, rene
MEDIAMENTE PERFUSI – muscoli, cute
SCARSAMENTE PERFUSI – tessuto adiposo, scheletro

2. Liposolubilità e ionizzazione

3. Localizzazione ai tessuti
Es: masse muscolari per digossina
tessuti calcificati per tetracicline
cheratina per aspirina
fegato per falloidina

4. Legame alle proteine plasmatiche

 Farmacocinetica e sviluppo
• Variazione reciproca del peso e della superficie corporea

• Differente composizione corporea: acqua extra- e intracel

lulare nel neonato è il 75-80% del peso corporeo alla
nascita, è il 50% all’età di 6 mesi (att. a VD dei farmaci)

• Il grasso corporeo raddoppia in proporzione dalla nascita

al secondo anno di vita

• Caduta delle R vascolari renali alla nascita con brusco

aumento della filtrazione glomerulare che incrementa nelle
prime settimane di vita. Al 2°-3° mese livello di filtrazione
pari al 80% del definitivo. La maturazione del trasporto
tubulare matura attorno ai 7 mesi. Dopo il primo mese per
i farmaci eliminati per via renale si utilizzano schemi simili
a quelli dell’adulto
 FDA classification for pediatric patients
“The safety of a drug in children often cannot be extrapolated
from data for adults”

Age Water-Fat-Protein PPB* Drug Exposure

(% weight) (i.e. lidocaine) via Breast Milk

Immature Neon. <34 wk 85 - 1 - 5 - -/+ -/+

Newborns 0-1 mo 75 - 12 - 10 20% ++ ++
Infants 2 mo - 2 yr 65 - 15 - 15 - ++  - ++  -
Children 2 -12 yr 60 - 15 - 20 70%
Adolescents 12-16 yr 60 - 15 - 20 70%

* PPB = Plasma Protein Binding

METABOLISMO
Drug metabolism
In order to be absorbed and
distribuited drugs must
CROSS the membranes
(lipophilic and nonpolar)

In order to be excreted and

eliminated drugs must NOT
CROSS the membranes
(hydrophilic and polar)

Drug metabolism biotransforms

the former into the latter.
 Drug metabolism
Is the result of the BIOTRANSFORMATION processes, usually
promoted by enzymes, that chemically trasform exogenous
molecules in living organisms

MAIN GOAL

To trasform an exogenous lipophilic and nonpolar molecule (that as

such would be reabsorbed by the kidney) into metabolites that are
more hydrophilic and polar and have a higher molecular weight, in
order to FACILITATE THEIR EXCRETION and hence ELIMINATION
from the organism
Le due fasi del metabolismo dei farmaci
 IL FEGATO

EPATOCITA

Reticolo
endoplasmatico Bile
Sangue liscio
venoso
portale MICROSOMI Contengono ossidasi a funzione
mista dipendenti dal citocromo
Sangue P450
sistemico
arterioso Sangue venoso
 Reazioni di FASE 1

 Idrossilazioni -CH2CH3 -CH2CH2OH

 Ossidazioni -CH2OH -CHO -COOH

 N-dealchilazioni -N(CH3)2 -NHCH3 + -CH3OH

 Deaminazioni ossidative -CH2CHCH3 -CHCOHCH3 + -NH3

NH2

Possono modificare l’attività del farmaco. In genere lo rendono meno

liposolubile e quindi più facilmente eliminabile.
 Reazioni di FASE 2
Non avvengono tutte nel fegato

 Coniugazione di gruppi funzionali quali -OH, -SH, -COOH, -CONH2 con acido
glucuronico per dare glucuronidi

 Coniugazione di gruppi -OH con solfato per dare solfati

 coniugazione di -NH2, -CONH2,, aminoacidi, farmaci solfati con gruppi acetili

per dare derivati acetilati

 -nitrati, epossidi, solfati con glutatione per dare composti glutatione-coniugati

Tutte queste reazioni fanno sì che il farmaco diventi meno liposolubile e

quindi sia escreto più facilmente (più o meno riassorbito).
 Proporzioni dei più comuni farmaci metabolizzati
dai principali enzimi della fase 1 e 2

FASE 1 FASE 2

CYP = citocromo P450; DPYD = diidropirimidina deidrogenasi; GST = glutatione

S-transferasi; NAT = N-acetiltransferasi; ST = Sulfotransferasi; TPMT = tiopurina
metiltransferasi; UGT = UDP-glucuroniltransferasi.
 Farmacocinetica e sviluppo

• Sviluppo della capacità metabolica: la capacità metabolica

della maggior parte dei substrati ridotta nel neonato. La
maturazione si compie nel corso del 1° anno di vita. In alcuni
casi differenze tra vie metaboliche dominanti nell’adulto e
nel neonato: N7-metilazione di teofillina e caffeina molto
sviluppata nel neonato, mentre la demetilazione ossidativa
è ridotta.
Differenze tra bambino e adulto: acetaminofene fino a 12a
metabolizzato con solfatazione, nell’adulto con glucuronazione

• In generale quando i sistemi di metabolizzazione sono a

maturazione completa, il bambino tende a metabolizzare molti
farmaci in modo più rapido rispetto all’adulto
 FDA classification for pediatric patients
“The safety of a drug in children often cannot be extrapolated
from data for adults”

Age Renal Excretion Hepatic Metabolism

Filtration Tubular Secretion Phase I Phase II
(ml/min/1.7m2)

Immature Neon. < 34 wk 4 - -/+ -/+

Newborns 0-1 mo 38 16 +/- + (S-)
Infants 2 mo - 2 yr 70  120 50  62 +  ++ +  ++
Children 2 -12 yr 127 74 ++ ++
Adolescents 12-16 yr 127 80 ++ ++
Major hepatic cytochrome P450s
 Example 1: Theophylline (CYP 1A2)

2% Dose (mg/Kg/day)
Caffeine to maintain Cp= 10 mg/L
Theophylline
Others
Newborns 98%

Renal excretion
Caffeine

Theophylline
93%
Adolescent 7% Dimethyluric
acid & others
Renal excretion
CYP3A7  3A4 shift
 Schematic depiction of drug-metabolising enzyme ontogeny (3).

Saskia N de Wildt et al. Arch Dis Child 2014;99:1137-1142

Copyright © BMJ Publishing Group Ltd & Royal College of Paediatrics and Child Health. All rights reserved.
Developmental changes of renal glomerular filtration rate (GFR) measured by
mannitol clearance.

Aminoglicosidi:  intervalli
di somministrazione
Aminoglicosidi:  intervalli di somministrazione
Maturazione delle funzioni metaboliche epatiche (fase II)

Solfoconiugazione
Acetilazione
Glucuronazione

Coniugazione (glutatione, cisteina, glicina)

ANNI

Nascita
Example 2: Paracetamol

100 Glucuronic acid conj.

50

Sulfate conj.
0

Newborns Children Adults

 Farmacocinetica e sviluppo

Vita media di eliminazione (t1/2) di alcuni farmaci nel

neonato e nell’adulto
_________________________________________________
Farmaco t1/2 neonato (h) t1/2 adulto (h)
_________________________________________________
Aminofillina 24-36 3-9
Caffeina 103 6
Carbamazepina 8-28 21-36
Diazepam 25-100 15-25
Fenitoina 21 11-29
 Se Vd <0.3 l/Kg

Superficie corporea normalizzata (m2 /1.73 m2 )

x
Dose per adulti

Se Vd > 0.3 l/Kg

Peso corporeo normalizzato (Kg / 70Kg )

x
Dose per adulti
Percentuale dei farmaci metabolizzati dagli
enzimi di Fase I
 INTERAZIONI
FARMACOCINETICHE
 Frequently prescribed drugs or substances used by children known to inhibit or
induce drug metabolism (CYP, cytochrome P450.

Inhibitor Enzyme inhibited Inducer Enzyme induced

Clarithromycin CYP3A4 Phenobarbital Multiple CYPs

Erythromycin CYP3A4 Rifampin Multiple CYPs
Itroconazole CYP3A4 Dexamethasone CYP2D6
Ketoconazole CYP3A4 Carbamazepine Multiple CYPs
Voriconazole CYP3A4 Phenytoin Multiple CYPs
Esomeprazole CYP2C19 Ethanol CYP2E1
Pantoprazole CYP2C19 St John's wort CYP3A4s
Omeprazole CYP2C19
Grapefruit juice CYP3A4

Saskia N de Wildt et al. Arch Dis Child 2014;99:1137-1142

Copyright © BMJ Publishing Group Ltd & Royal College of Paediatrics and Child Health. All rights reserved.
www.drug-interactions.com

1A2 2C19 2C9 2D6 2E1 3A

Macrolidi
Ciclosporina
Statine
INIBITORI
Amiodarone
Macrolidi

INDUTTORI
Carbamazepina
Erba di S. Giovanni
L’erba di S. Giovanni (Hypericum
perforatum L.) contiene vari componenti
farmacologicamente attivi.
I NAFTODIANTRONI inducono l’isoforma
CYP3A del P450 microsomiale che è
responsabile del metabolismo della
ciclosporina.
Inoltre, l’erba di S Giovanni può indurre la
glicoproteina-P intestinale, diminuendo
cosè la biodisponibilità della ciclosporina
somministrata per via orale.
www.drug-interactions.com

1A2 2C19 2C9 2D6 2E1 3A

Macrolidi
Ciclosporina
Statine
INIBITORI
Verapamil
Macrolidi
Succo di pompelmo
INDUTTORI
Carbamazepina
Erba di S. Giovanni
 Induzione del CYP3A4

SUBSTRATI INDUTTORI

Benzodiazepine Fenobarbital
Bloccanti dei canali del calcio Fenitoina
Etinil estradiolo Rifampin
Lovastatina Carbamazepine
Simvastatina Pioglitazone
Atorvastatina Erba di S. Giovanni
Nefazodone
Inibitori di proteasi
Sildenafil Gli induttori possono
diminuire i livelli ematici dei
Tegretol substrati e ridurne l’efficacia
Venlafaxine terapeutica
 CYP3A4

Substrati Inibitori
Alfentanil
Claritromicina
Benzodiazepine
Eritromicina
alprazolam
Nefazodone
diazepam
Azoli antifungini
midazolam
ketoconazolo
Bloccanti del canale del calcio
itraconazolo
Estradiolo
Cimetidina
Fentanil
Inibitori delle proteasi
Metadone
Ciprofloxacina
Nefazodone
Inibitori delle proteasi
Succo di pompelmo
Sildenafil
Statine
atorvastatin
lovastatin
simvastatin
Gli inibitori possono
Tacrolimus potenziare la tossicità
Tegretol dei substrati
 CYP2D6

Substrati Inibitori
Atomoxetina
Antidepressivi triciclici SSRIs
Venlafaxina (Effexor) (es. Paxil e Prozac)
Fluoxetina (Prozac)
Paroxetina (Paxil) Amiodarone
Antipsicotici Clomipramina
Aloperidolo (Haldol) Aloperidolo
Perfenazina (Trilafon) Metadone
Risperidone (Risperidal) Quinidina
Tioridazina (Mellaril) Ritonavir
Beta bloccanti
Metoprololo (Lopressor) Cimetidina (OTC)
Penbutololo (Levatol) Clorfeniramina (OTC)
Propanololo (Inderal) Difenidramina (OTC)
Timololo (Blocadren)
Bromfeniramina (OTC)
Narcotici Codeina, tramadolo
Dextrometorfano
 Induzione del CYP1A2

SUBSTRATI INDUTTORI

Clozapina Omeprazolo (Prilosec)

Olanzapina (30%) Fenobarbitale
Ciclobenzapirine Fenitoina
Imipramina Rifampicina
Mexillitene Fumo di sigarette
Naproxen Carni cotte alla brace
Riluzole
Tacrina Gli induttori possono
Teofillina diminuire i livelli ematici dei
substrati e ridurne l’efficacia
terapeutica
LE INTERAZIONI FARMACOCINETICHE NON
RIGUARDANO SOLO IL METABOLISMO
EPATICO
La p-glicoproteina, (Pgp) è una proteina di membrana che appartiene alla
famiglia delle “ATP-binding cassette (ABC)”. È formata da due subunità
omologhe, ognuna di 6 domini transmembrana, separati da un polipeptide.
PGP Farmaco eliminato

Ciclosporina, inibitori
Lume della pompa Na/H:
substrato e inibitore

Lovastatina,
Simvastatina,
Nifedipina: inibitori
Circolo portale
CYP3A ATP ATP
Digossina: solo
substrato

Metaboliti
Farmaco biodisponibile

PGP in età pediatrica < adulto?

 Interazioni della digossina:
farmacocinetiche
Farmaco Meccanismo Variazioni
levelli
digossina
Colestiramina, antiacidi,  assorbimento -25%
fibre
Macrolidi (Eubacterium ↑ assorbimento +40-100%
Lentum)
Chinidina, propafenone,  escrez. tubulare +70-100%
amiodarone, verapamile
Ciclosporina,  GFR e escrez. +variabile
spironolattone tubulare
FANS GFR +variabile
Omeprazolo  assorbimento + variabile
Erba S. Giovanni  assorbimento - variabile
(ipericina) (induz. PgP)
 Interazioni della digossina:
farmacodinamiche

Farmaci Meccanismo Effetti

Antagonisti β-Adrenergici  automatismo NSA ↑ rischio di

verapamil, diltiazem e conduzione AV blocco AV
Diuretici Kaliuretici  potassemia ↑ effetto
terapeutico &
tossico
ESCREZIONE
Farmacocinetica: modello a un compartimento
 Farmacocinetica: modello a un compartimento

I modelli a un compartimento sono utili perché seguono una

cinetica di 1° ordine

Ciò significa che:

• L’entità di rimozione di un farmaco da un compartimento è

proporzionale alla quantità di farmaco in esso presente

• La frazione di farmaco eliminata dall’organismo, ad ogni dato intervallo

di tempo, risulta costante. La [c] plasmatica decade in modo
esponenziale

Tutto ciò è governato dall’equazione:

C(t) = C(0) · exp –kel · t

In cui: Kel = Cl/Vd

e Cl (clearance totale) = Clexc + Clmet
Curva di decadimento della [c] plasmatica: scala lineare

kel
C(t) = C(0) · exp –kel · t

Kel
Q C
Retta di decadimento della [c] plasmatica: scala semilogaritmica

ln C(t) = ln C(0) exp · –kel ·t

retta con pendenza = -kel

EMIVITA (t1/2): il tempo

necessario affinche’ la
concentrazione plasmatica di
un farmaco si riduca del 50%
 ELIMINAZIONE

 L’urina è la via principale di escrezione di un farmaco, ma non l’unica

 La filtrazione glomerulare permette il passaggio nell’urina solo di quei

farmaci che hanno un peso molecolare ≤ a 25Kd

 La secrezione tubulare attiva meccanismi di trasporto per cationi ed anioni

(il probenecid inibisce il trasporto degli acidi deboli)

 Il riassorbimento passivo di farmaci liposolubili avviene attraverso le

cellule tubulari

NOTA: In presenza di pH alcalino i farmaci che sono acidi deboli si trovano sotto
forma ionizzata, per questo motivo sono meno riassorbiti a livello renale e più
velocemente escreti. Viceversa vale per i farmaci che sono basi deboli.
Diffusione passiva (riassorbimento passivo)

Per composti come acidi e basi deboli, il

riassorbimento varia in funzione del pH urinario.
• alcalinizzazione delle urine (somministrazione di
NaHCO3)  aumento della velocità di escrezione di
acidi deboli (es., salicilati, barbiturici);
• acidificazione delle urine (somministrazione di
NH4Cl)  aumento della velocità di escrezione di
basi deboli (es. amfetamine).
 Secrezione tubulare attiva
ANIONI ORGANICI

Sistema di trasporto attivo, aspecifico, importante per

alcune classi di farmaci (penicilline, cefalosporine,
salicilati, ecc.)
CATIONI ORGANICI

Sistema di trasporto importante per ammine endogene

e diversi farmaci (esametonio, morfina, ecc)
I sistemi di trasporto eliminano anche la quota di farmaco
legata alle proteine:
 clearance molto elevata (fino al valore massimo di 650
ml/min,
 Clearance plasmatica

CLEARANCE: il rapporto tra la velocità di eliminazione di un

farmaco e la sua concentrazione plasmatica

Esprime l’entità dei processi di eliminazione (renale e/o epatica)

Indica il volume di plasma che viene completamente depurato dal

farmaco nell’unità di tempo

Cl (ml/min) = 0.693
t1/2 · Vd

Breve emivita indica elevata clearance e viceversa

Grande Vd indica elevata distribuzione ai tessuti, e quindi bassa clearance
Alcuni esempi:

INULINA
Farmaco filtrato senza riassorbimento né escrezione
Cl = 130 ml/min (velocità di filtrazione glomerulare)

PENICILLINA E PAI
Farmaci escreti attivamente
Cl = 650 ml/min ( = flusso ematico renale)

GLUCOSIO
Molecola totalmente riassorbita
Cl = 0
 INTERAZIONI
FARMACODINAMICHE
O O
Warfarin
(sodico)
ONa CH2COCH3

Assorbimento orale >95 %

Metabolismo presistemico Minimo
Emivita plasmatica
range 10-45 h
media 36 h
Volume di distribuzione 0.08-0.27 l kg-1
Legame prot. plasmatiche 97-99.5 %
 Il ciclo della Vitamina K e l’azione del Warfarin
Fattori II, VII, IX, e X

Prozimogeno
Prozimogeno Carbossilato
Inattivo Carbossilazione
Vitamina K
CO2 dipendente

O2

Vitamina KH2 Vitamina K

(Idrochinone) Epossido
OH
O Warfarin
CH3 CH3
O O
R
CH3 R -
OH O
R Vitamin K Epossido Reduttasi
Vitamina K Epossido Reduttasi
O
Interazioni Farmaci-Alimenti

• Tetracicline e latticini
• Warfarin e cibi contenenti vitamina K
• Succo di pompelmo
 Interazioni Farmaci-Cibo:
cibi contenenti vit K
1. Prezzemolo, spinaci, cavolo (3000-6000 µg/kg)
2. Cavolfiore, cavolini di Bruxelles, broccoli, lattuga
(1000-2000 micrograms/kg)
3. Grassi e oli, soprattutto di soia e di oliva (300-1300
µg/kg).
4. Cereali (pane, biscotti, dolci) (< 200 µg/kg)
 INR stabile

Fattori Fattori
procoagulazione anticoagulazione

Vit K Warfarin
11 diversi
alimenti
 INR 

Fattori Fattori
procoagulazione anticoagulazione

Warfarin
Vit K
11 diversi
alimenti
 INR 

Fattori Fattori
procoagulazione anticoagulazione

Vit K
11 diversi
alimenti Warfarin
 0.5

0
INR
1.0-2.0
-0.5
2.0-3.0
3.0-4.0
-1
>4.0

-1.5

-2

INR e assunzione di Vit K con la dieta misurato dal consumo di 11 diversi

alimenti, nella settimana precedente il test sul tempo di protrombina.
0 = consumo stabile
>0 aumento del consumo di vit K rispetto a quello abituale
<0 ridotto consumo
 Interazioni del Warfarin

Farmaco Effetto Tempo di Consigli

comparsa

Eritro- e claritromicina Metabolismo 1 settimana Scegliere un

Ciprofloxacina INR altro antibiotico
trimethoprim-
sulfamethoxazole
Paracetamolo INR, Qualsiasi Usa la minor
sanguinamento dose possibile
Aspirina INR, Qualsiasi Limita aspirina
sanguinamento a 100 mg/die;
misurare INR
FANS INR, Qualsiasi Evitare
Cardiopatie congenite
Sviluppo
Nutrizione (allattamento)

Fibrillazione atriale
Bambini
Malattie tromboemboliche

Anziani

Donne

Trombofilia
Terapia ormonale o contraccettiva
Gravidanza
 Interazioni dei farmaci più prescritti
in età pediatrica

Farmaco Interagisce con Effetto

Paracetamolo Procinetici assorbimento paracetamolo,

(domperidone, evitare l’associazione
metoclopramide)
Colestiramina assorbimento paracetamolo,
somministrarlo un’ora prima o 3-
4 dopo
Warfarin INR, emorragie
Zidovudina emivita paracetamolo, epatotox.
Carbamazepina metabolismo epatico del
paracetamolo, epatotox.
 Interazioni dei farmaci più prescritti
in età pediatrica
Farmaco Interagisce con Effetto

(Eritromicina) Anti H2  Tempo di assorbimento del

Claritromicina macrolide, evitare l’associazione
Antifungini azolici  Conc. plasmatiche reciproche,
tossicità da claritromicina
Verapamile  Conc. Plasmatiche, SCD con
eritromicina
Zidovudina  Conc. Plasmatiche zidovudina,
Somministrare in tempi diversi
oppure Klacid granulare
Warfarin INR, emorragie
Lansoprazolo Glossite, stomatite
Ciclosporina Nefrotossicità
Tacrolimo Anemia, leucopenia
Sirolimo nefrotossicità
 Interazioni dei farmaci più prescritti
in età pediatrica
Farmaco Interagisce con Effetto
(segue)
Claritromicina Digossina  assorbimento della digitale
(Eritromicina) tossicità
Fluoxetina Sindrome serotoninergica
Con Reboxetina Sconsigliata l’associazione
Disopiramide, LQT, evitare l’associazione
Antiaritmici IA
Statine  Conc. Plasmatiche statina,
Miopatia, monit. CK
Metilprednisolone,  Conc. Plasm. Corticosteroide
Prednisone Con prednisone: crisi psicotiche
Teofillina  Conc. Plasm. teofillina
Ergotamina Nausea vomito
Sconsigliata l’associazione
 Interazioni dei farmaci più prescritti
in età pediatrica
Farmaco Interagisce con Effetto

Salbutamolo I-MAO Tachicardia, agitazione,

Distanziare di 2 settimane
TCA Tachicardia, agitazione,
Distanziare di 2 settimane
Beta-bloccanti No broncodilatazione, evitare
l’associazione
Diuretici dell’ansa Ipopotassemia, alterazioni ECG
Cautela
Metilprednisolone,  Conc. Plasm. Corticosteroide
Prednisone Con prednisone: crisi psicotiche
Teofillina  Conc. Plasm. teofillina
Ergotamina Nausea vomito
Sconsigliata l’associazione
 Interazioni dei farmaci più prescritti
in età pediatrica
Farmaco Interagisce con Effetto

Beclometasone Antidiabetici orali Mancato effetto ipoglicemizzante

Betametasone Insulina
(interazioni di
classe)
Fluorochinoloni Rottura tendinea
(ciprofloxacina)

Vaccini Ridotta risposta immunitaria,

eviate l’impiego di v. attenuati

Efedrina  Met. Epatico del

corticosteroide
Estrogeni naturali e di  Emivita del corticosteroide
sintesi
The origins of pharmacogenetics

Pharmacogenetics emerged as an experimental

science in the 1950s when researchers, employing
new tools for analyzing person-to-person differences
in patterns of drug response and guided by classical
genetic methods, first described the genetic
polymorphisms in the disposition of succinylcholine,
isoniazid, and antimalarial drugs such as primaquine

Weber, Mut Res 2001; 479:1

Polimorfismo Genetico

Carattere ereditario che esiste nella

popolazione in almeno 2 forme
fenotipiche, nessuna delle quali rare
 ARTICLES

Characterization of the common genetic defect

in humans deficient in debrisoquine
metabolism.
Gonzalez FJ, Skoda RC, Kimura S, Umeno M, Zanger UM, Nebert DW, Gelboin HV, Hardwick JP, Meyer UA.

In population studies of individuals given the antihypertensive drug

debrisoquine, two distinct phenotypes have been described:
extensive metabolizers excrete 10-200 times more of the urinary
metabolite 4-hydroxydebrisoquine than poor metabolizers.

Adverse drug reactions such as orthostatic hypotension after

debrisoquine administration led to the discovery of the genetic
polymorphism of the drug-metabolising enzyme cytochrome
CYP2D6
from Nature 1988 Feb 4;331(6155):442-6
Dose requirement for nortriptyline in patients with
different CYP2D6 phenotypes

Ultra-Rapid Poor

Meyer, Lancet 2000; 356: 1669

Pharmacogenetic topics

Metabolism

Pharmacokinetics
Absorption

Distribution Elimination

Channel, Enzyme, Pump

G-Protein receptor,
Intracellular Receptor, etc

Target Pharmacodynamics

Effect
A chronology of genetically polymorphic human enzymes of
pharmacogenetic interest

Trait (T) or polymorphism (PM) Years of discovery

Polymorphic gene Inheritance
G6PD deficiency (T) 1988 1958
Aldehyde dehydrogenase (PM) 1988 1972
CYP2D6 (debrisoquine PM) 1988–1993 1977
Succinylcholine sensitivity (T) 1990–1992 1957–1960
Glutathione transferase (PM) 1990 1986
Acetylation (PM) 1991–1997 1959–1960
Glucuronosyltransferase (PM) 1992 1966–1969
CYP2C19 (mephenytoin PM) 1993–1994 1984
Paraoxonase (PM) 1993 1976

Modified from Weber, Mut Res 2001; 479:1

Enzymes responsible for drug metabolism
Enzyme Drugs metabolised
Alfentanil
Ketoconazole
Carbamazepine
Midazolam
Ciclosporin
CYP3A4 Nifedipine
Erythmocycin
Rifampicin
Ethosuximide
Tacrolimus
Fentanyl
CYP1A2 Caffeine Theophylline
CYP2B6 Cyclophosphamide Propofol
CYP2C9 Ibuprofen Phenytoin
CYPC2C19 Diazepam Omeprazole
CYP2D6 Codeine Fluoxetine

Arch Dis Child 2014;99:1143-1146

Proportion of drugs metabolized by Phase I
enzymes
 Arch Dis Child 2014
Examples of well established pharmacogenetic associations 99:1143-1146
Drug Gene Effect Recommendation
FDA label: in children and adolescents up to 70 kg body
Atomoxetin CYP2D6 poor metabolisers have higher drug weight who are known to be CYP2D6 PMs, atomoxetine
CYP2D6 concentrations compared with people with should be initiated at 0.5 mg/kg/day and only increased to the
e normal CYP2D6 activity usual target dose of 1.2 mg/kg/day if symptoms fail to
improve after 4 weeks and the initial dose is well tolerated

CYP2D6 poor metabolisers are at increased

FDA label: children who are CYP2D6 poor metabolisers should
Pimozide CYP2D6 risk for QT prolongation at standard doses
not receive more than 0.05 mg/kg daily (up to 4 mg daily)
because of higher drug concentrations

CPIC Guideline: ‘Codeine is not recommended in children

Ultrarapid metabolisers: increased risk of <2 years of age, but would carry additional risks of respiratory
Codeine CYP2D6 respiratory depression due to increased depression in CYP2D6 rapid metabolisers
morphine formation. FDA black box warning against the use of codeine for pain
management in children following tonsillectomy’

CYP2C19 In addition to age, CYP2C19 and VKORC1

Warfarin VKORC1 explain variation in warfarin outcomes.
CPIC: no paediatric guideline

CPIC: no paediatric guideline

But: 61% of US paediatric gastroenterologists measure TPMT
Mercapto- Increased concentrations of TGN metabolites
activity patients before start of IBD therapy, but in many
TPMT in intermediate and poor metabolisers
patients the dose is not adjusted to reflect altered TPMT
purine resulting in increased risk of myelosuppression
activity
Not shown cost-effective in paediatric ALL
CYP3A5 expressers need higher tacrolimus
doses to reach a similar exposure. This effect is
Insufficient evidence to support genotype-based dosing in
Tacrolimus CYP3A5 additive to the observation that younger
either adults or children
children need higher, weight-based doses than
adults.
 CYP2C9
Frequenza di
polimorfismi Farmaco Effetto

14-28% Warfarin Emorragia

(eterozigoti)
0.2-1%
(omozigoti) AT1-antagonisti Ridotto effetto
losartan anti-ipertensivo

Ipoglicemizzanti Ipoglicemia
orali
glipizide, rosiglitazone

Fenitoina Tossicità

FANS sconosciuto
Celecoxib
 CYP isoforms known to be important for
drug biotransformation

CYP1A2 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A4,5,7

Chromosome 15 10 10 22 7
Polymorphic N/A Yes Yes Yes N/A
Ontogeny 3 mo > 1 mo > birth > 1wk 1 wk
 with Age Yes(?) Yes(?) No Yes(?)
Inter-Individ.
Variability 40 x 1.5-2x 25-100 x 2.5 x 20x

http://medicine.iupui.edu/flockhart/
 Ethnic Variation in CYP Polymorphic Drug Metabolism

CYP2D6, % CYP2C19, % CYP2C9, %

Absent Present Ultrarapid Absent Present Absent Present

African/African
American 8 92 ? 4–7 93–96 0.003 >99
Asian 1 98 1 12–22 78–88 0.08 >99
White 7 92 1 3 97 0.36 >99

Modified from Weber, Mut Res 2001; 479:1

 Clinically important consequences of
different CYP2C19 phenotypes

Frequency of PMs Drug Drug Effect

3–22% Proton Pump Inhib. Increased acid suppression

(poor metabolisers) omeprazole, lansoprazole

Anxiolytics Increased sedation

diazepam

HIV therapy Increased viral suppression

nelfinavir

Antimalaric agents Failure malaria prophylaxis?

Proguanil -> cycloguanil
 Clinically important consequences of
different CYP2D6 phenotypes

Frequency of PMs Drug Drug Effect

5–10% Antiarrhythmics Proarrhythmic and

(poor metabolisers) mexiletine,flecainide other toxic effects
1–10%
(UltraRapid metabolisers) β-blockers Increased β–blockade
carvedilol, propranolol

Antidepressants Toxicity in poor

amitriptyline, imipramine metabolisers, inefficacy
in U-R metabolisers

Antipsychotics Tardive dyskinesia

haloperidol

Opioids Inefficacy of codeine as

analgesic, narcotic effects
Clinically important consequences of
different CYP2C9 phenotypes

Frequency of PMs Drug Drug Effect

14-28% Warfarin Haemorrhage

(heterozygotes)
0.2-1%
(homozygotes) AT1-blockers Decreased antihypertens
losartan effect

Oral hypoglycemic Hypoglycemia

glipizide, rosiglitazone

Phenytoin Toxicity

NSAIDs, N/D
Celecoxib
Association Between CYP2C9 Genetic Variants and Anticoagulation-
Related Outcomes During Warfarin Therapy (Higashi et al., JAMA.
2002;287:1690-1698)

*2 = 30%

*3 = 80%
 Association Between CYP2C9 Genetic Variants and
Anticoagulation-Related Outcomes During Warfarin Therapy
(Higashi et al., JAMA. 2002;287:1690-1698)

Time to stable dosing Time to first serious or life-threatening bleeding event

1 1
Proportion of subjects
without stabe dosing

without bleeding events

Proportion of subjects
p=0.004

0.5 0.5

p=0.01

0 0
0 500 1000 0 1600 3200

Follow-up (days) Follow-up (days)

Wild type
Variant
Proportion of drugs metabolized by Phase II
enzymes
A chronology of genetically polymorphic human enzymes of
pharmacogenetic interest

Trait (T) or polymorphism (PM) Years of discovery

Polymorphic gene Inheritance
G6PD deficiency (T) 1988 1958
Aldehyde dehydrogenase (PM) 1988 1972
CYP2D6 (debrisoquine PM) 1988–1993 1977
Succinylcholine sensitivity (T) 1990–1992 1957–1960
Glutathione transferase (PM) 1990 1986
Acetylation (PM) 1991–1997 1959–1960
Glucuronosyltransferase (PM) 1992 1966–1969
CYP2C19 (mephenytoin PM) 1993–1994 1984
Paraoxonase (PM) 1993 1976

Modified from Weber, Mut Res 2001; 479:1

Clinically important consequences of
different N-acetyltransferase NAT2 phenotypes

Frequency of PMs Drug Drug Effect

(slow vs. rapid acetylation)

Sulphonamides Hypersensitivity
40-70% (Whites)
50-60% (black Africans)
10-20% (Asians)
Procainamide Drug toxicity (LES)
 A chronology of genetically polymorphic receptors and other
proteins of pharmacogenetic interest

Trait or syndrome Years of discovery

Polymorphic gene Inheritance
Cystic fibrosis 1989 1938
Malignant hyperthermia ryanodine receptor 1991 1960
Glucocorticoid resistance 1991 1991
Long QT syndrome 1991–1999 1957, 1964
Thrombophilia 1994 1993
Estrogen resistance 1994 1994
β2-AR polymorphism 1993-1995 1985
f-MLP receptor and localized juvenile periodontitis 1999 1985

Modified from Weber, Mut Res 2001; 479:1

β2-adrenoceptor polymorphisms.
Liggett, Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:S197

Arg16 ->Gly Gly-16 : enhanced

Gln27 ->Glu
downregulation in
vitro after β2agonist
exposure vs. Arg-16
(increased tachyphylaxis in
Thr164 ->Ile asthmatic patients)

Ile164 : decrased affinity and Gs coupling vs. Thr16

(significant disease-modifying effect in congestive heart failure; Ligget JCI 1998)
Editorial
Preprescription Genotyping
Not Yet Ready for Prime Time, but Getting There
Dan M. Roden, MD; Nancy J. Brown, MD
Circulation 2001; 103:1608,

There are few, if any, situations in medicine in which a

clinician can predict with certainty an individual’s response
to drug therapy …Some portion of this variability is
attributable to genetic factors.

An increasingly sophisticated view of the genetic

determinants of drug action (..) now raises the realistic
expectation that this possibility can be addressed.
 Indications for Phenotyping In:
Adults
Polymorphic pathway
Long-term treatment
Low therapeutic index
Toxicity problems
Unexpected outcome of therapy
Low or high concentration per
dose unit
Drug–drug interactions
Children
Polymorphic pathway
Long-term treatment
Low therapeutic index
Toxicity problems
Unexpected outcome of therapy
Low or high concentration per dose
unit
Drug–drug interactions
In Addition
Age-dependent kinetics
Signs of toxicity subjective
Effect parameters not objective
 Adverse drug reactions (ADR) in paediatric patients
Age group Drug ADR Mechanism
Highly protein
Neonates Sulphonamide Kernicterus bound drug
displaces bilirubin
Grey baby Impaired
Neonates Chloramphenicol
syndrome metabolism
Calcium
Neonates and Ceftriaxone—
precipitation in Unknown
young infants calcium solutions
lungs
Infants and young Abnormal
Sodium valproate Hepatotoxicity
children metabolism?
Unknown, but
Propofol infusion
Children Propofol thought to be dose
syndrome
related
Children Vigabatrin Visual field defects Unknown
Adolescents Metoclopramide Dystonia Unknown
Arch Dis Child 2014;99:1143-1146
 Genetically faulty receptors and their clinical relevance

Faulty receptor (genetic defect) Clinical relevance

Androgen (missense mutation; polymorphic Paradoxical response of prostate

cancer CAG microsatellite) to antiandrogen therapy

Sulfonylurea (splice site/missense mutations) Infantile hyperinsulinism, type 1

diabetes

CCR5 (32 base pair deletion) AIDS resistance

Potassium ion channelopathy (missense mutations) Susceptibility to LQT1 syndrome
Sodium ion channelopathy (missense mutations) Susceptibility to LQT3 syndrome

β2-Adrenergic (missense mutations) Altered responsiveness to anti- asthmatic

Modified from Weber, Mut Res 2001; 479:1
therapy
Long QT

• Congenital (channel protein

alterations, neurohumoral
imbalance, etc..)

• Acquired (drugs, cardiovascular

diseases)
Long QT
Long QT syndromes
Genotype- Inheritance Chromosome-Gene Protein- Mechanism
Frequency subunit

LQT1 +++ (R-W) 11-KVLQT1 (KCNQ1) IKs - Decreased K current

LQT2 ++ 7-HERG (KCNH2) IKr - Decreased K current
LQT3 + 3-SNC5A INa - Increased Na current
LQT4 - Autosomal dominant 4-ANKB Ankyrin-β Membrane adapter
LQT5 +/- 21-minK (KCNE1) IKs - Decreased K current
LQT6 - 21-MiRP1 (KCNE2) IKr - Decreased K current
LQT7 - 17-KCNJ2 IK1 Decreased K current

JLN1 + autosomal recessive 11-KvLQT1 IKs - Decreased K current

JLN2 (JLN, with Deafness) 21-minK IKs -

Acquired HERG IKr Decreased K current

(drug-induced)

*Relative frequency among genotyped families in the International Long QT

Registry (most frequent +++, least frequent -);
The products of minK and KvLQT1, and the products of MiRP1 and HERG,
coassemble to form IKs and IKr.
 QRS
Condizioni fisiologiche
T
ECG P

Potenziale d’azione
cellulare ventricolare

Canali ionici
responsabili del
potenziale
d’azione cellulare
LQTS
Canali al potassio

minK HERG IKr

(LQT5) (LQT2)

KvLQT1 MiRP1
(LQT1) (LQT6) IKs
LQTS
Canali al sodio

SCN5A
(LQT3) INa
Channels and repolarization

K+
K+
Na+

Na+
 605 CLINICAL ARRHYTHMIAS, MECHANISMS, FEATURES, AND MANAGEMENT

Triggers for cardiac events

Figure 68-11 Data from 466 genotyped patients. The figure shows the association between
variuos conditions and the occurrence of events (sincope, arrest or sudden death)
 Original Article

The New England Journal of Medicine 338(24):262

PROLONGATION OF THE QT INTERVAL AND THE

SUDDEN INFANT DEATH SYNDROME

PETER JOHN SCHWARTZ, MARCO STRAMBA-BADIALE,

ALESSANDRO SEGANTINI, PAOLA AUSTONI,
GIULIANO BOSI, ROBERTO GIORGETTI,
FABIO GRANCINI, ERNESTO DIEGO MARNI,
FRANCESCO PERTICONE,
DARIO ROSTI, PATRIZIA SALICE
Figure 1: Mean QT Interval Corrected for Heart Rate (QTc) in 9725 Infants Who Were
Alive at One Year, 24 Infants Who Died of SIDS, and 10 Infants Who Died of Other
Causes. The horizontal line represents the value of QTc at the 97.5th percentile for the
entire study population. The circles represent individual values for QTc, and the bars
indicate the SD. The mean QTc for the infants who died of SIDS was significantly
longer than that for the infants who were alive at one year (P<0.01) and that of the
infants who died of other causes (P<0.05).
 Brief Report

The New England Journal of Medicine 343(4):262, 2000

A MOLECULAR LINK BETWEEN THE SUDDEN INFANT

DEATH SYNDROME AND THE LONG-QT SYNDROME
PETER J.SCHWARTZ,M.D.,
SILVIA G.PRIORI,M.D.,PH.D.,
ROBERT DUMAINE,PH.D.,
CARLO NAPOLITANO,M.D.,PH.D.,
CHARLES ANTZELEVITCH,PH.D.,
MARCO STRAMBA-BADIALE,M.D.,PH.D.,
TODD A.RICHARD,M.S.,
MARIA ROSARIA BERTI,M.D.,
AND RAFFAELLA BLOISE,M.D
 Long QT

Congenital Acquired
Table 4 Drugs to avoid in long QT syndrome
QT prolonging medications
Class I and III Anti-arrhythmic drugs (amiodarone,
sotalol, quinidine, procainamide, etc.)
Phenothiazines (haloperidol, chlorpromazine, ..)
Tricyclic antidepressant (imipramine, nortryptiline, ..)
Lithium
HERG
Non-sedating antihistamines (terfenadine, blockade
astemizole)
Macrolide antibiotics (erythromycin, azithromicin,
ketoconazole, ..)
Gastric promotility agents (cisapride)

Stimulant medications
Adrenergic agonists
Berul, Progress in Pediatric
Metylxantines Cardiology 11 (2000) 47-54
Anti-asthmatic
Drugs of abuse (nicotine, cocaine, marijuana, etc.)
International Registry for
Drug-induced Arrhythmias

Unintended block of HERG by drugs may

be fatal for LQTS patients

Unintended block of HERG by drugs is a

common mechanism of acquired LQTS
Why hERG?
Unintended block of HERG by drugs is a common
mechanism of acquired LQTS

Tyr652
Phe656
 Effetto diretto
Fattori individuali
del farmaco A
sul canale
Effetto indiretto
Prolungamento del QT del farmaco B
sul farmaco A
 Doctorem

Effetto diretto
Fattori individuali
del farmaco A
sul canale
Effetto indiretto
Prolungamento del QT del farmaco B
sul farmaco A
 * Presumibilmente da cause aritmiche

Uso simultaneo di eritromicina e inibitori CYP3A

Uso di eritromicina

Uso di amoxicillina

Uso di inibitori CYP3A soltanto

0 1 2 5 20
Rapporto di Rischio di morte improvvisa*
Inclusi
Inibitori di CYP3A antifungini azolici
che aumentano AUC  100% diltiazem, verapamile

Esclusi
Inibitori di CYP3A che aumentano AUC < 100% (cimetidina)
Mibefradil (non commercializzato); anti-HIV
2C19 2C9 2D6 3A4,5,6
SUBSTRATI
Antiacidi AT1 Beta Bloccanti Macrolidi (eritromicina)
omeprazolo bloccanti S-metoprolol Immunomodulatori (ciclosporina, tacrolimo)
lansoprazolo Losartan propafenone Statine
pantoprazolo Irbesartan timolol HIV inibit. Proteasi (Indinavir, ritonavir,
Warfarin saquinavir)
Celecoxib Calcioantagonisti: nifedipine, verapamil,
Fluvastatina diltiazem
naproxene Benzodiazepine
Fenitoina Vari: Metadone
Sulfametossa Sildenafil
zolo Buspirone
Tamoxifene Cisapride
Tolbutamide

INIBITORI
Fluoxetina Amiodarone Amiodarone HIV Inibitori Proteasi:
Ketoconazolo Fluconazolo Cimetidine Indinavir
Lansoprazolo Isoniazide Fluoxetine nelfinavir
Omeprazole Ticlopidina Metadona ritonavir
Chinidina Amiodarone
Ritonavir Macrolidi
Diltiazem, Verapamil
Ketoconazolo, fluconazolo itraconazolo
INDUTTORI
ND Rifampicina ND Carbamazepine, fenobarbital, fenitoina
Secobarbital Rifabutina, rifampicina Troglitazone
Erba di S. Giovanni