UNIDAD

MEZCLAS
ONCOLÓGICAS
(ESSALUD)

INTERNO:
LIMAYMANTA
YUPANQUI
L- ASPARAGINASA DENNIS
 CRONOLOGÍA

1904
•Lang detectar la actividad de asparaginasa en los tejidos de la carne de res

1910
•Fürth y Friedmann confirmaron estos resultados

1922
•Clementi; la enzima era activa en prácticamente todos los tejidos de herbívoros.

1953
•Kidd informó sobre las propiedades antitumorales del suero de cobaya

1961
•Broome atribuyó a la actividad antitumoral de la asparaginasa

1963
•Mashburn y Wriston encontraron que la enzima de E. coli tenía actividad antitumoral

1967
• Oettgen y Boyse fueron los primeros en mostrar la eficacia de la L-Asparaginasa en humanos con leucemia.

1974
•Willis y Woolfolk: La asparaginasa citosólica, que tiene una menor afinidad por la L-asparagina y no es eficaz contra el cáncer

1993
•Swain dilucidaron la verdadera estructura cristalna

2003
•Lubkowski S determinado muchas estructuras cristalinas de L-asparaginasa de una amplia variedad de organismos
 DESCRIPCIÓN

L- ASPARAGINASA

Código ATC: L01XX02.

Enzima de origen vegetal con acción antineoplásica.
La L-asparaginasa una enzima tetraédrica
compuesta por cuatro subunidades idénticas.
Cada una de las cuales cuenta con 326 aminoácidos
de longitud, con un peso de 134 kDa.
Presentación :
 Obtenidas de Escherichia coli.
 Obtenida de Erwinia carotovora
 INDICACIONES

Existen diversos protocolos de tratamiento para la leucemia linfoblástica aguda (LLA),

conteniendo L-asparaginasa, esto se debe a su habilidad de provocar una gran
apoptosis en los linfoblastos, inhibiendo su síntesis proteica además, se ha empleado
en leucemias mieloblástica aguda y linfomas de células T y tumores pancreáticos.

La inducción a la remisión tiene como objetivo erradicar más del 99% de las células
leucémicas, así como restaurar la hematopoyesis, utilizando un glucocorticoide,
vincristina y L-asparaginasa, antraciclina o ambas.

En la etapa de reinducción incluye dexametasona, vincristina, daunorrubicina o

adriamicina y L-asparaginasa. Además se incluyen 2 dosis de 4 quimioterapia
intratecal.
 MECANISMO DE ACCIÓN

L-Asparaginasa es una enzima que causa hidrólisis de la asparagina para formar

ácido aspártico y amoníaco, lo que disminuye los niveles de asparagina circulante.

En virtud de que ciertos tipos de células tumorales utilizan la asparagina como

nutriente esencial, la L-asparaginasa evita que se forme este aminoácido,
induciendo la inhibición del crecimiento de los tumores por desnutrición.
 FARMACOCINETICA

• Por vía intramuscular la concentración máxima en plasma es el 50% de la

Absorción
que se obtiene por vía intravenosa

• Debido a su elevado PM su distribución es pequeña, permanece en plasma

Distribución
alrededor de un 80% de su actividad, el 20% en el sistema linfático

• vía sistema retículo endotelial y proteasas. En orina sólo se detectan

Eliminación trazas. La t1/2 está comprendida entre 8 y 30 horas.
 TIPOS DE L-ASPARAGINASA

Asparaginasa procedente de Escherichia coli: L-asparaginas

Asparaginasa procedente de Erwinia chrysanthemi: Erwinia Lasparaginasa,

Cuando se produce una reacción de hipersensibilidad tipo 1 con la
asparaginasa a partir de la E. coli, esta puede ser utilizada a partir de la
Erwinia (aunque 33 % reaccionará de igual forma, a pesar del cambio de
formulación).

Asparaginasa pegilada procedente de Escherichia coli: Pegaspargasa

El proceso de pegilación mediante la unión de varias cadenas poliméricas de
monometoxipolietilenglicol [CH3(CH2CH2O)nOH] (PEG) de 5 kDa, hasta
completar un peso molecular total aproximado de 34.592 Da.
La PEGilación permite prolongar el tiempo de residencia en el cuerpo de la
asparaginasa, manteniendo su plena capacidad enzimática, incrementado la
estabilidad molecular y disminuyendo la proteólisis y excreción renal.
 FARMACOCINETICA

Un aspecto importante es que la asparaginasa de Erwinia es menos tóxica que la

de E.coli, pero hasta cierto punto menos efectiva, ya que se ha observado que
ocurren mas recaídas al sistema nervioso central con ésta que con la de E. coli.

La asparraginasa recombinante, la intraeritrocitaria y erwinasa pegilada son

formulaciones todavía en investigación.
 EQUIVALENCIA DE DOSIS

Dosis Frecuencia Numero Dosis

E.Coli nativa 5.000-10.000 UI/m2 48-72 h 4 x 5.000 UI/m2

Erwinia nativa 10.000-20.000 45 h 6 x 10.000 UI/m2

UI/m2
E.Coli pegilada 1.000-1250 UI/M2 Semana 1 x 2.500 UI/m2

Administración intramuscular (vía de elección). No administrar más de 2 mL en el

mismo punto de inyección.

También puede administrarse por vía intravenosa o subcutánea (preferiblemente una

de las presentaciones, pues la otra presenta una alta probabilidad de precipitación
en caso de dilución).
 VIDA MEDIA

Asselin 1993 Avramis 2004

Vida media (días) Días de depleción Vida media

E. coli nativa 1.28 14-23 1.1

E. coli pegilada 5.73 26-32 6.0

Erwinia nativa 0.65 7-15 18.5

Asselin BL et al. Comparative pharmacokinetic studies of three asparaginase preparations. J Clin

Oncol. 1993 Sep;11(9):1780-6.
 TEST CUTANEO

La solución para el test se prepara agregando 5 mL de agua estéril para inyección

o cloruro de sodio inyectable a un frasco ámpula de 5000 U.I. de asparaginasa, se
mezcla hasta disolver y se extrae 0.1 mL de la solución resultante (2,000 U.I./mL),
esta concentración se diluye con 9,9 mL de diluyente para producir una solución a
prueba que contenga 20 U.I./mL aproximadamente.

Se administra intradérmicamente 0,1mL, 1 (aprox. 2 U.I.) y se observa el sitio una

hora por si aparece una línea o eritema que indique una reacción positiva.

El test cutáneo no se considera totalmente confiable para predecir reacciones

alérgicas a la asparaginasa luego de haber pasado una o más semanas entre
dosis.
 PREPARACIÓN

El contenido del bulbo se diluye con 4 mL de agua estéril para inyección

agitando en forma de círculo hasta que se disuelva el medicamento
(precaución, si se agita demasiado fuerte se puede formar espuma que
dificulta la excreción del contenido del frasco ámpula). Sólo se debe usar una
solución clara.

 Para la administración I.M. se usa como tal.

 Para administración I.V. la cantidad disuelta, debe ser diluida en 250-500
mL de cloruro de sodio para inyección.
 RECONSTITUCION Y ESTABILIDAD
Reconstitución
Preparados de E. coli.
IM: reconstituir con 2 mL de SF.
IV: reconstituir con 5 mL de API o SF.
Preparado de Erwinia.
IM, SC: reconstituir con 1-2 mL SF

Estabilidad
Preparados de E. coli. 24 h en frigorífico ; 8 h a temperatura ambiente
Preparado de Erwinia. 8 h a temperatura ambiente o en frigorífico.

Vías y formas de administración

a) IV: en "Y" con SF o SG5% o bien diluido en 50 mL de SF o G5%. Administrar en 30-60 min.
b) IM: No deben administrarse más de 10.000 UI/2 mL en el mismo lugar.
 EFECTOS ADVERSOS
Reacciones inmediatas 71% Náuseas, vómitos
Fiebre, escalofríos
Reacciones hipersensibilidad 13% Urticaria ,Broncoespasmo
Hipotensión

Disminución síntesis proteica 100% Hipoalbuminemia,

Hiperglucemia Hipertrigliceridemia
Disfunción órganos
Sistema nervioso central 33% Cefalea , Desorientación , Coma,
Convulsión , Depresión
Páncreas 15% Pancreatitis aguda/crónica
Hígado 97% Hipertransaminasemia
Riñón 68% Azoemia

Cuando la L-asparaginasa descompone la asparagina, se divide en 2 sustancias químicas, ácido aspártico y amoníaco. Los
efectos secundarios neurológicos observados con el uso de asparaginasa (como confusión, exceso de sueño, agitación,
desorientación o coma) están relacionados con un aumento en el nivel de la circulación de estos químicos en el cuerpo.
 EFECTOS ADVERSOS
Hematológicos: Coagulopatías por déficit de fibrinógeno y otros factores de la
coagulación ,la depresión medular es rara.

SUGERENCIA: Anticoagulación con Heparina de Bajo PM hasta mejorar la

sintomatologia y continuar luego con la asparaginasa hasta culminar el tratamiento
Omitir la HBPM 24 horas antes de realizar puncion lumbar.

Digestivos: Náuseas y vómitos frecuentes. Hepatotoxicidad frecuente y

ocasionalmente severa. Alteración de la función pancreática y pancreatitis
ocasional.

SUGERENCIA: Si el dolor menos de 72 horas, amilasas max. 228 U/ml, la lipasa

max. 459 U/ml y no evidencias de pseudo quistes pancreaticos se puede continuar
con la Asp nativa o cambiar a la pegilada.
 HIPERSENSIBILIDAD

Es el efecto adverso descrito con mayor frecuencia, con una incidencia según
diferentes estudios entre el 13-60%. Producida por anticuerpos específicos contra
ASP generados por la exposición a proteínas bacterianas. Varían de localizadas a
sistémicas con grados entre 1 y 5, siendo las más frecuentes las grado 1 y 2
 REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD

El origen bacteriano de la asparaginasa tiene como consecuencia una indeseada

antigenicidad que puede dar lugar a la formación de anticuerpos antiasparaginasa.

La presencia de anticuerpos anti-asparaginasa se ha registrado hasta en 70% de

los niños y 79% en los adultos

Estas reacciones adversas pueden estar mediadas por anticuerpos de las clases
IgG, IgE, el complemento, o más de uno a la vez

Por otra parte, se ha demostrado la actividad de anticuerpos IgE en pacientes con

LLA mediante la liberación de histamina de los leucocitos después de su
incubación in vitro con L-asparaginasa
 HIPERSENSIBILIDAD

Las reacciones de hipersensibilidad y anafilácticas ocurren en el 10-40% de los

pacientes con el preparado de E. coli. Aparece raramente con la primera dosis y es
más común después del segundo o tercer ciclo de tratamiento.

La hipersensibilidad se puede tratar con antihistamínicos y/o corticoides. Si ocurre

una reacción anafiláctica debe cambiarse el tratamiento a la preparación de
Erwinia, pero ha de tenerse presente que algunos pacientes 5-20% son también
sensibles a éste.

La administración intramuscular es menos inmunógena que la intravenosa.

 INTERACCIONES

CICLOFOSFAMIDA Aumenta la toxicidad por disminución de

metabolismo.
METOTREXATO Disminuye el efecto del metotrexato.
MERCAPTOPURINA Aumenta la toxicidad (hepatotoxicidad).
VINCRISTINA Aumenta la toxicidad (neurotoxicidad), por lo
que la asparaginasa no debe administrarse
conjunta o inmediatamente antes que la
vincristina.
PREDNISONA Aumenta la toxicidad (hiperglicemia).
ANTICOAGULANTES ORALES Potenciación del efecto
TIROXINA Descenso de la concentración sérica de
tiroxina.
 USO EN EMBARAZO Y LACTANCIA

L- Asparaginasa está contraindicada durante el embarazo porque es teratogénica.

Se desconoce si este medicamento es excretado en la leche materna. Debido a que
muchos medicamentos de este tipo lo hacen, se recomienda que no se use este
medicamento durante la lactancia materna (o que la madre que reciba tratamiento no
le dé el pecho al niño).
 CONCLUSIONES

La asparaginasa representa la doble cara de una misma

moneda:
1. Ha mejorado la supervivencia de los pacientes con LLA.
2. Su toxicidad es altamente peligrosa por lo que puede
limitar su uso.
3. Aun asi deben hacerse todos los esfuerzos por tratar de
cumplir lo mas que se pueda las dosis de la misma.