BIOFARMACIA

Dra. María Nella Gai H

mgai@uchile.cl
Asignatura de Biofarmacia y
Farmacocinética
Departamento de Ciencias y
Tecnología Farmacéuticas
Facultad de Ciencias Químicas y
Farmacéuticas
Universidad de Chile
¿Cómo se administra un fármaco?

 En una forma farmacéutica

 Desde el sitio de administración
al sitio de acción
Fármaco
Fase Farmacéutica
disponible para
la absorción

Fármaco
Fase farmacocinética disponible para
la acción

Efecto farmacológico
Fase farmacodinámica
(terapéutico/tóxico)
INGRESO DE FÁRMACO AL ORGANISMO

DIRECTO
Intravascular (i.v., i.a.)

INDIRECTO
Extravascular (absorción: paso desde el sitio de
administración a la circulación general)
(p.o.,i.m., rectal, i.p., t.d.)
 Forma farmacéutica

 Si se pone una dosis de fármaco dentro de la

circulación, toda la dosis está disponible
para ejercer efecto (100% biodisponible)
 Si se pone una dosis de fármaco fuera de la
circulación (ej: oral), tiene que alcanzar la
circulación para ejercer efecto y en ese paso
puede perderse una parte: lo que llega a la
circulación es lo que está biodisponible.
 Alcanzar la circulación

¿De qué factores depende?

 De la f.f: tiene que entregar la dosis en forma

eficiente, disolverse en el medio biológico en
que se encuentra y absorberse (pasar
desde el sitio de administración a la circulación
general).
 De características propias del fármaco
 De características propias del sitio de
administración
 FARMACOCINÉTICA
Estudia el curso en el tiempo de un
medicamento introducido a un
organismo vivo (cinética de
absorción, distribución, metabolismo
y excreción ADME) mediante el uso
de modelos matemáticos que
permiten describir los procesos.
 FARMACODINAMIA

Estudia los procesos involucrados

en la interacción fármaco-receptor y
los eventos posteriores que
concluyen en la acción
farmacológica del medicamento.
 BIOFARMACIA

Estudio de los factores físico-químicos

que influencian la biodisponibilidad de un
fármaco en el hombre y el empleo de esta
información para optimizar la actividad
farmacológica o terapéutica de los
preparados farmacéuticos.
 BIODISPONIBILIDAD
CFR: velocidad y cuantía con las cuales
una sustancia activa o radical activo es
absorbido desde una forma farmacéutica
y queda disponible en el sitio de acción.

APHA: medida de la velocidad y de la

cantidad de medicamento administrado en
una forma farmacéutica que llega a la
circulación general.
 BIODISPONIBILIDAD
OMS y NORMA CHILENA : velocidad y
cantidad de la disponibilidad de un
principio activo desde una forma
farmacéutica, determinadas a través de su
curva de concentración versus tiempo en
la circulación sistémica o mediante su
excreción en orina.
CARACTERÍSTICAS FISIOLÓGICAS DEL TRACTO
GASTROINTESTINAL Y SU INFLUENCIA EN LA
ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS
1.- MECANISMOS DE ABSORCIÓN

 Difusión simple
 Difusión facilitada
 Transporte activo
 Filtración o Transporte convectivo (poros)
 Pinocitosis
 Transporte por pares iónicos
Localización de los mecanismos de
absorción

a.-
Estómago: difusión, filtración o transporte
convectivo, transporte activo.

b.-Intestino delgado: difusión, difusión facilitada,

transporte convectivo, transporte activo,
pinocitosis, transporte por pares iónicos.

c.- Colon: difusión pasiva, transporte convectivo

d.-Recto: difusión pasiva, transporte convectivo,

transporte por pares iónicos.
2.- CARACTERÍSTICAS DE LOS DIFERENTES SEGMENTOS DEL
TRACTO GASTROINTESTINAL

Segmento Longitud Area pH Enzimas Vol/día

(cm) (m2) (prom) y otros de
secreción
Boca 15-20 0,07 6,4 ptialina 500-1000
maltasa
mucina
Esófago 25 0,02 5,6 mucina
Estómago 20 0,11 1,5 pepsina 2000-3000
lipasa
HCl
Duodeno 25 0,09 6,9 bilis (B) 250-1100:
tripsina B
amilasa 300-1500:
lipasa jugo pan-
peptidasa creático
HCO3-
Yeyuno 300 60 6,9 amilasa 3000 mL
maltasa de fluido
lactasa intestinal
sucrasa
peptidasa
Ileon 300 60 7,6 lipasa
nucleasa
peptidasa
Ciego 10-30 0,05 8,0
Colon 150 0,25 8,0
Recto 15-19 0,015 8,0
FACTORES FISICO-QUIMICOS QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS

 a.-Solubilidad en lípidos: a mayor lipofilicidad de

la molécula, más rápida la absorción (mayor
permeabilidad)

 b.- Constante de disociación

 c.- pH en el sitio de absorción

 Teoría de partición por pH: la fracción no

ionizada es la que mejor se absorbe
 FACTORES FISICO-QUIMICOS QUE AFECTAN LA
ABSORCIÓN DE MEDICAMENTOS (cont)

 Ácido: pKa -pH = log (fu/fi)

 Base: pKa - pH = log (fi/fu)

 Causas de las desviaciones de la teoría de

partición por pH:
 - absorción de la forma ionizada (transporte por
pares iónicos)
 - capa acuosa fija sobre la superficie de la
mucosa
 - pH del microclima a nivel de la membrana
celular
pH/pKa Fármacos ácidos
pKa – pH = log (fu/fi)
Ejemplo 1: AAS pKa 3,5

A) pH 1,5 (estómago en ayunas)

3.5 – 1.5 = 2 = log (fu/fi)
100 no ionizada/1 ionizada
B) pH 2.5 (estómago con alimentos)
3.5 – 2.5 = 1 = log (fu/fi)
10 no ionizada/ 1 ionizada
C) pH 2.5 (estómago con alimentos)
3.5 – 2.5 = 0 = log (fu/fi)
1 no ionizada/1 ionizada
D) pH 6.5 (pasa al duodeno)
3.5 – 6.5 = -3 = log (fu/fi)
1 no ionizada/1000 ionizada
pH/pKa Fármacos ácidos
pKa – pH = log (fu/fi)
Ejemplo 2: Fenitoína pKa 8.5

A) pH 1,5 (estómago en ayunas)

8.5 – 1.5 = 7 = log (fu/fi)
10 millones no ionizada/1 ionizada
B) pH 3.5 (estómago con alimentos)
8.5 – 3.5 = 5 = log (fu/fi)
100.000 no ionizadas/ 1 ionizada
C) pH 6.5 (pasa al duodeno)
8.5 – 6.5 = 2 = log (fu/fi)
100 no ionizada/1 ionizada
D) pH 8 (colon)
8.5 – 8 = 0.5 = log (fu/fi)
3 no ionizada/1 ionizada
 pKa y pH
Fármacos ácidos
Acidos muy débiles (pKa>8) – como fenitoína,
teofilina, glutetimida- se encuentran en forma
no ionizada a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal

Acidos débiles (pKa entre 2,5 y 7,5): su

absorción es muy sensible a los cambios de
pH en el medio gastrointestinal

Acidos furtes (pKa <2) se encuentran

ionizados a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal y son pobremente absorbidos
pKa y pH Fármacos básicos
pKa – pH = log (fi/fu)
Ejemplo 1: Nitrazepam pKa 3

A) pH 1.5 (estómago en ayunas)

3 – 1.5 =1.5 = log (fi/fu)
30 partes ionizada/1 no ionizada
B) pH 3 (estómago con alimentos)
3 – 3 = 0 = log (fi/fu)
1 ionizada/1 no ionizada
C) pH 6 (pasa al duodeno)
3 – 6 = 3 = log (fi/fu)
1 ionizada/ 1000 no ionizada
D) pH 8 (colon)
3 – 8 = -5 = log (fi/fu)
1 ionizada/ 100.000 no ionizada
pKa – pH = log (fi/fu)
Ejemplo 2: Procainamida pKa 9.5

A) pH 1.5 (estómago en ayunas)

9.5 – 1.5 = 8 = log (fi/fu)
100 millones ionizada /1 no ionizada
B) pH 3 ( estómago con alimentos)
9.5 – 3 = 6.5 = log (fi/fu)
3 millones ionizada/1 no ionizada
C) pH 6 (pasa al duodeno)
9.5 – 6 = 3.5 = log (fi/fu)
3000 ionizada/ 1 no ionizada
D) pH 8 (colon)
9.5 – 8 =1.5 = log (fi/fu)
31 ionizada/ 1 no ionizada
 pKa y pH
Fármacos Básicos
Bases débiles (pKa <5) son escasamente
absorbidas desde el estómago y están en
forma no ionizada en el intestino

Bases fuertes (pKa entre 5 y 11): su absorción

es muy sensible a los cambios de pH en el
medio gastrointestinal

Bases muy fuertes (pKa >11) se encuentran

ionizadas a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal y son pobremente absorbidas
 BIOEQUIVALENCIA
CFR: la ausencia de una diferencia
significativa en la velocidad y cuantía
en la cual el ingrediente o radical activo
de un equivalente farmacéutico o
alternativa farmacéutica queda
disponible en el sitio de acción,
cuando se administra en la misma dosis
molar bajo condiciones semejantes en
un estudio de diseño apropiado.
Producto farmacéutico (drug product)

Se refiere a una forma farmacéutica

terminada (ej. comprimido, cápsula,
solución), que contiene el principio
activo, generalmente pero no
necesariamente, en asociación con
ingredientes inactivos.
 Equivalentes
farmacéuticos

FDA: Producto farmacéutico que contiene idéntica cantidad de

idénticos principios activos (misma sal o mismo éster del mismo
radical terapéutico) en la misma forma farmacéutica, pero no
necesariamente con los mismos excipientes.
Debe cumplir con todas las normas de farmacopeas o aplicación
de otros estándares como identidad, potencia, calidad y pureza y,
cuando proceda, uniformidad de contenido, tiempo de
desintegración y/o de disolución.
 Equivalentes
farmacéuticos

OMS: Dos productos son equivalentes farmacéuticos si contienen

la misma cantidad del mismo principio activo en la misma
forma farmacéutica; si cumplen los mismos estándares o
comparables y si son para administrarse por la misma ruta.
Sin embargo, la equivalencia farmacéutica no implica necesa-
riamente equivalencia terapéutica ya que las diferencias en
los excipientes y/o los procesos de manufactura pueden
llevar a diferencias en el comportamiento de los productos.
 Alternativa farmacéutica
Producto farmacéutico que contiene el
mismo radical activo, o su precursor, pero
no necesariamente en la misma cantidad o
forma farmacéutica, o como la misma sal
o éster.
Cada producto cumple individualmente
con todas las normas de farmacopeas o
aplicación de otros estándares como
identidad, potencia, calidad y pureza y,
cuando proceda, uniformidad de
contenido, tiempo de desintegración y/o
de disolución.
 Equivalentes farmacéuticos
Fármaco:
Nitrendipino  Misma forma
farmacéutica
 Tensofar (Pharma
(comprimido),
Investi): comp 20
mismo fármaco
mg
(nitrendipino),
 Nitensum misma dosis (20
(Tecnofarma): comp. mg), misma vía
20 mg (oral)
 Nitrendipino
(Andrómaco): comp
20 mg
 Alternativas farmacéuticas
Fármaco:
Amoxicilina  Diferente f.f. (Compr
 Amobiotic (Lab. y cápsulas),
Chile) compr. 750 diferente dosis (500,
mg y compr.500 mg 750 y 1000 mg)
 Amoval (Saval)
compr 1 gramo
 Amoxicilina
(Bestpharma) cáps
500 mg
 Productos bioequivalentes
CFR: son equivalentes o alternativas
farmacéuticas que no presentan diferencia
significativa en la cuantía y velocidad de
absorción cuando se administran en la
misma dosis molar en un estudio de
diseño apropiado.
Cuando existe una diferencia intencional
en la velocidad de absorción (productos
de liberación controlada), pueden
considerarse bioequivalentes si no hay
diferencias en la cantidad absorbida y el
producto está convenientemente rotulado.
 Productos farmacéuticos
bioequivalentes

Norma chilena : dos productos

farmacéuticos se considerarán
bioequivalentes si son equivalentes
farmacéuticos o alternativas
farmacéuticas cuyas velocidades y
cantidades de absorción no muestran una
diferencia significativa, cuando son
administrados en la misma dosis molar,
bajo similares condiciones
experimentales, ya sea en dosis simple o
en dosis múltiple.
Productos farmacéuticos bioequivalentes
Norma chilena (cont): algunos
equivalentes farmacéuticos o alternativas
farmacéuticas pueden ser equivalentes en
su cantidad de absorción pero no en su
velocidad de absorción y aún pueden ser
considerados bioequivalentes, porque
tales diferencias en la velocidad de
absorción son intencionales y están
señaladas en el rotulado, no son
esenciales para alcanzar la concentración
de fármaco efectiva en el cuerpo en uso
crónico, y son consideradas
insignificantes desde el punto de vista
médico para el producto farmacéutico en
particular.
Requerimiento de bioequivalencia
Significa una exigencia impuesta por
un organismo regulador (ISP ó FDA
por ejemplo) para una prueba in vitro
y/o in vivo, la cual debe ser
satisfecha como una condición de
marketing.
 BIODISPONIBILIDAD

 Define la calidad de un producto

 Se refiere a la eficiencia de una forma
farmacéutica o sistema terapéutico
 Surge con la administración extravascular
de medicamentos
 Se refiere a la velocidad y cantidad
absorbida de la sustancia activa
administrada, en donde la absorción se
entiende como el conjunto de procesos
que ocurren entre el sitio de
administración y el sitio donde se mide el
medicamento
 Bioequivalencia
 Tiene implícito un concepto de tipo legal
 Existe una referencia contra la cual se
debe comparar un producto.
 Producto de referencia habitualmente es
el Producto farmacéutico innovador: el
que primero fue autorizado para ser
comercializado, normalmente como
fármaco patentado, sobre la base de
antecedentes completos de seguridad,
calidad y eficacia, de acuerdo a los
requisitos pertinentes.
 Un producto puede no ser bioequivalente
respecto a la referencia porque:

 presenta una menor biodisponibilidad

(problema: fracaso terapéutico)
 presenta una mayor biodisponibilidad
(problema: seguridad en el uso)
 presenta una alta variabilidad (problema:
fracaso terapéutico y seguridad en el uso
¿Por qué son importantes los estudios
de BE?

 Para asegurar intercambiabilidad

 El producto nuevo hace uso del
conocimiento generado por el producto
innovador, el que ha pasado por diferentes
fases de estudio, para garantizar eficacia y
seguridad
 Si tienen la misma BD, se puede tener una
certeza razonable de que tendrán eficacia y
seguridad comparables
 Estudios de biodisponibilidad o
bioequivalencia: CFR
 Un estudio “in vivo” en humanos
 Un estudio “in vivo” en animales, que se
ha correlacionado con datos “in vivo” en
humanos
 Un estudio “in vivo” en animales, que no
se ha correlacionado con datos “in vivo”
en humanos
 Un estudio “in vitro”, que se ha
correlacionado con datos “in vivo” en
humanos
 Un estudio “in vitro”, que no se ha
correlacionado con datos “in vivo” en
humanos
Estudios de biodisponibilidad o
bioequivalencia: Norma chilena
Un estudio “in vivo” en humanos, donde
se determine concentración de
medicamento o metabolito en plasma,
suero o sangre.
Un estudio “in vitro” que haya sido
correlacionado y sea predictivo de BD “in
vivo” en humanos.
Un estudio “in vivo” en humanos, donde
se determine concentración de
medicamento o metabolito en orina.
 Estudios de biodisponibilidad o
bioequivalencia: Norma chilena (cont)
Un estudio “in vivo” en humanos, donde se
mida un efecto farmacológico agudo
apropiado, siempre que este efecto pueda
medirse con suficiente exactitud, sensibilidad
y precisión.
Estudios clínicos bien controlados en seres
humanos, que establezcan la efectividad y
seguridad de los productos farmacéuticos.
Un ensayo de disolución “in vitro” que
asegure la BD “in vivo” en humanos.
Cualquier otro procedimiento, que sea
considerado técnicamente adecuado por el
ISP, para establecer equivalencia terapéutica.
Criterios para establecer
requerimientos de Bioequivalencia
 Evidencia de juicios clínicos y
observaciones en pacientes de que estos
productos no proporcionan efectos
terapéuticos comparables
 Evidencia de estudios de
bioequivalenciaque indiquen que tales
productos no son bioequivalentes
 Evidencia de que los fármacos presentan
un margen terapéutico estrecho
 Cuando la falta de bioequivalencia puede
tener un efecto adverso serio en tratamiento
o prevención de una enfermedad
 Evidencia físico – química que:
- El fármaco tiene baja solubilidad en agua o
que la disolución en el estómago es crítica
para la absorción
- La velocidad de disolución es baja
- Tamaño de partícula o superficie
específica del fármaco es crítica en la
biodisponibilidad
 - Cuando existen polimorfos, solvatos,
complejos y cualquier modificación
cristalina de baja solubilidad
- Alta relación excipiente /fármaco (>5)
- Excipientes que pueden interferir en la
absorción
 Evidencias farmacocinéticas que:
- Principio activo o su precursor es
absorbido en algún sitio localizado
- Grado de absorción del fármaco o su
precursor es bajo
- Metabolismo rápido del fármaco en la
pared intestinal o en el hígado durante el
proceso de absorción
- El fármaco es rápidamente metabolizado
o excretado, de modo que se necesita
rápida disolución y absorción para
obtener un efecto terapéutico
- El fármaco es inestable en porciones
específicas del tracto GI y requiere
recubrimientos o tratamientos especiales
para asegurar su absorción
- El fármaco presenta una cinética dosis
dependiente en o cerca del rango
terapéutico
¿Cómo se hacen los estudios de BE?

 Estudios en seres humanos (in vivo)

 Sólo cuando se cumplen ciertas
condiciones muy especiales, pueden
hacerse in vitro
Métodos para documentar
BD y BE

Estudios farmacocinéticos.
Estudios farmacodinámicos.
Estudios clínicos comparativos.
Estudios in vitro.
 Orden de precedencia para hacer
estudios de BD o BE

 Estudio farmacocinético en sangre total,

plasma o suero (in vivo), o un estudio in
vitro previamente correlacionado con un
estudio in vivo, o un estudio in vivo en
animales correlacionado con datos de BD
en humanos.
 Estudio farmacocinético en que se mide
la excreción urinaria en función del
tiempo.
 Orden de precedencia para hacer
estudios de BD o BE

 Un estudio in vivo en humanos en el que

se mide un efecto farmacológico agudo
en función del tiempo (útil cuando no se
pretende un efecto sistémico.
 Un ensayo clínico bien controlado.
 Una prueba in vitro aceptable por la
autoridades sanitarias que asegure BD.
 Conclusión:
La primera alternativa para hacer
un estudio de BD o BE es un
estudio farmacocinético.

¿Cómo se hace?
Condiciones experimentales
 Sujetos  Selección de los
participantes: sujetos:
 Características
 Humanos sanos. antropométricas
 Humanos enfermos:  Estado de salud
excepcional  Hábitos alimenticios y
 Animales: sociales
excepcional  Características
síquicas
El trabajo con humanos debe cumplir
con:
 Los sujetos deben ser efectivamente
voluntarios
 Seguir las normas internacionales de
experimentación en humanos
 Estudio debe ser sometido a un Comité de
Ética
 Los sujetos deben firmar un
consentimiento informado
Consentimiento informado debe incluir:
 Toda la información acerca del
medicamento
 Todas las molestias e inconvenientes que
puede experimentar el sujeto
 Número de muestras y volumen de sangre
a extraer
 Profesionales a cargo del estudio
 Responsabilidades legales
 Posibilidad de retirarse del estudio
cuando quiera y sin explicar sus razones
Condiciones experimentales
 Líquido biológico  Tipode BD a
 Sangre: total, plasma, determinar
suero.
 Absoluta:
 Orina
referencia es la
administración i.v.
 Molécula a analizar
 Relativa: puede ser
 Fármaco original
BE
 Metabolito
 Modalidad de administración
(Condiciones experimentales)
Dosis única Dosis múltiple
 Ventajas:  Ventajas:
 rápida obtención de  analíticas
muestras
 menor tiempo de
 cómoda para el
voluntario obtención de
muestras
 segura
 Desventajas:  Desventajas:
 analíticas  tiempo largo para
(sensibilidad) alcanzar el E.E (SS)
 tiempo largo de  probables reacciones
obtención de adversas.
muestras
Condiciones experimentales
 Dosis a  Alimentación:
administrar: la rigurosamente
misma cuando es controlada
posible. Si no,
corregir algunos
parámetros  Período de
depuración (“wash
 Horario de out”): 7 a 10 vidas
administración: el medias
mismo
 Condiciones experimentales

11.- Número de
muestras:
 12 a 15, que permitan
calcular en forma
experimental a lo
menos 85% de ABC
 Parte ascendente de
la curva: 4 a 5
 Alrededor del
máximo: 4 a 5
 Parte descendente: 4
a5
 Ultimo punto: 1/5 a
1/10 de la Cmax
 Condiciones experimentales
 12.-
Número de sujetos
Mientras mayor es la variabilidad
farmacocinética, se requiere un mayor
número de sujetos para probar, o no
probar, BD y BE.
Metodología analítica
Generalmente cromatográfica (HPLC, GC,
con diferentes detectores)
Debe demostrar:
 Selectividad
 Sensibilidad
 Precisión, exactitud
 Recuperación
 Linealidad
 Estabilidad
 TIPOS DE ESTUDIOS

No replicado Replicado
Para la mayoría de las Para ff de liberación
FF liberación inmediata modificada
Fármacos de alta
variabilidad (CV >30%
en la variabilidad
intrasujeto), incluyendo
ff de liberación rápida
 Diseño experimental propiamente tal
 Completamente Ejemplo: 2x2, no
cruzado replicado
 Cada sujeto sirve Período
como su propio 1 2
control
Grupo
 Disminuye la
variabilidad 1 E R
intersujeto 2 R E
 Permite disminuir
número de sujetos en R: referencia
los estudios E: producto en estudio
Diseño experimental propiamente tal
Replicado:
Período
1 2 3 4
Secuencia
1 E R E R
2 R E R E
Cantidad absorbida: sangre
F = ABCT . (Vd K)T DR
ABCR (Vd K)R DT

Si dosis y Cl iguales:
F = ABCT
ABCR
Cantidad absorbida: orina
F = Xu T . fu T . D R
Xu R fu R D T

Si fu y las dosis son iguales:

F = Xu T
Xu R
 MEDIDAS DE VELOCIDAD DE
ABSORCIÓN
Cmax = Fdosis e -Ktmax

Vd
ka, TMR, TMA

tmax= ln =ka/K)/(ka-K)

Cmax
ABC
 MEDIDAS DE VELOCIDAD DE
ABSORCIÓN
Directa
Constante de velocidad de absorción
Perfil de absorción
Indirecta
Cmax y/o tmax
TMR y TMA
(análisis de los momentos estadísticos)
Desventajas de Cmax
Poco sensible a los cambios en la
velocidad (ka).
No es una medida pura de la
velocidad de absorción.
Sensibilidad disminuye con vida
media larga.
Pobremente definida cuando existen
múltiples máximos o un perfil aplanado.
 Exposición

Las medidas de exposición pueden ser

semejantes a las que se han usado
habitualmente, pero el concepto de
exposición redirige el pensamiento
para enfocarlo en la forma de la curva
de concentración plasmática versus
tiempo.
 Concepto de exposición
El objetivo general de un estudio de BE es
asegurar que la exposición interna al
medicamento es suficientemente similar en ambas
formulaciones.
La exposición puede tener 3 características:
Exposición total al fármaco: ABC0t o ABC0 
ABC0  para dosis múltiple
Exposición máxima: Cmax
Exposición temprana: importante cuando se
necesita un inicio rápido de la acción.
 Concepto de exposición

Dos curvas de Cpl versus tiempo pueden tener las

mismas ABC y Cmax y tener diferente exposición
temprana.

¿Cómo se mide?
ABC truncada en la mediana del tmax de la
formulación de referencia.
Exposición total, máxima y temprana
 Concepto de exposición
¿Buena o mala? Depende:
 Si es un analgésico, se quieren obtener
altos valores de exposición temprana. Si
se quiere evitar una acción excesiva,
entonces a la inversa.
 Enestudios de BE: la misma que la
referencia
 Análisis estadístico
Medidas en estudios de Bioequivalencia
 Velocidad: Cmax (exposición máxima)
 Cuantía: ABC (exposición total)
Cmax y ABC, log transformados del producto
en estudio deben caer dentro del intervalo 80-
125% utilizando un intervalo de confianza del
90%, equivalente al Two one-sided test
Tmax no se usa para adoptar decisiones por
falta de un criterio estadístico apropiado.
Analizar exposición temprana