Adenocarcinoma pulmonar ovino

Genero Betaretrovirus, Familia Retroviridae

Adenocarcinoma pulmonar ovino o Jaagsiekte
• Enfermedad tumoral que afecta los pulmones de ovinos adultos y as
veces cabras
• El agente causal es un retrovirus exógeno, conocido como retrovirus
Jaagsiekte de ovinos (JSR)
• La infección y la enfermedad ocurren en el mundo entero, con
excepción de Australia y Nueva Zelandia
• Islandia, hoy es libre de la infeccion, después de un proceso de erradicación
intenso (1952), que casi disemino la población de ovinos de ese país
• En países con una significativa industria ovina como en el Perú,
estimase que aproximadamente 25% de la mortalidad anual de
ovinos adultos, es debida al adenocarcinoma pulmonar
 Adenocarcinoma pulmonar ovino:
Características clínicas
• Ovinos afectados muestran perdida progresiva de condición física
• Las dificultades respiratorias observadas son debidas a la presencia
de múltiples adenomas o adenocarcinomas en los pulmones
• Especialmente, después que los ovinos son estresados, forzándolos a correr
• Ovejas se retrasan y no acompañan el resto del rebaño
• Jaagsiekte en “Afrikaans” significa enfermedad de la perseguision
• Inicialmente, hay una descarga nasal fina, que eventualmente se
vuelve abundante y espumosa
• Este exceso de secreción respiratoria, es fácilmente observable cuando el
ovino es levantado por las extremidades posteriores, en forma de carretilla, y
con la cabeza inclinada hacia el frente (La prueba de la carretilla)
• A la auscultación, se pueden escuchar estertores húmedos (no es especifico)
• La tos no es frecuente, pero puede ocurrir episodios de tos espasmódica
 Adenocarcinoma pulmonar ovino:
Epidemiología
• El JSR es trasmitido entre ovinos en contacto directo, por la vía
horizontal, por aerosoles de secreciones nasales que contienen el
virus
• El periodo de incubación, hasta la observación de síntomas clínicos,
varia entre meses y años
• Mas frecuentemente, entre 2-4 años de edad
• Aproximadamente, apenas 30% de los ovinos infectados desarrollan la
adenomatosis pulmonar
• Aunque no es frecuente, algunos corderos pueden ser infectados en
el útero de ovejas infectadas, o a través de la ingestión de calostro
contaminado con el JSR
• En estos casos, los síntomas clínicos de la enfermedad pueden ser observados
antes de 1 año de edad
 Adenocarcinoma pulmonar ovino: Patología
• Los síntomas respiratorios del adenocarcinoma pulmonar,
especialmente, la disnea, son un reflejo de la sustitución, del
parénquima pulmonar normal, por tejido tumoral
• Las celulares tumorales secretan abundantes cantidades de fluidos, que
contienen surfactantes
• En casos avanzados, los tumores pueden afectar hasta el 60% del área
pulmonar
• A pesar de la severidad del proceso tumoral, los tumores están casi
siempre limitados a los pulmones, y raramente, sufren metástasis
• En estos casos, son encontrados en los nódulos linfáticos que drenan el tracto
respiratorio inferior
Adenocarcinoma pulmonar ovino: Patogénesis
molecular
• El genoma del JSR, no contiene el gen que codifica el oncogén viral v-onc
• El gen env, que codifica la glicoproteína del mismo nombre, puede
transformar células in vitro, e inducir adenocarcinoma pulmonar en ratones
infectados experimentalmente y en ovinos inmunodeficientes
• El receptor celular del JSR es la hialuronidasa 2 (Hial-2); presente en
muchos tipos celulares, y que se fusiona con la glicoproteína env
• La transcripción del promotor viral LTR, es activa en los neumocitos
alveolares tipo II y en las células Clara, en los bronquios
• Esto indica un tropismo altamente especifico y restricto del JSR
• Las proteínas del JSR apenas están presentes en células tumorales y sus secreciones
• En contraste, el ADN proviral está presente en tejidos linfoides, macrófagos
alveolares, y en los leucocitos periféricos en la sangre (PBLs)
 Prueba de la carretilla para el diagnostico del
adenocarcinoma pulmonar (Moredun Research Institute, Edinburgh,
Sccotland)
Adenocarcinoma pulmonar ovino: Abundante secreción
nasal, de origen pulmonar, que inevitablemente es fatal
(Dr. Chris Cousens, Moredun Institute)
Adenocarcinoma pulmonar ovino: Descarga profusa de fluido a través de las
narinas. Sin embargo, en ~ 30% de los casos clínicos del APO, esta profusa
secreción no es observada, aun en casos avanzados (Dr. Phil Scott_NADIS_National
Animal Disease Information Service, UK)
Adenocarcinoma pulmonar ovino (APO): El adenocarcinoma ha
reemplazado el tejido pulmonar normal en la parte ventral de los lóbulos
pulmonares. Dr. Phil Scott. NADIS_National Animal Disease Information Service, UK)
 Adenocarcinoma pulmonar ovino (APO): Lóbulos
pulmonares con lesiones tumorales (Sonawane et al. Veterinary
World, 2016. Rajasthan, India)
 Adenocarcinoma pulmonar ovino: A. Células tumorales llenan los
espacios alveolares y perdida de función respiratoria. B. Las áreas obscuras corresponden a
tumores solidos. Moredun Research Institute, Edinburgh, Scotland

A B
Adenocarcinoma pulmonar ovino (APO): Proliferación
de células alveolares epiteliales e infiltración linfocítica en los
pulmones (Sonawane et al. Veterinary World, 2016. Rajasthan, India).
Adenocarcinoma pulmonar ovino: Diagnóstico
• Al examen clínico
• Disnea, crepitación pulmonar a la auscultación, abundante secreción nasal (ausente
en ~ 30% de los casos), altamente sugestivos de APO
• Serología
• Tolerancia inmunológica y ausencia de anticuerpos específicos para el JSR
• Presencia de retrovirus endógenos (enRJO) en el genoma ovino
• Existen alrededor de 27 copias del enRJO en el genoma ovino
• Secuencias enRJO tienen una identidad de 85-89%, comparadas al exRJO
• Pruebas moleculares
• PCR o reacción de la polimerasa en cadena para detectar ADN proviral
• Poca sensibilidad en la fase inicial de la infeccion
• Posiblemente, debido al pequeño numero de células infectadas
• En el caso de ovinos de alto valor genético
• Lavados traqueo-bronquiales para recuperar células y PCR
Ultrasonografía. A. Apariencia clásica de pequeñas lesiones hipo-
ecoicas del APO en la parte ventral del lóbulo pulmonar B. Lesiones
precoces del APO halladas a la necropsia (Dr. Phil Scott_NADIS_National Animal
Disease Information Service, UK)
A B
Ultrasonografía. A. Lesiones precoces de 1-2 cm sospechosas de APO,
demostradas a la necropsia ser lesiones de nematodos pulmonares. B.
Lesiones pulmonares de nematodos diagnosticadas erróneamente como
lesiones precoces de APO (Dr. Phil Scott, NADIS_National Animal Disease Information Service, UK)
A B
 Desafíos que existen en la identificación precoz de
ovinos infectados con el retrovirus Jaagsiekte
• Ovinos infectados con el RVJO no desarrollan anticuerpos contra el
virus, debido a la presencia de endRVJO en el genoma
• Inmunotolerancia
• El genoma de ovinos contiene aproximadamente 27 copias de endRVJO
• La secuencia de nucleótidos del endRVJO es 85-89 % idéntica a la secuencia del
exoRVJO
• Esto se traduce en una identidad de 90-98 % entre las proteinas
• Aun no existe una prueba serológica para demostrar la presencia del
virus en la fase preclínica
• Varios ensayos de PCR han sido usados para detectar el RVJO o el
ADN proviral en leucocitos periféricos, tumores y en secreciones
respiratorias, en la fase inicial del adenocarcinoma
• Los resultados por ahora han sido decepcionantes
La criación de ovejas en grupos de la misma edad ha demostrado ser el factor
de manejo mas importante para reducir casos clínicos de adenocarcinoma
pulmonar ovino (NADIS_National Animal Disease Information Service, UK)
Amplificación por PCR de fragmento del gene U3 del RVJO. 1. Control negativo sin
ARN. 2. Amplificación del fragmento U3 de 176-bp. 3. Control de integridad del
ARN (GAPDH) ). 4. Escalera de fragmentos de ADN (
Adenocarcinoma pulmonar ovino: Prevención
• Ovinos infectados sin síntomas clínicos, son el mayor peligro en la
introducción del virus en el rebaño
• Adquirir ovinos solamente de rebaños, en los cuales el APO nunca ha ocurrido
• Realizar PCR/RT-PCR en células del tracto respiratorio o leucocitos periféricos
• Criar ovinos libres de la infeccion, y en grupos de la misma edad
• En caso de diagnostico clínico positivo
• Retirar inmediatamente el animal del rebaño y sacrificar
• Iniciar pruebas diagnosticas moleculares usando PBLs como fuente de ADN
• Observar, examinar, separar, testar animales con respiración anormal, tos, perdida de
peso…
• No existen vacunas o tratamiento para el APO
 Retroviruses endógenos de pequeños rumiantes
• Ovinos y caprinos poseen en su genoma, múltiples copias de retroviruses
endógenos
• El genoma ovino contiene 27 copias genómicas de retrovirus endógenos,
integrados en los cromosomas
• El genoma caprino contiene un numero similar de copias genómicas de
retrovirus endógenos, pero su localización es diferente
• Las secuencias de los retrovirus endógenos tienen múltiples supresiones y
mutaciones de parada (STOP), que resultan en proteínas virales truncadas
• La expresión de proteínas del enJSRV ocurre en diversos tejidos del ovino,
inclusive; pulmones, riñones, timo, medula ósea, bazo, nódulos linfáticos
mediastinos, y leucocitos
• Niveles altos de expresión de ARN enJSRV ocurre en el tracto reproductivo
de las ovejas, lo que sugiere una fuerte inclinación selectiva, para la
perpetuación de los retroviruses endogenos
Retroviruses endógenos de pequeños rumiantes
• La similitud entre Betaretroviruses de pequeños rumiantes
endógenos y exógenos es alta
• Durante el desarrollo fetal, la expresión de proteínas del enJSRV en el
timo, resulta en tolerancia inmunológica para el exJSRV
• Análisis serológicos se vuelven imposibles de realizar
• El desarrollo de vacunas con tecnologías actuales no serán efectivas
• La presencia de múltiples copias del enJSRV, integrado en el genoma
ovino o caprino, complica la detección y el diagnostico de exJSRV
usando PCR
• Sin embargo, este problema parece haber sido resuelto, usando el PCR con
“primers” que hibridan regiones de nucleótidos divergentes entre retrovirus
endógenos y exógenos
 Virus del tumor nasal enzootico
• Infecta ovinos (ENTV-1) y caprinos (ENTV-2), y tienen ~ de 95% de
identidad en amino ácidos, con las proteínas del JSRV
• Muy poco se sabe sobre las distribución global, patogénesis, y
aspectos moleculares del virus
• El virus puede transformar células epiteliales secretoras que residen
en el cornete etmoidal, en la cavidad nasal, que resulta en
adenocarcinoma nasal
• El periodo de incubación normal es de varios meses
• Una vez que los síntomas clínicos aparecen, el tumor progresa
rápidamente, resultando en la eliminación del animal o muerte
 Adenocarcinoma nasal enzootico: Algunas
características clínicas y moleculares
• Con frecuencia, abundante descarga nasal
• Dificultad respiratoria
• Respiración por la boca
• Exoftalmos
• Deformación y destrucción del hueso nasal
• Parece no haber metástasis
• El receptor celular es la hialuronidasa 2 (Hyal2)
• La glicoproteína env es necesaria en la inducción del adenocarcinoma
• La región LTR del virus promueve la transcripción viral a nivel en el epitelio
nasal
Adenocarcinoma nasal enzootico: Secreción
nasal (T. Svara et al. University of Ljubljana)
Adenocarcinoma nasal enzootico: El tumor ha invadido la
cavidad nasal y comprime el cerebro
(courtesy of Dr. Allison C. Boone}
Adenocarcinoma nasal enzootico: Crecimiento de tipo papilar
e infiltración con linfocitos y células plasmáticas, H&E x100,