PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE

ANTIBIÓTICOS

Bioquímica y Microbiología Industrial

Universidad de Zaragoza
 Antibióticos

• Sustancias químicas, producidas por

microorganismos, que matan o inhiben el
crecimiento de otros organismos.
• Son productos del metabolismo secundario y su
rendimiento es relativamente bajo.
• La síntesis química no puede competir
• Producidos por hongos filamentosos y bacterias de
grupo de los actinomicetos.
• Se conocen mas de 8.000 sustancias antibióticas,
la mayoría producidas por unos pocos géneros:
– Streptomyces, Penicillium y Bacillus.
Tipos de acción
de agentes
antimicrobianos
“Los antibióticos
matan o inhiben el
crecimiento de otros
organismos”
Espectro de acción de algunos agentes
terapéuticos

Vancomicina
 Clasificación de
los antibióticos
según su
estructura química
Clasificación de los antibióticos según su
modo de acción

Elongación del RNA

Actinomicina

RNA polimerasa
Rifampicina
Estreptovaricinas
Ejemplos de Antibióticos
PRODUCCIÓN MUNDIAL ANUAL
Y CONSUMO DE ANTIBIÓTICOS
15%
3% Cefalosporinas
37% Macr—lidos
3% Quinolonas
Penicilinas
17% Aminoglic—sidos
Tetraciclinas
Otros
14% 11%

Cada año se manofacturan más de 500

toneladas de agentes quimioterapeúticos
 PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE
ANTIBIÓTICOS
ß-lactámicos

• Uno de los grupos de antibióticos más importante tanto

históricamente como clínicamente.
• Incluyen: las penicilinas, cefalosporinas y cefamicinas

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 Estructura de
algunas penicilinas
importantes
Modo de acción de la penicilina
Tipos de ß-
lactámicos
Penicilinas Biosintéticas y
Semisintéticas
 Fermentación de la
penicilina

• Fermentación sumergida
• Tanques de 40.000 a 200.000 litros
• Producida como metabolito
secundario
• Medio:
–Licor de maceración de maíz
–Lactosa
–Fenilacético
Purificación de la Penicilina
 PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE
ANTIBIÓTICOS
AMINOGLICÓSIDOS
• Contienen aminoazúcares unidos por enlaces
glucosídicos.
• Para combatir bacterias gram negativas.
• Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo
con la únidad 30S del ribosoma.
• Causan graves efectos secundarios y se desarrolla
facilmente la resistiencia de los microorganismos a los
mismos.
• Su uso contra gram negativas a disminuido desde que se
desarrollaron las penicilinas semisitéticas y las tetraciclinas.
• Clínicamente útiles:
1. Estreptomicina (tuberculosis)
2. Kanamicina
3. Gentamicina
4. Neomicina
• Se consideran hoy antibióticos de segunda elección Kanamicina
cuando otros antibióticos son ineficaces.

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 Síntesis de la
Estreptomicina
• Streptomyces griseus
• Tres rutas bioquímicas
• Típico metabolito secundario
 Factor A de S. griseus

1µg de Factor A puro añadido a cultivos de una cepa mutante incapaz de

producir Factor A puede conducir a la producción de mas de 1 g de
estreptomicina
 PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE
ANTIBIÓTICOS MACRÓLIDOS
• Contienen grandes anillos lactónicos unidos a una parte
glucídica.
• Varían tanto en el anillo como en la parte glucídica.
• Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo
con la unidad 50S del ribosoma.
• El macrólido más conocido es la eritromicina.
• Se usa en lugar de la penicilina en pacientes alérgicos a
esta y a otros b-lactámicos.
• Otros macrólidos:
1. Oleandomicina
2. Espiramicina
3. Tylosina
• La eritromicina ha resultado especialmente valiosa para el
tratamiento de la legionelosis por la sensibilidad a la misma Eritromicina
de la Legionella pneumophila.

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 PRODUCCIÓN INDUSTRIAL DE
ANTIBIÓTICOS TETRACICLINAS
• Su estructura básica consta de un sistema con un anillo de
naftaceno. A este anillo se unen algunos de los diversos
componentes
• Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas interfiriendo
con la función de la subunidad 30S del ribosoma.
• Fueron los primeros antibióticos de amplio espectro.
Atacan a bacterias gram positivas y gram negativas.
• La tetracilina, la aureomicina y la terramicina son
producidos por microorganismos, pero existen también
tetraciclinas semisintéticas
• Las tetraciclinas son junto a los b-lactámicos los
antibióticos más importantes de aplicación médica.
• La tetraciclinas se utilizan tambíen en en medicina
veterinaria, y, en algunos países, como suplemento
alimentario para la aves y los cerdos.

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Fermentación de
tetraciclinas
• La biosíntesis implica un gran número de
pasos enzimáticos y su regulación es muy
compleja.
• En la clorotetraciclina hasta 72 productos
intermedios implicando mas de 300 genes en
Streptomyces aureofaciens.
• La glucosa y el fosfato producen represión de
la síntesis de clorotetraciclina.
• En su producción se utiliza sacarosa en lugar
de glucosa, para evitar la represión.
 Antivíricos

“Dado que el hospedador y el virus utilizan la

maquinaria metabólica y de reproduccion, y las
estructuras del hospedador, los esfuerzos por
controlar los virus con fármacos frecuentemente son
tóxicos para el hospedador”

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Compuesto quimioterapéuticos antivíricos
Quimoterápicos antivíricos
• Análogos de nucleósidos:
– Zidovudina (AZT)
• Inhibidores no-nucleósido:
– Nevirapina
– Ácido fosfonofórmico
– Rifamicina
• Inhibidores de la proteasa:
– Saquinavir
– Ritonavir

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 Interferón
• Sustancias antivíricas producidas por muchas
células animales en respuesta a la infección por
ciertos virus:
– IFN-a: leucocitos
– IFN-b : fibroblastos
– IFN-g : linfocitos
• Los interferones de las células infectadas por
virus interaccionan con los receptores de las células
no infectadas y promueven la síntesis de las
proteínas antivíricas que impide la posterior
infección del virus.
• Son específicos de especie
• Uso como agentes terapéuticos
• La producción endógena es estimulable
 Resistencia a antibióticos

“Capacidad adquirida de un microorganismo para

resistir los efectos de un antibiótico al cual es
normalmente susceptible”

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¿De donde y por qué surgen
genes de resistencia?

• Probablemente se adquieren de los propios

productores de antibióticos, a través de un proceso
de intercambio genético.
• Estos los desarrollaron para protegerse de los
antibióticos que ellos producen.
• La existencia de estos génes implica que, en
condiciones adecuadas, es posible trasferir la
resistencia a otros microorganismos.
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 Mecanismos de resistencia
1. Se carece de la estructura diana:
• Los micoplasmas no poseen una pared celular típica.
2. Impermeable al antibiótico:
• Las bacterias gram negativas son impermeables a la penicilina G.
3. El organismo es capaz de alterar el antibiótico
inactivándolo:
• b-lactamasas.
4. El organismo modifica la diana del antibiótico.
• Resistencia a aminoglicosidos y cloramfenicol por mutaciones en
el RNA ribosómico
5. Alteración de la vía metabólica bloqueada por el
antibiótico.
6. Bombeo eficiente del antibiótico hacia el exterior
(eflujo)
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 Mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos
“La resistencia a los antibióticos puede estar codificada
genéticamente por el microorganismo, bien en el cromosoma o en los
plásmidos, los llamados plásmidos de resistencia o factores R

Mecanismo de resistencia Ejemplo de antibiótico Base genética de la resistencia Mecanismo presente en

Permeabilidad reducida Penicilinas Cromosómica Pseudomonas areuginosa

Bacterias entéricas
Inactivación del antibiótico Penicilinas Plasmídica Staphylococcus aureus
(por ejemplo la penicilinasa; enzimas Cromosómica Bacterias entéricas
modificadoras como metilasas, Neisseria gonorrhoeae
acetilasas y fosforilasas) Cloranfenicol Plasmídica Staphylococcus aureus
Cromosómica Bacterias entéricas
Aminoglicósidos Plasmídica Staphylococcus aureus

Alteraciones de la diana Eritromicina Cromosómica Staphylococcus aureus

Rifampicina Bacterias entéricas
Estreptomicina Bacterias entéricas
Norfloxacina Bacterias entéricas
Staphylococcus aureus
Desarrollo de una vía bioquímica Sulfonamidas Cromosómica Bacterias entéricas
resistente Staphylococcus aureus
Eflujo Tetraciclinas Plasmídica Bacterias entéricas
Cloranfenicol Cromosómica Staphylococcus aureus
Bacillus subtilis
Mecanismos de resistencia bacteriana a los
antibióticos mediados por plásmidos R
La resistencia a antibióticos: un
problema sanitario
 La resistencia a antibióticos:
El caso de Neisseria gonorrhoeae

• La penicilina ha dejado de ser un

antibiótico útil.
• Un número cada vez mayor de cépas
productores de b-lactamasas
• Las cepas resistentes se han
desarrollado a partir de 1980.

• Aunque los patógenos sigan siendo

sensibles, se necesita mas dosis de
antibiótico: Staphylococcus pyrogenes.
• Agente causante de la escarlatina y
la fiebre reumática
La resistencia a antibióticos: un
problema sanitario
Otros usos peligrosos de los
antibióticos
• Como estimulador del crecimiento en piensos
animales.
• 50 mg de penicilina/kg de pollo alimentado ahorra
106 kg de pienso por año porque el aumento de peso
es más rápido y la eficiencia de la alimentación
mayor.
• Razones:
Inhibición de infecciones leves y reducción de la inflamación del
epitelio intestinal.
Pared intestinal más fina y con mayor capacidad de absorción.

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 COMBATIR LA
RESISTENCIA
1. Uso racional controlado
2. Desarrollo de nuevos agentes
a) Análogos a los existentes
• Ensayos informáticos
• Química combinatoria
• Genética combinatoria
3. Nuevas clases de antibióticos:
a) Nuevos aislamientos.
b) Oxizolidionas
• Interfieren en la interacción del
aminoacil-tRNA y el ribosoma
• Inhibidores de aminoacilación

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 CAUSAS PRINCIPALES DE
MUERTE
Africa América
Enfermedades
Accidentes y heridas infecciosas
Otras
7% 7% 11%
Otras
Enfermedades Enfermedades
18%
respiratorias perinatales, de la
2% madre y
nutriconales
Enfermedades
4%
cardiovasculares
8% Accidentes y
heridas Cancer
Cancer 10% 18%
5%
Enfermedades Enfermedades
infecciosas respiratorias
Enfermedades 61% 5%
perinatales, de la
madre y nutriconales
10%
Enfermedades
cardiovasculares
34%
Búsqueda de antibióticos: Rastreo