Psiquiatria Computacional

do Laboratório `a Prática Clínica

e
Transtorno Afetivo Bipolar

Rodrigo da Silva Dias

Programa de Pesquisa em T. Afetivo Bipolar
Núcleo de Estudos em Telemedicina e Telessaúde
IPQ-HCFMUSP

LNCC-2012
 Transtorno Afetivo Bipolar
Prevalência
•Durante a vida para qualquer forma de TB: 4,4%
•TB I: 1,0%
•TB II: 1,1%
•TB SOE (Subsindrômico): 2,4%

•Durante os últimos 12 meses para qualquer forma de TB: 2,8%

•TB I: 0,6%%
•TB II: 0,8%
•TB SOE (Subsindrômico): 1,4%

•Idade de Início
•Média para qualquer forma de TB: 20,8
•TB i: 18,2
•TB II: 20,3
•TB SOE (Subsindrômico): 22,2

Merikangas et al. 2007

 Impacto do TAB

The Global Burden of Disease, da OMS (2004)

• 29,5 milhões de pessoas no mundo

• Alto grau de incapacitação.

• 12a posição entre as maiores causas de incapacidade moderada a grave

– 22,2 milhões de portadores de TAB nesta condição (75,3% do total)

• 2,5% do total de anos vividos com incapacitação (7ª posição)

 Domínios de Sintomas
Maníacos

Euforia
Grandiosidade
Pressão de discurso
Impulsividade
Aumento libido
Inquietação
Desinibição Social
Diminuição da necessidade
de sono
 Domínios de Sintomas
Maníacos Depressivos / Disfóricos
Euforia Depressão
Grandiosidade Ansiedade
Pressão de discurso Irritabilidade
Impulsividade Hostilidade
Aumento libido Violência
Inquietação Suicídio
Desinibição Social
Diminuição da necessidade
de sono
 Domínios de Sintomas
Maníacos Depressivos / Disfóricos
Euforia Depressão
Grandiosidade Ansiedade
Pressão de discurso Irritabilidade
Impulsividade Hostilidade
Aumento libido Violência
Inquietação Suicídio
Desinibição Social
Diminuição da necessidade
de sono

Psicóticos

Delírios
Alucinações
 Domínios de Sintomas
Maníacos Depressivos / Disfóricos
Euforia Depressão
Grandiosidade Ansiedade
Pressão de discurso Irritabilidade
Impulsividade Hostilidade
Aumento libido Violência
Inquietação Suicídio
Desinibição Social
Diminuição da necessidade
de sono
Cognitivos

Psicóticos Aceleração do Pensamento

Distraibilidade
Delírios Desorganização
Alucinações Diminuição da Atenção
 Mania
• Humor
– elevação persitente, expansividade ou irritação
– pode haver sintomas psicóticos

• Duração
– 1 semana
– qualquer se for necessária internação

• Sintomas: pelo menos 3 ( 4 quando apresenta irritação do humor)

– grandiosidade e aumento da auto-estima
– diminuição da necessidade de sono
– pressão de discurso (tagalerice)
– distraibilidade
– aumento da atividade motora e psiquica – muitas atividades
– envolvimento exagerado em atividade de risco e prazer

DSM-IV-TR, APA, 1995

 Hipomania
• Humor
– persistente elevação , expansividade ou irritação
– notado pelos outros com alteração do comportamento habitual
– sem sintomas psicóticos

• Duração
– pelo menos 2 dias
– qualquer se for necessária internação

• Sem levar a um comprometimento funcional significativo e comportamento de risco

DSM-IV-TR, APA, 1995

 Depressão
• Humor
– depressivo, perda de interesse ou prazer em quase todas as atividade
– alucinações e delírios congruentes com humor

• Duração
– pelo menos 2 semanas, na maior parte do dia , quase todo o dia

• Sintomas: pelo menos 5 , sendo que pelo menos um deve ser humor depressivo ou perda do
interesse prazer
– ganho ou perda de peso
– insônia ou hiperônia
– retardo ou agitação psicomotora
– falta de energia, cansaço
– culpa ou desvalia
– diminuição da concentração, raciocínio e capacidade de tomada de decisão
– pensamentos de morte e suicídio

DSM-IV-TR, APA, 1995

 Estado Misto
• Rápida alternância de humor ou presença concomitante de sintomas de depressão e mania

• Pode apresentar sintomas psicóticos

• Duração
– quase todos os dias por pelo menos 1 semana

• Sintomas frequentes
– agitação
– insônia
– disregulação do apetite
– pensamentos suicidas

DSM-IV-TR, APA, 1995

 Idade de Início e Polaridade do Humor

Mania/Hipomani
a Depressão
e Estados
Mistos

Chengappa et al. 2003

 Classificação

• TIpo I:
– mania e depressão

• Tipo II:
– hipomania e depressão

• Sem outra espcificação (espectro bipolar):

– presença de sintomas levando ao comprometimento funcional ou
mudança de comportamento sem preencher os critérios de mania,
hipomania ou depressão

DSM-IV-TR, APA, 1995

 TAB I vs. TAB II

ISBD, 2008
Comorbidade com outros
Transtornos Psiquiátricos

McElroy et al. 2001

Comorbidades Psiquiátricas

Krishnan et al., 2005

 Erro diagnóstico

Hirschfeld et al. 2003

Depressão TAB X Depressão Unipolar

 Hipersônia / aumento de sono  Insônia inicial/redução do sono

diurno
 Hiperfagia e/ou aumento de peso  Diminuição do apetite e/ou perda de peso
 Paralisia cérea
 Lentificação psicomotora  Atividade normal ou aumentada
 Sintomas psicóticos , culpa  Queixas somáticas
patológica
 Labilidade do humor/ sintomas de
mania
 Início precoce: < 25 anos
 Início tardio: > 25 anos
 Múltiplos episódios: > 5
 Duração mais longa dos episódios: > 6m
 História Familiar para TBH  Sem história familiar de TBH

ISBD, 2008
Evolução
FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBH
AMBIENTE
COMPORTAMENTO
Cognitivo/Afetivo/Sensomotor
SISTEMAS
Circuitos neurais

CELULAR
Crescimento celular
Sobrevivência/Morte
Morfologia celular
Remodelação Dendrítica

MOLECULAR
Suceptibilidade
Genética
Gens Protetores
Fatores de
Transcripção
mRNA
 FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBH
AMBIENTE
COMPORTAMENTO
Cognitivo/Afetivo/Sensomotor
Fatores Ambientais:
SISTEMAS
Estressores
psicossociais Circuitos neurais
Fatores Internos: CELULAR
Deprivação de Sono Crescimento celular
EIXO HPA/gonadal Sobrevivência/Morte
Morfologia celular
Remodelação Dendrítica

MOLECULAR
Suceptibilidade
Genética
Gens Protetores
Fatores de
Transcripção
mRNA
 FISIOPATOFISIOLOGIA DO TBH
AMBIENTE
COMPORTAMENTO
Cognitivo/Afetivo/Sensomotor
Fatores Ambientais:
SISTEMAS
Estressores
psicossociais Circuitos neurais
Neurotransmissão:
Fatores Internos: CELULAR Neurotransmissores
Deprivação de Sono Crescimento celular
e Neuropeptídeos
EIXO HPA/gonadal Sobrevivência/Morte
Morfologia celular Conectividade
Remodelação Dendrítica Sináptica

MOLECULAR
Suceptibilidade
Genética
Gens Protetores
Fatores de
Transcripção
mRNA
STRESS e TAB
 NEUROANATOMIA DO TAB

Strakowski, 2005
Vias Canônicas (Sinalização)
 KINDLING

• Aumento progressivo da sensibilidade a eventos estressores

psicossociais

• Aumento progressivo da resistência ao tratamento

• Melhor resposta aos anticonvulsivantes

Post et al. 1986

 KINDLING
• Redução progressiva do tempo entre episódios

• 40% pacientes apresentam redução do intervalo entre 1ª e 2ª

episódios

• 25 % pacientes redução progressiva entre os intervalos

subsequentes

Slater, 1938; Post et al. 1986; Kessing et al.1999

 CARGA ALOSTÁTICA

• Acumulação de diversas tentativas de adaptação do

organismo ao estresse na qual, a ação protetora de curto
prazo de mediadores é substituída por um efeito deletério
quando estes passam a atuar em um período prolongado de
tempo

MacEwn & Wingfield, 2003

 BDNF

• Fator Neurotrófico cerebral

• Suporte de sobrevivência, crescimento,

diferenciação neuronal e sinaptogênese

• Ativa no hipocampo, córtex e gânglios da base -

aprendizado, memória e raciocínio

Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

 BDNF e Dano Cerebral

Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

 BDNF
• ↓ na mania e depressão

• ↓ quando ↑ o estresse oxidativo

• Lítio e Valproato: ↑ BDNF e ↓ oxidativo

Kapczinki & Quevedo, e cols. 2009

 Glutamato

• Neurotransmissor excitatório mais potente

• 60% das sinapses

• Ruptura do Sistema Glutamato-Glutamina-Glia – alterando vias

de neuroplasticidade e Gabaérgicas

• Potencial via para o tratamento de depressão bipolar e unipolar

 Tratamento Farmacológico do TAB

Genérico Comercial Mania Misto Manutenção Depressão

Valproato Depakote X X
Carbamazepina Tegretol X X X
Lamotrigina Lamictal X X
Lítio Carbolitium X X
Aripiprazol Abilify X X X X
Ziprasidona Geodon X X X
Risperidona Risperdal X X
Quetiapina Seroquel X X
Haloperidol Haldol X
Clorpromazina Amplictil X
Olanzapina Zyprexa X X X
Vias Canônicas e Tratamento
Transtorno Complexo
VALIDADE CLÍNICA
 VALIDADORES
• Valor Preditivo

• Utilidade Prática

• Quanto melhor for a identificação de uma síndrome clínica ( grupos de

sintomas) maiores são as chances de se descobrir sua etipolatogia

• O maior validador clinico de uma doença é a elucidação da sua

etiopatologia

Kendell, 1989
 VALIDADORES
1 - Identificação e descrição da síndrome – "cluster":
- grupo de sintomas relacionados
- evolução no tempo
- muitas vezes identificada intitutivamente

2 - Identificação dos limites

- análises discriminatórias
- distribuição bimodal
- difíceis de replicar

3 - Estudos de evolução:
- mais importantes, mais utilizados
- não associados a fatores externos: idade, raça, gênero, região geográfica
- a relação entre os sintomas e a evolução é não linear

Kendell, 1986
 VALIDADORES

4 - Ensaios clínicos
- resposta clínica sob condições controladas
- reposta específica

5 - Estudos Familiares
- associação familiar

6 - Associação com alterações

- comportamento
- histológicas
- bioquímicas
- moleculares

Kendell, 1989
 Validação de um marcador biológico
PASSO 1 PASSO 2 PASSO 3 PASSO 4 PASSO 5

Identificação de Validação do Estudos Estudos Verificação da

biomarcador alvo biomarcador: retrospectivos prospectivos de validade clinica
estudo em triagem
pessoas com e
sem a doença

Validade de Criterio de Valor preditivo Eficácia da Efetividade

Construto Validade estratégia

Estudo Estudos Estudos caso- Prospectivo com Ensaios clínicos

transversais com transversais com controle com amostra DCR com
amostras amostras amostras moderada amostras grandes
pequenas pequenas amostras
moderadas

Maior evidencia
Estudo de Variação Identificação de Analise ROC da efetividade do
precisão: intra-individual taxas de biomarcador
confiabilidade, verdadeiros e
precisão e falso Prover a eficácia
sensibilidade
 Candidatos a Biomarcadores

" Treinamento de
Scaneamento de aprendizagem da
maquina"
pacientes
Descriminação de regiões
pacientes x controles
Scaneamento de controles

" Teste de
aprendizagem da Prediz: paciente
maquina" ou controle
Scaneamento de novo
sujeito
 Marcadores Biológicos Candidatos no TAB
Neuroimagem
Aumento ventricular
Aumento de volume Striatum e
amigdala
Diminuição da substancia cinzenta
no giro do cingulo perigenual e
cingulo anterios subgenual
Aumento da ativação subcortical
anterior temporal e regioes pré-
fontais na resposta a estímulos
emocionais
Marcadores Periféricos
Stress oxidativo:
Aumento de oxido nítrico
Peroxidação de lipídios
Carbonilção de proteínas
Inflamação:
Aumento citoquinas
pró-inflamatórias (IL-6, TNF-Alpha)
Diminuição de citoquinas
anti-inflamatórias (IL-10)
Fatores Neurotróficos
Diminuição de BDNF no estágios
finais da doenças
Genética
Ritmos circadianos (ARNTL, RORB)
Conectividade cerebral (MBP)
Desenvolvimento Neuronal (BDNF)
Crescimento celular/desenvolvimento
(NRG)
Crescimento interno
neuronal/desenvolvimento cortical
(DISC1)
Motilidade, ativação, proliferação,
contato (ANK3)
Regulação da entrada de cálcio em
resposta a atividade sináptica
(CACN1c)
 PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL

• Abismo explicativo: Psiquiatria biológica e neurociências

• Falta de conhecimento de fenótipos cognitivos

• Eficácia moderada dos tratamentos

• Pouco conhecimento dos mecanismos de ação dos psicofármacos

• Avaliação dos processos de tomada de decisão (cognitivos) nos diversos transtornos

psiquiátricos

• Cognição: capacidade de modelar e entender as intenções e emoções humanas, habilidade de

prever reações

Montague et al., 2012

 Avaliações Cognitivas

• Estudos genéticos de comprometimentos cognitivos

• Função cognitiva durante a evolução da doença

• Comprometimento cognitivo e tractos neurológicos

• Cognição e variáveis clínicas (tempo de duração, subtipos, sintomas)

• Cognição e funcionamento psicossocial

• Efeitos do tratamento na cognição

Montague et al., 2012

 PSIQUIATRIA COMPUTACIONAL

Modelagem Modelagem
Biofísica Computacional

Fenotipagem
Data-mining
Computacional

•Identificação de novas dinâmicas: genética, moleculares, celulares e neuronais

•Capacitar compartilhamento de dados em larga escala

•Explorar biomarcadores em contextos cognitivos saudáveis e patológicos

•Fornecer avaliações computacionais dos tratamentos

Montague et al., 2012

 MODELAGEM BIOFÍSICA

• Modelos matemáticos de quantificação, multi-nível (unificadores)

• Exploratórios e ubíquos

• Modelos biofísicos:
- elucidar relações em sistemas complexos com capacidade preditora
ex:modelagem dinâmica causal na predição de efeito terapêutico

- rápido, capaz de simular modelos baseados em evidência com

dados empíricos

Montague et al., 2012

 MODELAGEM COMPUTACIONAL

• Modelos computacionais para funções neurais e cognitivas

• Modelos restritivos dos fenómenos mentais

• Particularmente focada nos mecanismos de tomada de decisão:

- acúmulo de evidências
- utilidade de opções
- escolha baseada nas evidências

• Modelos complexos: informações adquiridas ao longo do tempo + informações colhidas no tempo real

• Modelos de aproximação: Reforço de Aprendizagem - Reinforcement Learning

Games

• Parametrização através de uma abordagem Bayesiana de clusters

Montague et al., 2012

 MODELAGEM COMPUTACIONAL

• Conexionismo:

• Modelos baseados em unidade neuronais conectadas biologicamente plausível baseada

em dados cerebrais ou capazes de realizar funções cognitivas e comportamentais
importantes

• Propriedades semelhantes a sistemas físicos dinâmicos – termodinâmica

• Parametrização interferência Bayesiana

• Comparação de modelos saudáveis e patológicos para construção de modelos preditivos

 MODELAGEM COMPUTACIONAL

• Criar um modelo de fenotipagem computacional que:

- Utilize parâmetros computacionais para estimar funções cognitivas e seu substrato

biológico

- Leve a novas abordagens fenotípicas que parametrizadas em humanos aliementem o

modelo
 DINÂMICA COMPUTACIONAL NÃO LINEAR

• Fenômenos periódicos complexos

• Fxplicar fases de transição

• Sentimentos, pensamentos e comportamentos

(na abrangência e escopo dos transtornos e episódios)

• Podem incorporar os processos de resiliência neuronal, neurotransmissão,

oscilação dos neurocircuitos e suas relações.

• Abordagem fenomenológica dimensional associada aos marcadores biológicos,

genéticos, circuitos neuronais e longitudinal
 DINÂMICA COMPUTACIONAL NÃO LINEAR

• Transtorno mental é visto com um processo dinâmico no tempo

• Cada sintoma pode ser analisado como como uma manifestação

primária ou secundária de um estímulo

• Winner-Less Competition: cognição e emoção competem pelos

mesmos recursos cerebrais (circuitos cerebrais, oxigênio, glicose,
etc)

• Demonstra o espectro qualitativo de diferentes padrões

independente da composição da dinâmica dos agentes intrínsecos
e interação entre eles
INTERAÇÃO DINÂMICA
 Teoria Computacional Dinâmica
dos Transtornos Mentais
• Dentro do espaço de interação entre percepção, emoção,
pensamentos e comportamentos podem ser conceitualizadas
estruturas temporais que provêm estabilidade para os processos
cognitivos e comportamentais.

• Esta estruturas interagem dentro de um sub-espaço como um

canal de auxílio, um fluxo de informação de uma estado de
estabilidade (estado metaestavel) para o próximo, o que resultaria
em uma mudança de comportamento
 Teoria Computacional Dinâmica
dos Transtornos Mentais

• Principios

1 – Recursos mentais limitados – energia, tempo, memória,

capacidade de atenção

2 – Existência de estados metaestáveis – estados com características

que não apresentam mudanças em um espaço finito de tempo

3 – Sensibilidade da dinâmica mental ao ambiente – a sequência de

transições de metaestados mentais depende da percepção destes
fatores externos
 Teoria Computacional Dinâmica
dos Transtornos Mentais

• Pacientes poderiam ser agrupados segundo os Parâmentros

Espaciais de Controle

• Estes grupos podem ser representados por intervenções

específicas ou medicações

• Portanto poderiam ter validade diagnóstica e clínica

• Contribuiria:
- Conceitualização dos transtornos mentais
- Melhor entendimento da psicopatologia e resposta clínica aos
tratamentos
- Esclarecer a relação entre fenótipo, genética e biologia
 Teoria Computacional Dinâmica
dos Transtornos Mentais
• Pode extrapolar as definições de Transtornos mentais categoriais (DSM)

• Pode clarificar diferentes tipos de dinâmicas através de diferentes

instabilidade dentro do mesmo diagnóstico

• Permite a formulação de parâmetros de controles que seriem utilizadas

como referência
- parâmetros espaciais de controle
- tipos e números de metaestados mentais
- matrizes de conexão que determinan modos de conexão
- escalas de tempo características
 Canal Estável Heterocíclico
( Stable Heterociclic Channel – SHC)

Bystritsky et al., 2011

 Fenotipagem Computacional de
Funções Cognitivas
• Produzir novos e úteis fenótipos

• Estruturam a procura por fatores genéticos e neuronais de modelos saudáveis e patológicos

associados aos estudos nosológicos

• Fornecem um novo código

• Humanos Fenótipo Computacional Pesquisa de correlatos genéticos e neurais

modelos animais

• Necessidade de novos modelos mais abrangentes, não restritos aos processos de decisão com
novas habilidades de mensuração neural aprofundando a fenotipagem cognitiva

• Grande trocas de dados e abertura entre disciplinas científicas para uma modelagem contínua
 Endofenótipos Translacionais

• Evolução dos fenótipos fenomenológicos atuais (categorias)

• Permitiriam maior atuação sobre os mecanismo fisiopatológicos
(neuroplasticidade/trofismo/neurodegeneracao)

ATUAL TDAH
Transtornos Complexos-Síndromes TAB
Medicamentos com ação ampla
ESQUIZ
Tratamento baseado em estudos populacionais DEP

FUTURO
Quantificação de tratos fenotípicos
Humor Cognição Psicose
Medicamentos com ação mais especializada
Tratamento Individual-Personalizado

Paciente A Paciente B
 Conclusão
• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e moleculares avaliados independentemente.
 Conclusão
• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.

• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas, mas diferentes das
existentes motivando novos modelos translacionais
 Conclusão
• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.

• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das
existentes motivando novos modelos translacionais

• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para

visualização mensuração na simulação tem evolução paralela
 Conclusão
• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.

• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das
existentes motivando novos modelos translacionais

• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para

visualização mensuração na simulação tem evolução paralela

• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permitam avaliações preditoras de

disfunções e manipulações
 Conclusão
• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.

• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das
existentes motivando novos modelos translacionais

• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para

visualização mensuração na simulação tem evolução paralela

• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções
e manipulações

• Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-
organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados
removendo a necessidade de especificações detalhadas
 Conclusão
• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.

• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das
existentes motivando novos modelos translacionais

• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para

visualização mensuração na simulação tem evolução paralela

• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções
e manipulações

• Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-
organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados
removendo a necessidade de especificações detalhadas

• Requer conhecimento profundo e amplo de várias disciplinas de neurociências (cognição,

computacional, celular , molecular, farmacologia, neurologia, psiquiatria) associadas a ciência e
engenharia da computação
 Conclusão
• Psiquiatria computacional une informações precisa de modelos `a aspectos mensuráveis do
comportamento, de substratos neuronais e molecurares avaliados independentemente.

• Estas informações podem fornecer categorias de disfunções relacionadas mas diferentes das
existentes motivando novos modelos translacionais

• A modelagem matemática de todos os processos neuronais, dinâmicos e estruturais para

visualização mensuração na simulação tem evolução paralela

• Pode permitir a construção de modelos multi-nível que permita avaliação preditoras de disfunções
e manipulações

• Os modelos podem levar a novos modelos reduzidos (short-circuit) com regras de auto-
organização de elementos neurais baseados nos achados computacionais observados
removendo a necessidade de especificações detalhadas

• Requer conhecimento profundo e amplo de várias disciplinas de neurociências (cognição,

computacional, celular e molecular, farmacologia, neurologia, psiquiatria) associadas a ciência e
engenharia da computação

• Nova filosofia de colaboração em pesquisa e desenvolvimento de habilidades de relacionamento

científico e educativo
 AMBIENTE DE PESQUISA

• Softwares:
análises exploratorias
visualição conceitual
procura de referências

• Banco de dados central

• Web serviços

• Colaboração

• Workshops e encontros frequentes

rdgdias@gmail.com