Omni cellula est cellula

Boveri, T. (1902) Über

mehrpolige Mitosen als
Mittel zur Analyse des
Zellkerns.
[Concerning multipolar
mitoses as a means of
analysing the cell nucleus.]
C. Kabitzch, Würzburg and
Verh. d. phys. med. Ges. zu
Würzburg. N.F., Bd. 35
1960
Nowell & Hungerford:

delecion de un pequeño
cromosoma del grupo G
 Cr 9 Ph 1
t
Cr 22
 Activación de tyrk no receptoras

m-ARN quimérico
a-2

P 210 BCR/ABL
M bcr

LMC - LLA (1/3)

ABL a2 + m-bcr: P190 LLA y CML con monocitosis

ABL a2 + m-bcr: P 230 Leucemia neutrofílica crónica

 LMC: competencia de clones

Hemopoyesis Transformación Hemopoyesis

policlonal neoplásica clonal
Volume: 131
Issue: 21
Pages: 2307-2319
DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2017-11-764332
BASES MOLECULARES DEL
CANCER

ONCOGÉNESIS

2018
 Que es el cáncer ?

El cáncer es la expresión fenotípica

actual en un órgano o sistema de una
masa creciente de células que han sufrido
la transformación neoplásica
 Que es el cáncer ?

La transformación neoplásica de una

célula implica la independización de la
misma de los mecanismos que
normalmente regulan y controlan la
proliferación y la diferenciación celular
 Que es el cáncer ?

El cáncer es una enfermedad del genoma

Cada neoplasia es la resultante de una
combinación única de mutaciones
somáticas y germinales
 CUALES PUEDEN SER LAS
ALTERACIONES GENÉTICAS
GERMINALES O SOMÁTICAS

• Sustituciones de nucleótidos

• Inserciones, deleciones, traslocaciones,

reordenamientos cromosómicos

• Cambios en el número de copias de genes codificantes

o reguladores de proteínas
 Pueden alteraciones epigenéticas
participar en el desarrollo de la
transformación neoplásica ?

Los mecanismos genéticos y epigenéticos se

influencian mutuamente para la adquisición
y desarrollo del fenotipo neoplásico
Rous, P. 1910. J. Exp. Med.
12:696–705.

Nobel Lecture, December 13

, 1966
Mutagénesis de inserción
Transformación lenta

Transformación rápida

v-onc gag-pol-
env
 c-onc

v-onc
David Baltimore Renato Dulbecco Howard Temin

"for their discoveries concerning the

interaction between tumour
viruses and the genetic material of
the cell“ 1975

"for their discoveries of the cellular

Michael Bishop Harold E Varmus origin of retroviral oncogenes “ 1982
Proto-oncogenes
1982
Parada, et al Nature 297,478

HRAS
Ca vejiga
 Receptores con actividad tyr-k

VEGFR
PDGFR

FT
EGFRP

Dominios ricos
en cisteína
ss

ss

IL-1R
Ensamblado del complejo multimolecular
con activación de la proteína RAS

FT
MAPK

FC GTP
Activación de la
Proteína RAS
 inactivación del complejo multimolecular
por hidròlisis del GTP unido a la proteína RAS

FT
FC GTP
GTPasa

Hidrólisis del GTP

FC
p53
p21
p16INK4 Ciclina
B/CDK1
Ciclina A/CDK2
Ciclina E/CDK2
Ciclina D/CDK4

G1 S G2 M
 RAD
FC
ATM
CHK
 E2F/DP1 Ciclina E
Rb
G0
HDcA

P
FC
D-CDK4 Ciclina E / Polimerasa / DHFR
GAAD 45 /153
 miRNA34

Traducción

MYC, CDK4 BCL-2

Quiescencia Apoptosis
senecencia
Evasión de la apoptosis en neoplasias

FLIP

AIP Caspasas
P16/INK4 Ciclina D

CDK4 Rb
 Modificaciones de la fisiología celular
conducentes al fenotipo neoplásico

• Independencia de los factores de

crecimiento
• Pérdida de sensibilidad a las señales

inhibitorias
• Evasión de la apoptosis

• Defectos en la reparación del ADN

• Potencial replicativo ilimitado

• Alteraciones metabólicas

• Neoangiogénesis

• Potencial de infiltración y metástasis

 Daño Genético
No letal

Proceso de pasos NEOPLAS Expansión clonal

múltiples
IA
Genes blanco
de daño
 DAÑO GENÉTICO NO LETAL:
SINDROMES NEOPLASICOS HEREDITARIOS

Autosómicos dominantes:
Retinoblastoma: Rb
Li-Fraumeni: p53
Melanoma: p16INK4
Poliposis adenomatosa familiar: APC
Neurofibromatosis 1 y 2: NF1, NF2
Ca de mama y ovario: BRCA 1,
BRCA 2
Neoplasia Endocrina Multiple: MEN1, RET
Ca cólon hereditario no poliposo: MSH2,
MLH1 (defecto en reparación de
ADN)
 DAÑO GENETICO NO LETAL:
SINDROMES NEOPLASICOS HEREDITARIOS

Autosómicos recesivos,
con defecto de
reparación de ADN:
• Xeroderma pigmentosum
• Ataxia telangiectasia
• Sindrome de Bloom
• Anemia de Fanconi
DAÑO GENÉTICO ADQUIRIDO: AGENTES AMBIE
Agentes Físicos

Agentes químicos

Fármacos

Micro-organismos
 Este es mi pacto, que
guardaréis. . .
Berit Milá
será circuncidado el
‫ברית מילה‬
prepucio de
todo varón de entre
vosotros y
ésa será señal del pacto
entre
mí y vosotros. De edad de
ocho
días será circuncidado todo
varón por vuestras
generaciones.. .
Y el varón incircunciso.. .
será borrado de su pueblo,
ha violado mi pacto
(Génesis l7:1~14).
 HIROSHIMA

6 DE AGOSTO DE 1945
1943, Diagnosis of Uterine Cancer by the Vaginal Smear
Georgius Papanicolau 1883-1962
HPV
E6 p53 telomerasa
16
18 E7 Rb p21

Harald zur Hausen

Makerere College Medical School
Uganda
 NFk-B
LMP-1 JAK STAT
EBNA-1 BCL-2

EBNA-2 Ciclina D1
SRC

vIL-10
HLA
 PTLPD
LTIII
HIV ass.

LTI Burkitt

CaNF
LTII
LH

G.W. Bornkamm / Seminars in Cancer Biology 19 (2009) 351–365

Barry Marshall & Robin Warren
working in the pathology department, Royal Perth Hospital, 1984.
cagPAI > SHP-2 tyr fosfatasa > FC
 DAF
Cag L
a5b1

d- FAK Cag-A
SHP2 tyr P
ErkMAPk C-terminal Src
Crk Adaptor
Ciclina D1
MMP
 MECANÍSTICA BASICA DE LA ONCOGÉNESIS

• Activación de proto-
oncogenes
Proliferación celular
promotores de crecimiento no regulada

• Inactivación de genes
supresores de tumor
Disminución de la
• Alteraciones de genes apoptosis
reguladores de apoptosis
Genes Blanco del daño • Promotores del
crecimiento
• Supresores de
tumor
• Reguladores de la
apoptosis
• Reparadores de
ADN
• Remodeladores
de cromatina
 Activación de
Proto-oncogenes • Mutaciones

• Traslocaciones o
reordenamientos

• Alteraciones del
número de copias:
amplificaciones o
deleciones
59
La traslocación 8;14 yuxtapone el oncogen c-myc al promotor
de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas

El oncogen c-myc es un factor

de trascripción nuclear que promueve:
• Acetilación de histonas
• Reducción de adhesión celular
• Aumento de motilidad celular
• Aumento de actividad de telomerasa
• Aumento de síntesis proteica
• Intensificación de auto-renovación
• Re-programación de células
somáticas
 VEB
44 micro RNAs

B
CG
B B
B B
B
B B B B
B B
B
t(8;14)
c-myc P53/MDM2/p14ARF/ink4

AID NFkB
miR17-92
BCL6
BLIMP1
6
1
Linfoma de células del manto

t(11;14) Sobre-expresión de Ciclina D-1

 Amplificación génica

N-myc

N-myc: neuroblastoma
ERBB2: Ca mama

Diminutos
dobles
GENES SUPRESORES DE TUMOR

Pérdida de heterocigocidad
Virus 40 simios
Ags T poliomavirus
Pr
Prot EIA adenovirus E2F/DP1
Prot E7 HPV Rb

HDcA

D-CDK4
Ciclina E / Polimerasa / DHFR
 Cadherina-E

b-catenina
Frizzled
WNT APC
D
S
V myc
TCF Ciclin
LPR5
 Alteraciones promotoras del crecimiento: efecto
Warburg
PI3K/AKT

Glucosa Glicólisis aeróbica lactato

myc

C C C C

Síntesis proteica y
de nucleótidos
Modificaciones Epigenéticas

• Metilación
• Acetilación
• Modificación
de Histonas
Modificaciones de transcripción

Micro RNAs

RNA polimerasa II

70 nt RNAs

22 nt RNAs
 Las alteraciones epigenéticas
participan en el desarrollo de la
transformación neoplásica

Ejemplo: genes supresores de tumor pueden

ser silenciados por la la hipermetilación de
islotes CpG promotores
(BRCA 1 en cáncer de ovario)
 BRCA-1 BRCA-2

BRCA-1 17q21 Hipermetilación

CpG

BRCA-2 13q12

germinal
Ca Mama
Familiar
Ca ovario
 25 % de LMA = DNAMT3 Mut.

CH3 CpG ADN hipometilado

 Las alteraciones epigenéticas
participan en el desarrollo de la
transformación neoplásica

Algunos cambios en la metilación del ADN

son esenciales para la sobrevida de la célula
neoplásica sugiriendo una adicción a
alteraciones epigenéticas
La depleción de DNA metil-transferasa puede aumentar la recombinación
y longitud telomérica

DNMT

telomerasa
La depleción de DNA metil-transferasa puede aumentar la inestabilidad
microsatélite

Error replicativo
MMR
A T C G T C G A T C G T C G
Hipermetilación
T A G A A G C T A G C A G C CpG

MLH1
A T C G T C G A T C G T C G

T A G A A G C T A G A A G C Fenotipo de error replicativo

 Las alteraciones epigenéticas
participan en el desarrollo de la
transformación neoplásica

Es posible que en algunos casos, las

alteraciones epigenéticas sean las
responsables del bloqueo en el potencial de
diferenciación de las células primordiales
PML: Proteína de de un gen supresor de tumor distribuída en PODs
RARa: Receptor a para el Acido retinoico
t(15;17) = PML/RARa :
Reclutamiento de un complejo represor N-Cor/HDAC

No diferenciación
Shen & Laird
Cell 2013,153:38
 Metilación
A
Acetilación

Hidroxilación

Ocupación
B
nucleosomal

Variantes de
histonas C
Mutaciones asociadas a
cáncer en la maquinaria SF3B1
de empalme del ARN UAF2
SFRS2
AGGUAAGU CURACU Yn AGG

SF3B1
SFRS1 LLC
SFRS7 SMDS
U2AF
Garraway & Lander
Cell 2013,153:17 SF3B1 Sideroblastos en anillo
U2AF1 SMDS >>> LMA
 Alteraciones
metabólicas
inducidas por
cambios genéticos

isocitrato
IDH1/IDH2 2-hidroxiglutarato

 70 % tumores de SNC
 < 30 % LMA
Garraway & Lander
Cell 2013,153:17
Conceptos derivados del análisis genómico de neoplasias

Las terapias
Las alteraciones Las neoplasias pueden dirigidas contra
genómicas exhibir dependencia dependencias
recurrentes excesiva de mecanismos controladoras
frecuentemente celulares elaborados por pueden lograr
denotan un alteraciones genéticas respuestas clínicas
mecanismo controladoras mayores en
controlador en (adicción oncogénica) subtipos definidos
cáncer de neoplasias
Oncogenes de sobrevida de
LLA BCR/ABL +
linaje

IKZF1 de-regulado en 80 %
• MITF: Melanoma

• NKX2-1: Ca pulmón

• SOX2. Ca esófago LMA

Cariotipo normal
• PAX5: LLA IDH1 + en 16 %

Isocitrate dehydrogenase
citric acid
Muchas gracias