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SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

Il sistema nervoso autonomo (SNA)


- le sue attività sono indipendenti dal controllo volontario
- è coinvolto nell’omeostasi delle funzioni viscerali
necessarie per la vita
Dal punto di vista anatomico è suddiviso in tre sezioni:
Simpatico (toracico-lombare)
parasimpatico (craniale e sacrale)
sistema non adrenergico/non colinergico (NANC,
intramurale)
Nuclei colinergici nel SNC

Corteccia parietale
Nucleo
caudato

Corteccia
frontale
Nucleo mediale Corteccia occipitale
del setto
Nucleo
basale Ippocampo

Nuclei colinergici del


bulbo mesencefalo

I sistemi simpatico e parasimpatico hanno origine nei nuclei del SNC ed


emettono fibre pre-gangliari che, dopo essere entrate in un ganglio, formano
connessioni sinaptiche con un certo numero di neuroni post-gangliari
Le fibre pre-gangliari simpatiche lasciano il SNC attraverso i nervi spinali
toracici e lombari
Le fibre pre-gangliari parasimpatiche lasciano il SNC attraverso i nervi
cranici: oculomotore, facciale, glossofaringeo, vago e i nervi sacrali
Diversa è anche la
localizzazione dei gangli nelle
due componenti del SNA
I gangli del simpatico sono
localizzati in posizione
paravertebrale e in sede
prevertebrale ( plessi celiaco e
mesenterici); dai gangli si
dipartono fibre post-gangliari
diretti ai tessuti innervati
I gangli del parasimpatico
sono situati in prossimità
(gangli ciliari, sfenopalatini,
otici) e/o all’interno degli
organi innervati (gangli
intramurali).
Il sistema NANC è costituito da neuroni non adrenergici/non colinergici
situati in molti organi e tessuti (apparato gastro-enterico e genito-urinario,
bronchi, vasi sanguigni ecc.)
SISTEMA SIMPATICO
Le catecolamine rilasciate dai neuroni simpatici e dalla midollare
del surrene sono coinvolte nella regolazione di numerose funzioni
fisiologiche ed esse integrano risposte a numerosi stimoli che
altrimenti finirebbero per alterare i meccanismi omeostatici.

La noradrenalina è il principale neurotrasmettitore del sistema


nervoso simpatico periferico, mentre l’adrenalina costituisce
l’ormone principale secreto dalla midollare del surrene.

La dopamina è la terza catecolamina naturale. Sebbene sia


localizzata preferenzialmente nei gangli della base del SNC, le
terminazioni dopaminergiche e i recettori per questa catecolamina
sono stati identificati in altre parti del SNC e in periferia.
AMINE SIMPATICOMIMETICHE
Sintesi delle catecolamine
L’aminoacido aromatico L-tirosina, dopo essere stato captato
dalle fibre nervose e dalla midollare del surrene viene idrossilato
dalla tirosina idrossilasi, a diidrossifenilalanina (L-DOPA)
La tirosina idrossilasi, enzima localizzato solamente nei neuroni
catecolaminergici è la tappa limitante della sintesi delle
catecolamine e la sua attività viene inibita dai prodotti finali
biosintetici, costituendo un continuo meccanismo intrinseco di
regolazione della velocità di sintesi delle catecolamine.
La DOPA viene convertita in dopamina dalla dopa-
decarbossilasi enzima aspecifico localizzato ubiquitariamente.
La dopamina viene captata dalle vescicole di deposito e nei
neuroni dopaminergici il processo di sintesi termina a questo
stadio.
All’interno delle vescicole delle terminazioni noradrenergiche e nella
midollare del surrene, la dopamina viene idrossilata, ad opera della
dopamina-b-idrossilasi, a noradrenalina, la quale può essere
successivamente metilata dalla metiltransferasi ad adrenalina
Nelle terminazioni nervose le catecolamine sono contenute in vescicole
entro le quali vengono trasportate con meccanismo dipendente da un
gradiente protonico trans-vescicolare, associate all’ATP e ad una proteina
denominata cromogranina
Il rilascio del neurotrasmettitore avviene a seguito del potenziale
d’azione nella terminazione sinaptica.
La depolarizzazione della membrana determina:
- apertura dei canali voltaggio-dipendenti del calcio
- fusione delle vescicole con la membrana plasmatica
- liberazione per esocitosi del contenuto vescicolare
La liberazione della noradrenalina è controllata da un meccanismo
a feedback autoinibitorio, mediato dai recettori presinaptici a2
A livello post-sinaptico l’interruzione rapida dell’azione delle
catecolamine è garantita dalla loro ricaptazione (fino all’80%) e la
piccola frazione rimanente è allontanata per via ematica e
metabolizzata nel fegato
Il re-uptake neuronale è un sistema ad alta affinità mediato da un
trasportatore specifico per ciascun neurotrasmettitore, che
utilizza un gradiente elettrochimico per il Na+
Metabolismo delle catecolamine
NA, adrenalina e DA, sono degradate da due sitemi enzimatici:
- le monoaminoossidasi (MAO)
- le catecol-O-metiltransferasi (COMT)
Le MAO sono enzimi presenti nelle membrane dei mitocondri dei
terminali nervosi, nel fegato, nella mucosa intestinale e altri
tessuti, responsabili della degradazione metabolica delle
catecolamine e della serotonina
Esistono due sottotipi di MAO:
- MAO-A presente neuroni ma anche in altre sedi quali
fegato, intestino. Deaminazione ossidativa della NA, adrenalina,
serotonina
- MAO-B prevalentemente neuronali. Metabolizza
soprattutto la DA
Le catecolamine vengono deaminate nelle corrispondenti aldeidi
che ad opera di un’aldeide deidrogenasi sono trasformate in
derivati dell’acido mandelico ( acido 3,4-diidrossimandelico
DOMA)
Le COMT, localizzate a livello post-sinaptico e negli epatociti,
operano la metilazione di uno dei due ossidrili catecolici.
L’ O-metilazione della adrenalina e della NA porta alla formazione
rispettivamente di.
- metanefrina
- normetanefrina
Che nel fegato subiscono una deaminazione ossidativa ad opera
delle MAO
Le COMT sono in grado di metilare l’acido 3,4-diidrossimandelico
trasformandolo in acido 3-metossi-4-idrossimandelico che viene
escreto nelle urine.

La determinazione di questo metabolita ha importanza diagnostica:


la sua concentrazione urinaria aumenta nel feocromocitoma,
tumore delle cellule cromaffini della midollare del surrene, causa di
una rara forma di ipertensione arteriosa.
Si distinguono due tipi fondamentali di recettori adrenergici, a e
b, suddivisi a loro volta in diversi sottotipi:
• recettori a1, localizzati in sede post-sinaptica,
principalmente nei vasi sanguigni ( arteriole e vene),
promuovono effetti vasocostrittori
• recettori a2, prevalentemente presinaptici, inibiscono il
rilascio del neurotrasmettitore
• recettori b1, localizzati principalmente a livello cardiaco e
renale (cellule iuxtaglomerulari)
• recettori b2, localizzati nella muscolatura lisci di vari organi,
tra cui bronchi, utero, e alcuni distretti vasali ( coronarie,
arteriole dei muscoli scheletrici)
• recettori b3, presenti nel tessuto adiposo dove attivano la
lipolisi
A questi recettori, si aggiungono i recettori dopaminergici D,
suddivisi in cinque sottotipi , di cui solo due coinvolti nell’attività
del SNA
• recettori D1, localizzati soprattutto nei vasi renali e
mesenterici dove hanno effetti di tipo vasodilatatorio
•Recettori D2, presenti nei gangli simpatici ( dove inibiscono
la trasmissione gangliare, nella midollare del surrene ( dove
inibiscono la secrezione di adrenalina), e nelle terminazioni
simpatiche dove inibiscono il rilascio di NA
Da punto di vista farmacologico e importante tenere presente
che i recettori a, b, e D oltre che nel SNA, sono largamente
distribuiti nel SNC. Ciò implica che i farmaci
simpaticomimetici e simpaticolitici in grado di superare la
BEE, estendono i loro effetti anche al SNC.
Nel cuore, l’aumento dell’cAMP indotto dai recettori b1, determina
l’attivazione di una protein chinasi A (PKA) che fosforila i canali
del Ca++ voltaggio dipendenti, aumentandone l’apertura in presenza
del potenziale d’azione.
Ciò si traduce in un potente effetto stimolante sulle funzioni
spontanee cardiache, sia elettriche (pacemaker seno-atriale e
conduzione AV), sia meccaniche (contrattilità)
Un’eccessiva attivazione dei recettori b1può favorire la comparsa
di attività pacemaker ectopica (effetto batmotropo) provocando
alterazioni del ritmo fino alla fibrillazione ventricolare
Recettori presinaptici adrenergici
Le terminazioni simpatiche oltre ai recettori a2 (autorecettori),
responsabili dell’inibizione del rilascio di NA (feedback
autoinibitorio), possiedono altri recettori deputati al controllo del
rilascio di neurotrasmettitore.
Tra questi i b2, la cui stimolazione aumenta la liberazione di NA, e i
D2 dotati di effetto opposto.
Esiste inoltre nella terminazione adrenergica, un controllo
inibitorio esercitato dal parasimpatico attraverso i recettori
colinergici M2
Farmaci adrenergici diretti, indiretti e misti

Adrenergici diretti
Riproducono gli effetti delle catecolamine naturali che da esse si
differenziano per la maggiore selettività verso un sottotipo di
recettore e le caratteristiche farmacocinetiche (più lunga durata
d’azione, attività per via orale)
I derivati a struttura non-catecolaminica sono caratterizzati, inoltre,
da una certa resistenza alla degradazione enzimatica e da una
maggiore lipofilia che ne favorisce la penetrazione attraverso la BEE
• Agonisti a1: fenilefrina, nafazolina, ossimetazolina, tetrizolina,
xilometazolina, sono farmaci agonisti a1 relativamente puri
Sono derivati non catecolici e pertanto non sono inattivati dalle
COMT e la loro durata di azione è più prolungata
Per i loro potenti effetti vasocostrittori, sono utilizzati in terapia
solo in preparati topici come decongestionanti delle mucose nel
trattamento di riniti e congiuntiviti allergiche
Se somministrati a dosi eccessive e in pazienti predisposti possono
causare disturbi pressori
L’uso prolungato può indurre danni locali ischemici delle mucose
Agonisti a2: la clonidina è un farmaco antiipertensivo che esplica
la propria attività con un duplice meccanismo, centrale e
periferico.
L’effetto centrale coinvolge i recettori a2 post-sinaptici presenti nel
nucleo del tratto solitario, la cui stimolazione inibisce le fibre
simpatiche efferenti
L’effetto periferico si svolge sui recettori a2 presinaptici
(autorecettori)
Dalla combinazione dei due effetti deriva:
• diminuzione del tono simpatico
• aumento del tono parasimpatico
• vasodilatazione generalizzata
• riduzione della gittata cardiaca
• bradicardia
L’a-metildopa ha azione simile alla clonidina,
Nell’organismo è convertita in a-metil-noradrenalina che stimola i
recettori a2
Tuttavia presenta effetti a carico del SNC come:
- depressione, turbe del sonno
- turbe psicotiche, sintomi Parkinson-simili, dovuti a diminuita
sintesi di dopamina
Agonisti b1: la dobutamina è un derivato della dopamina , privo di
effetti sui recettori D1.
E’ utilizzata in cardiologia nel trattamento dello shock cardiogeno
e dell’insufficienza cardiaca congestizia.
Agonisti b2: l’isoprenalina è un puro b-mimetico (b1/b2 agonista).
Variando la struttura dell’isoprenalina sono stati ottenuti farmaci con
effetti più specifici sui recettori b2 da impiegare nel trattamento
dell’asma bronchiale, e come tocolitici senza rilevanti effetti sul
cuore. Tra i farmaci utilizzati nella profilassi degli attacchi di asma e
per via inalatoria si annoverano:
Salbutalmolo, terbutalina e i derivati di più recente sintesi ad
azione più prolungata come salmeterolo, formoterolo, clenbuterolo.
Altri b2-agonisti come l’isossisuprina e la ritrodina sono utilizzati
esclusivamente come tocolitici per indurre rilasciamenti della
muscolatura uterina in caso di minaccia di parto prematuro.
Poiché la selettività per un certo tipo di recettore non è mai totale, a
dosi elevate questi farmaci possono stimolare i recettori b1 e indurre
effetti collaterali a carico del cuore (tachicardia, aritmie
ventricolari) e a carico del SNC (confusione) ed alterazioni
metaboliche con iperglicemia, aumento della concentrazione
ematica di acidi grassi e corpi chetonici)

Farmaci adrenergici indiretti


Aumentano la concentrazione sinaptica di catecolamine con diverse
modalità
• promuovendone il rilascio dalla terminazione nervosa
• inibendone la ricaptazione neuronale
• bloccando l’inattivazione enzimatica da parte delle MAO
Dal punto di vista strutturale sono caratterizzati dalla mancanza
degli ossidrili sull’anello benzenico. Ciò si traduce in:
- riduzione dell’affinità per il recettore
- maggiore lipofilia
- attraversamento rapido della BEE (dove esplicano la loro attività
principale)
L’amfetamina promuove il rilascio di catecolamine dalle vescicole
dei terminali adrenergici centrali e periferiche.
Provoca effetti stimolanti molto spiccati sul SNC come:
- insonnia
- iperattività mentale
- diminuizione del senso di fatica
-Miglioramento dell’umore con aumentata intraprendenza
-Aumenta la frequenza e la profondità della respirazione per
stimolazione del centro respiratorio bulbare
-Effetti anoressizzanti.
Questa indicazione non è più consentita a causa del potenziale
tossicomanigeno e dei pesanti effetti collaterali (crisi ipertensive,
tachicardia, aritmie ventricolari)
Effetti collaterali:
Centrali: agitazione, vertigini, tremori, riflessi iperattivi, loquacità,
irritabilità, irrequietezza, insonnia
Cardiovascolari: crisi ipertensiva, tachicardia, aritmie, dolore
anginoso.
Apparato gastroenterico: anoressia, nausea, vomito, crampi
addominali, diarrea, secchezza delle fauci, gusto metallico
Le intossicazioni mortali provocano in genere convulsioni e stato
comatoso, emorragie cerebrali.
L’amfetamina insieme ai suoi congeneri, come i derivati della
metamfetamina (ectasy), è considerata tra i farmaci d’abuso.
La cocaina, anestetico locale, inibisce la ricaptazione delle
catecolamine aumentandone la concentrazione nel vallo
intersinaptico.
L’elevata lipofilia gli permette di raggiungere in alte
concentrazioni il SNC dove inibisce soprattuto la ricaptazione
della dopamina neuroni mesolimbici, inducendo
- effetti psicostimolanti
- effetti euforizzanti
superiori a quelli delle amfetamine che ne hanno fatto un farmaco
d’abuso molto utilizzato.
Tra gli adrenergici indiretti sono compresi numerosi antidepressivi
come:
- gli antidepressivi triciclici
- gli inibitori delle monoamino ossidasi (MAO),

Gli antidepressivi triciclici con catena laterale avente gruppo


amminico terziario come l’imipramina, amitriptilina,
- bloccano la ricaptazione neuronale sia della noradrenalina che
della serotonina
- non bloccano il trasporto della dopamina;
- possono avere effetti indiretti di facilitazione della trasmissione
dopaminergica per interazioni conseguenti all’aumento di
quantità di noradrenalina in sede perisinaptica, soprattutto a
livello della corteccia cerebrale.
Gli inibitori delle MAO aumentano la disponibilità di catecolamine
inibendone la degradazione
Le idrazine, fenelzina, isocarbossazide si legano direttamente al sito
catalitico e sono irreversibili
I compoti acetilenici, pargilina, clorgilina, selegilina, interagiscono
e inattivano il gruppo prostetico flavinico (usati nella terapia del
Parkinson)
Sia gli antidepressivi triciclici che gli IMAO producono
comunemente effetti indesiderati a livello del sistema autonomo, in
parte correlati alla loro attività antimuscarinica, come:
secchezza delle fauci, gusto amaro o metallico, stipsi, vertigini,
tachicardia, palpitazioni.
Tra gli effetti cardiovascolari vi sono ipotensione ortostatica,
tachicardia sinusale, rischio di aritmie.
Tra gli effetti centrali dei triciclici sono da considerare la
debolezza e stanchezza effetti di tipo antistaminico, confusione e
delirio dovuti agli effetti atropino-simili.
Farmaci adrenergici misti
L’efedrina è una sostanza presente nell’Ephedra vulgaris, una
pianta usata in Cina da migliaia di anni.
Rappresenta il primo farmaco simpaticomimetico attivo per via
orale introdotto nella medicina occidentale.
E’ una fenil-isopropil-amina che agisce con duplice meccanismo:
- diretto, come agonista dei recettori a e b come l’adrenalina
- indiretto , amfetamino simile, stimolando il rilascio di
catecolamine dalle vescicole di deposito.
Sia l’efedrina che un suo enantiomero pseudoefedrina, sono
utilizzati in terapia come:
•Decongestionanti nasali, broncodilatatori
• sedativi della tosse, antinfluenzali

L’efedrina non è una catecolamina pertanto non essendo


catabolizzata dalle MAO né dalle COMT possiede una lunga
durata d’azione.

Somministrata per os si assorbe rapidamente e penetra con


facilità nel SNC, determinando :
• aumento dello stato di allerta
•Diminuizione del senso di fatica

Considerata sostanza dopante perché utilizzata per migliorare le


prestazioni atletiche
Effetti collaterali amfetamino-simili
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ADRENERGICI
In passato la riduzione di un’elevata attività simpatica era ottenuta
utilizzando farmaci che inibiscono la liberazione della
noradrenalina dal terminale sinaptico.
La reserpina è stata utilizzata a lungo come antiipertensivo
Meccanismo d’azione: blocco transvescicolare con inibizione
dell’immagazzinamento del neurotrasmettitore, e riduzione della
sua disponibilità sinaptica
La scarsa specificità dell’effetto di questi farmaci, che agiscono
indiscriminatamente su diverse funzioni, ne ha scoraggiato l’uso a
favore di farmaci antagonisti recettoriali dotati di selettività verso
un sottotipo di recettore.
Antagonisti dei recettori a-adrenergici
Gli a-antagonisti non selettivi,
fenossibenzamina
fentolamina,
in passato utilizzati nel trattamento delle crisi ipertensive da
feocromocitoma, non hanno più importanza clinica a causa dei
gravi effetti collaterali dovuti al blocco dei recettori a2
presinaptici e alla conseguente aumentata liberazione di NA che
provoca iperstimolazione dei recettori b1 cardiaci con
tachiacardia, aritmie, angor.
a-agonisti selettivi
Gli antagonisti ad elevata selettività per i recettori a1:
carvedilolo
labetalolo
Riducono la pressione arteriosa senza provocare eccessiva
tachicardia riflessa, perché non interferendo sui recettori a2 non
aumentano il rilascio di NA
Estendono l’effetto bloccante anche sui
b1 (azione antiaritmica)
b2 (rischio di indurre broncocostrizione in pazienti asmatici)
Hanno azione esclusivamente a1-bloccante la prazosina e derivati
più recenti:
doxazosina
terazosina
urapidil
Dotati di emivita più lunga
Alcuni a-bloccanti: alfuzosina, tamsulosina sono selettivi nei
confronti dei recettori a1A, presenti nella vescica. Specifico impiego
nel trattamento della ritenzione urinaria da ipertrofia prostatica.
Antagonisti dei recettori b-adrenergici
Molto più importanti dal punto di vista clinico, rispetto agli a-
bloccanti, è la categoria dei b-bloccanti
Gli effetti di questi farmaci, principalmente a carico del sistema
cardiovascolare, dipendono dall’entità del tono simpatico.
Un importante effetto dei b-bloccanti è quello antipertensivo, che
consegue ad un triplice meccanismo:
- riduzione della gittata cardiaca
- riduzione di liberazione della renina
-riduzione degli effetti facilitatori dei recettori b2-presinaptici
sulla liberazione di NA
Principali bersagli farmacologici dei beta-bloccanti
b-bloccanti non selettivi: propranololo, pindololo, sotalolo,
timololo, a causa dell’estensione degli effetti ai recettori b2,
possono causare broncocostrizione.
Questo effetto di scarsa rilevanza nel soggetto sano può avere
conseguenze drammatiche nel paziente asmatico o patologia
polmonare ostruttiva
b1-bloccanti selettivi: atenololo, acebutololo, betaxololo,
metoprololo, non dovrebbero dare broncocostrizione, ma poiché la
selettività non è assoluta, e vale solo per bassi dosaggi di farmaco,
tale pericolo non può essere ignorato nel paziente asmatico.
I b-bloccanti sono molto utili anche per ridurre la richiesta di
ossigeno da parte del cuore in pazienti con flusso coronarico che
sono sottoposti a sforzi fisici o ad emozioni.
Sono pertanto utilizzati nell’angina pectoris.
Uso clinico degli antagonisti b-adrenergici:

App. Cardiovascolare:
•Ipertensione
•Angina pectoris
•Dopo infarto miocardico (protezione nei confronti di
aritmie e reinfarto)
•Aritmie cardiache
•Scompenso cardiaco clinicamente stabile

Altri impieghi:
•Glucoma (timololo)
•Tireotossicosi
•Stati d’ansia
•Profilass idell’emicrania
•Tremore benigno essenziale
Azione antiaritmica nei pazienti con pregresso infarto del
miocardio
Nella terapia del glaucoma (riduzione della pressione endoculare e
produzione di umore acqueo.
Effetti collaterali: