FUNDAÇÃO HOSPITAL ADRIANO JORGE

RESIDENCIA DE CLÍNICA MÉDICA

ANTIPLAQUETÁRIOS,
ANTICOAGULANTES E
FIBRINOLÍTICOS
P R E C E P T O R I A: D R R O D R I G O C A S T R O
R E S I D E N T E : LU CY M A RA O H A N A G A L A X E

MAIO-2016
Drogas com efeito na coagulação
sanguínea
 DROGAS ANTIPLAQUETÁRIAS
 ANTICOAGULANTES DE AÇÃO DIRETA= HEPARINAS
 ANTICOAGULANTES DE AÇÃO INDIRETA
 Antagonistas de vitamina K
o Derivados da cumarina- varfarina e femprocumona
o Derivados da idandiona- fenindiona

 ANTICOAGULANTES INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA

 INIBIDORES DIRETOS/INDIRETOS DO FATOR Xa
DROGAS TROMBOLÍTICAS (Fibrinolíticas)
Antiplaquetários
 Ácido Acetilsalicílico
 Antagonistas de receptor de ADP
 Inibidores de GPIIb/IIIa (aIIb/bIIIa)
Drogas antiplaquetárias
 A formação de agregados plaquetários no sangue e de trombos no sangue arterial pode causar
vasoespasmo e oclusão coronarianos, infarto do miocárdio e AVC, contribuindo para o
desenvolvimento da placa aterosclerótica
 Drogas antiplaquetárias tem função profiláticana trombose arterial e função profilática e de
tratamento farmacológico no infarto do miocárdio e AVC
 Aspirina: inibe a agregação plaquetária (baixas doses) e prolonga o tempo de sangramento.
o Promove inibição irreversível da COX
 TICLOPIDINA(Ticlid) e o CLOPIDOGREL(Plavix): inibem de modo irreversível a ativação das plaquetas ao
bloquear os receptores purinérgicos específicos de ADP na membrana plaquetária
 ABCIXIMAB (ReoPro), EPTIFIBATIDA (Intergrillin) e TIROFIBANA (Aggrastat) interrompem a interação do
fibrinogênio e do fator de von Willebrand com o complexo GPIIb/IIIa plaquetário
Ácido Acetilsalicílico - AAS

 Mecanismo de ação (antiplaquetário):

 Inibe COX-1 irreversivelmente
 Inibe produção de TXA2
 ↓TXA2 ↓ Ativação plaquetária
 Plaquetas vida média 7-10 dias
Inibidores de GPIIb/IIIa
(aIIb/bIIIa)
Abciximab
 Anticorpo monoclonal anti-GPIIb/IIIa (aIIb/bIIIa)
 Inibe ligação do fibrinogênio a integrina.
 Pacientes de alto-risco que serão submetidos a angioplastia + heparina e AAS

Eptifibatide
 Peptídeo cíclico, inibe o sitio de ligação do fibrinogênio
 Síndrome coronariana aguda e angioplastia coronariana
 Redução da mortalidade no IM
Inibidores de GPIIb/IIIa
(aIIb/bIIIa)
 Tirofiban
 Não peptídeo baseado na sequência Arg-Gly-Asp , comum aos ligantes de GPIIb/IIIa (aIIb/bIIIa)
 I.V. + heparina e AAS
 ↓ eventos na síndrome coronariana aguda
 Angina estável
 Redução da mortalidade no IM (similar ao Eptifibatide)
 Heparinas

 2 tipos de Heparina são utilizados clinicamente:

• Heparina Padrão(não-fracionada)
• Heparina de baixo peso molecular
 Heparina não fracionada
 Mais antiga
 É uma mistura de mucopolissacarídeos ácidos
 É produzida e liberada pelos mastócitos
 Encontrada em grandes quantidades no fígado, nos pulmões e no intestino
 Mecanismo de Ação:
 Sua ação anticoagulante indireto que se liga a antitrombina III- IIa, IXa, Xa, XIa
 Também catalisa a inibição da trombina, um inibidor circulante
 Heparina não fracionada
 Absorção, Metabolismo e Excreção:
 Prescrita em unidades (UI)
 A dose deve ser determinada individualmente e por patologias
 Deve ser administrada de forma parenteral
 Administração IV produz efeito anticoagulante imediato
 Administração SC: observa-se um intervalo de 2 h para o início da ação da droga
 DEVE-SE EVITAR A ADMINISTRAÇÃO IM
 Não se liga às proteínas plasmáticas
 Não é secretada no leite materno e não atravessa a placenta
 Sua ação é interrompida pela captação e metabolização pelo sistema retículo-endotelial e
fígado e excreção renal da droga.
 Heparina não fracionada
 Ações Farmacológicas:
 Diminui a aderência das plaquetas e das células inflamatórias às células endoteliais
 Reduz a liberação do fator de crescimento liberado das plaquetas
 A terapia com heparina é feita com o paciente internado
 O tempo de coagulação do sangue total e o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa)
são prolongados conforme a dose

Efeitos Adversos:
 Hemorragia é a principal reação adversa
 Em 3 a 30% dos pacientes pode ocorrer trombocitopenia induzida pela heparina
 equimoses, reações febris e alérgicas, osteoporose, alopecia, parestesia em mãos e pés.
Contra-indicações:

 Absolutas:
Heparina não fracionada
o sangramento grave ou ativo;
o hemorragia intracraniana;
o cirurgia recente do cérebro,
o medula espinhal ou olho;
o hepatopatia ou doença renal grave;
o aneurisma dissecante de aorta
o hipertensão maligna.

 Relativas:
o hemorragia GI ativa
o AVC ou cirurgia de grande porte recente
Heparina não fracionada

Interações Farmacológicas:
 Drogas que inibem a função plaquetária (Aspirina) e anticoagulantes orais + Heparina

Antagonistas da Heparina:
 A PROTAMINA é o antagonista específico da heparina
Heparina de baixo peso
molecular
Necessária a ligação à antitrombina III
Em comparação com a Heparina Padrão:
 Possui uma atividade de antifator Xa 2 a 4 vezes maior do que a atividade antitrombina
 Apresenta maior disponibilidade
 Efeito mais prolongado
 Farmacocinética de depuração independente da dose
 Não a necessidade de testes laboratoriais
 A incidência de trombocitopenia é menor
Heparina de baixo peso
molecular
 Superdosagem também é tratada com PROTAMINA
Disponível para a administração subcutânea como:
 ENOXAPARINA
 DALTEPARINA
 ARDEPARINA
 TINZAPARINA
 DANAPARÓIDE
o Sangramento não revertido pela protamina
Anticoagulantes eficazes por via
oral

 As drogas anticoagulantes geralmente eficazes são derivados lipossolúveis da

4-hidroxicumarina (agentes cumarínicos) e indan-1,3-diona (indandiona), que se
assemelham à vitamina K.
 Anticoagulantes da indandiona apresentam maior toxicidade
 A Varfarina é o anticoagulante oral de escolha
Anticoagulantes eficazes por via
oral
 Os anticoagulantes orais induzem hipocoagulabilidade apenas in vivo
São antagonistas da Vitamina K:
 Inibem os fatores II, VII, IX e X
 A regeneração da Vitamina K1 (K1H1) por uma epóxido redutase é bloqueada pelos
anticoagulantes orais

Efeitos Adversos:
 Hemorragia é o principal
 Mais raramente: diarréia, necrose do intestino delgado, urticária, alopécia, necrose cutânea,
dedos dos pés roxos e dermatite)
Anticoagulantes eficazes por via
oral
 Absorção, Metabolismo e Excreção da VARFARINA:
 Sofre absorção rápida e quase completa
 Liga-se extensamente (>95%) às proteínas plasmáticas
 Não atravessam a barreira hemato-encefálica
 Atravessam a placenta e causam teratogenicidade e hemorragia no feto
 É inativada pelas isozimas P450 hepáticas
 Metabólitos hidroxilados são excretados na bile, e a seguir, no intestino

 Ações Farmacológicas da VARFARINA:

 É utilizada em paciente internado e ambulatorial (tratamento a longo prazo)
Anticoagulantes eficazes por via
oral
Contra-indicação:
 Presença de ulceração GI ativa ou pregressa
 Trombocitopenia
 Hepatopatia
 doença renal
 hipertensão maligna
 cirurgia recente do cérebro, olho ou medula espinhal
 alcoolismo crônico e gravidez

Superdosagem:
 Antídoto: Vitamina K1(fitonadiona).
 Hemorragia grave: administração de plasma fresco congelado ou concentrados de plasma contendo fatores de coagulação
vitamina K-dependentes
Indicações clínicas da terapia
anticoagulante com heparinas e varfarina
 Profilaxia para distúrbios tromboembólicos venosos e arteriais
 São ineficazes para os trombos já formados, embora possam impedir sua
propagação
 Principais indicações:
 Trombose Venosa Profunda
 Embolia Arterial
 Fibrilação Atrial
 Angina Instável e Infarto do Miocárdio
 Coagulação Intravascular Disseminada
Anticoagulantes inibidores direto
da trombina
 Efeito coagulante mais previsível que as heparinas
 Não ligação a proteínas plasmáticas
 Ausência de trombocitopenia

Indicações:
 Profilaxia e tratamento de tromboembolismo venoso
 Prevenção de complicações tromboembólicas em doente com trombocitopenia induzida por heparina
 Pacientes sujeito a intervenção coronariana percutânea
 SCA
 FA não valvular
Inibidor direto da trombina-
Dabigatrana
É um peptídeomimético da trombina
Administração VO e não necessita de monitorização de rotina
Ativada pela esterases nos enterócitos, na veia porta e no fígado
Atinge rápida concentração plasmática e sua meia vida é de 8h e estado de equilíbrio em 3 dias
Baixa logação protéica e não é metabolizada pelo citocromo p450
Eliminação renal
Indicação:
 AVC
 TVP em pacientes de cirurgia ortopédica
 Embolia sistêmica
 FA
Inibidor direto da trombina-
Dabigatrana
 Contraindicação:
 Hipersensibildade
 Insuficiência renal grave (TFG<30ml/min)
 Manifestações hemorrágicas
 Diáteses hemorrágicas
 Lesão de órgãos em risco de sangramento
 Tratamento com cetoconazol sistêmico
 Próteses de valvas cardíacas

 Não há antídoto
 Na hemorragia grave= hemodiálise
 Usar 2h antes do uso de antiácidos
Inibidor direto da trombina-
Hirudinas
 Hirudinas
 Derivado do Hirudo medicinalis

Mecanismo de Ação:
 Inibem trombina diretamente
 Não depende de ATIII
 Não afeta função plaquetária

Foram aprovadas 2 drogas

 LIPIRUDINA- EV e SC
 BIVALIRUDINA – EV e SC
o Não se dispõe de antagonistas para estas drogas
Inibidor direto da trombina-
Hirudinas
 Excreção renal
 É necessário o ajuste do TTPa
 Vantagem
 Dose fixa
 Não precisa de monitorização periódica

 Desvantagem
 Estreita janela terapêutica= risco aumentado de hemorragia
 Não há antídoto
INIBIDORES DIRETOS DO FATOR
Xa- Rivaroxabano
 Administração oral
Inibidor altamente seletivo, reversível e direto do Fxa
Ação rápida, absorvido através do sistema GI
Concentração máxima de 2-4h
Excretada: forma inativa e/ou ativa pelos rins e fezes
Indicação:
 Profilaxia e tratamento de tromboembolismo venoso
 Prevenção de IAM na FA
 SCA
INIBIDORES INDIRETOS DO
FATOR Xa- Fondaparinux
 Precisa antitrombina
 Análago sintético da antitrombina de ligação
 Não precisa de monitorização de rotina e ajuste dose
 Não causa trombocitopenia
Biodisponibilidade é de 100%
Administração SC
Não possui antídoto
Contraindicado em pacientes com insuficiência renal
Antagonistas de receptor de
ADP
 Clopidogrel, ticlopidina
 Pró-fármacos
 Inibe irreversivelmente P2Y12 inibe a resposta ao ADP
 Usos:
o Clopidogrel + AAS (sinergismo)
o prevenção de isquemia recorrente em pacientes com angina instável
o uso após angioplastia e colocação de stent

 Efeitos adversos: Trombocitopenia severa (ticlopidina) Náuseas, vômitos e diarréia

Antagonistas de receptor de
ADP
 Cangrelor, Ticagrelor
 Análogos de adenosina
 Ligam-se reversivelmente ao P2Y12 inibindo sua atividade
 Cangrelor I.V. e t1/2 curta
 Pouca vantangem comparado ao clopidogrel
 Ticagrelor ativo V.O. e maior t1/2
 Maior redução da mortalidade em IM e AVC que clopidogrel
Drogas fibrinolíticas
 Causam a lise dos coágulos formados nas artérias e veias e restabelecem a perfusão tecidual
Mecanismo de ação:
 São ativadores do plasminogênio
 O agente ideal é aquele que pode ser adm. IV para produzir fibrinólise seletiva do coágulo sem ativar o
plasminogênio plasmático
 Agentes de 1ª geração: não são seletivos do coágulo
 Agentes de 2ª geração: ligam-se a fibrina do coágulo e ativam mais a fibrinólise que a fibrinogenólise
 Agentes de 3ª geração: apresentam seletividade para a fibrina e propriedades farmacocinéticas
superiores
Drogas fibrinolíticas
 Agentes de 1ª geração: Estreptoquinase
 Uma proteína não-enzimática produzida por Streptococcus βhemolíticos do grupo C de Lancefield: é um
ativador de plasminogênio de ação indireta
 Adm. Sistêmica: pode produzir lise significativa de êmbolos pulmonares e venosos profundos agudos e
trombos arteriais agudos
 Adm IV ou intracoronariana: efetiva para recanalização após Infarto do Miocárdio, bem como para aumentar
a sobrevida a curto prazo
 Complicações do uso: hemorragia, febre e reações alérgicas ou anafiláticas
 Possui 2 Meias-vidas: 11 a 13 min (distribuição da droga e à inibição por anticorpos circulantes) e 23 a 29
min (perda da atividade enzimática)
 Uroquinase: não se liga avidamente à fibrina.
o Ativa diretamente o plasminogênio circulante e o ligado à fibrina
o Meia-vida: 10 a 20 min
o Deriva de células humanas. Não é antigênica.
o Uso: Embolia pulmonar recente
Drogas fibrinolíticas
 Agentes de 2ª e 3ª gerações:
 Principal ativador fisiológico do plasminogênio no sangue = “ativador de plasminogênio de tipo tecidual
(t-PA, alteplase)” = obtida pela tecnologia do DNA recombinante
o Apresenta alta afinidade de ligação pela fibrina.
o Após adm. IV, produz uma ativação do plasminogênio seletiva para a fibrina
• O plasminogênio circulante também pode ser ativado em altas doses de t-PA ou tratamento prolongado
• É MAIS EFICAZ QUE A ESTREPTOQUINASE PARA A REPERFUSÃO CORONARIANA
• A retrombose com t-PA é maior, possivelmente devido à rápida depuração (meia-vida: 5 a 10 min.)
• Torna-se necessário a administração de várias doses
o Variantes do t-PA humano: RETEPLASE e TENECTEPLASE