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SINDROME

METABOLICO

RISTER A. BRUNNER M.
Medico Endocrinologo
SÍNDROME METABÓLICO
Otros nombres utilizados:

• SÍNDROME X
• SÍNDROME DE REAVEN
• EL CUARTETO MORTAL (Obesidad, Diabetes
Tipo 2 Hipertensión Arterial, Dislipidemia)

• SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA

• SÍNDROME PLURIMETABÓLICO
OMS definición de ‘Síndrome Metabólico’

Al menos 1 de: Al menos 2 de:


• Intolerancia a la Glucosa + • Alteración de la regulación de la glucosa o diabetes
• IGT • Resistencia a la Insulina *
• Diabetes Tipo 2 •  Presión Arterial
• Resistencia a la Insulina * 140/90 mmHg
•  Triglicéridos plasmáticos
1.7 mmol/l y/o
 HDL colesterol
<0.9 mmol/l para hombres ;
<1.0 mmol/l para mujeres
• Obesidad Central
relación cintura:cadera >0.90 para hombres, > 0.85
para mujeres; y/o IMC >30 kg/m2
*Definida como Hiperinsulinemia, • Microalbuminuria
en condiciones euglicémica como tasa de excreción albúmina urinaria 20 g/min o
captación de glucosa por debajo relación albúmina:creatinina 30 mg/g
del cuartil más bajo de la
población bajo investigación.

Definition, Diagnosis, and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. World Health Organization (WHO), 1999
SÍNDROME METABÓLICO O SÍNDROME DE
RESISTENCIA A LA INSULINA
* Executive summary of the III Report of the NCEP Expert Panel on Detection,
Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA
2001;285:2486

Definición

Conjunto de signos y síntomas que aparecen frecuentemente asociados y que


tienen en común la presencia de Resistencia a la Insulina.
El diagnóstico puede establecerse cuando existen al menos 3 de los
siguientes*:

•Obesidad abdominal: Circunferencia abdominal  102 cm.   88 cm


•Dislipidemia: Triglicéridos  150 mg/dl Colesterol-HDL  40 mg en
hombres o  50 en mujeres.
•Hipertensión arterial:  130/85
•Glucosa de ayunas:  110 mg/dl
•Riesgo mayor de ateroesclerosis
SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA
Definición AACE (Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos)

Presencia de al menos 1 de siguientes factores:


•Diagnóstico de ECV, HTA, Síndrome de PCO, NAFLD o Acantosis nigricans
•Historia Familiar de Dm tipo 2, HTA o ECV
•Historia de Intolerancia a la Glucosa o Diabetes Gestacional
•Etnia No Caucásica
•Estilo de vida Sedentario
•IMC >40 en hombres y 35 en mujeres. Circunferencia de la cintura >
•Edad > 40 años

y al menos 2 de los siguientes criterios:


•Triglicéridos >150 mg/dL
•HDL <40 mg/dL en hombres y <50 en mujeres
•Presión Arterial >130/85
•Glicemia en Ayuno 110 a 125 mg/dL ó 140 a 200 mg/dL a los 120 min en el TTG

(AACE excluye Diabetes del Síndrome de Insulinorresistencia)


EGIR definición de Síndrome de
Resistencia a la Insulina
European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR)

Incluye la presencia de:


• Resistencia de Insulina o hiperinsulinemia
(El mas alto 25%) y 2 hiperglicemia valor FPG 6.1mmol/l, pero no diabéticos)

• Hipertensión
140/90 mmHg o tratado de hipertensión

•Dislipidemia
Triglicéridos >2.0 mmol// or HDL colesterol <1.0 mmol/l o Tx para Dislipidemia

•Obesidad Central
Circunferencia cintura 94 cm en hombres y 80 cm en mujeres

European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Diabetic Medicine, 16: 442-443
Componentes del Sindrome Metabolico y
Incidencia de Eventos Cardiovasculares

12 Componentes
0
10 1
2
Eventos CHD (%)

8 3
4/5

0
0 1 2 3 4 5
anos
CHD=enfermedad coronaria.
Sattar N et al. Circulation. 2003;108:414-419.
Relacion entre Diabetes Tipo 2 y Sindrome
Metabolico
44% de los adultos con edad >50 , tienen el Sindrome Metabolico
(NHANES III)
Diabetes
Tipo 2
(13% sin 87% de los SINDROME
sindrome metabolico ) pacientes con
Diabetes tipo 2 METABOLICO
Tienen el
Sindrome
metabolico

Alexander CM et al. Diabetes. 2003;52:1210-1214.


SÍNDROME METABÓLICO O SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA

PCOS IMA
ACV
ATERO/
HIPER/ TROMBOSIS
ANDROGENISMO

RESISTENCIA A LA
INSULINA OBESIDAD
+
HIPERINSULINEMIA

Higado
INSUFICIENCIA
CEL BETA VLDL
Graso

Diabetes NASH
Dislipidemia

Shulman GI. J Clin Invest. 2000;106:171-176


Insulino Resistencia y Marcadores de Daño

Obesidad abdominal  C/C,  FFA,  TNF,  resistina


 adiponectina,  II--hydroxi esteroide

Dislipidemia  FFA,  TG,  LDL pequeña-densa


 HDL, LDL grande-boyante

Inflamación  Proteína C reactiva (PCR),  CD40L


 Matriz metaloproteinasa-9 (MMP-9)

Stress oxidativo  LDL oxidado y F2-isoprostanos


Disfunción Endotelial  PAI-1,  celular adhesion moleculas, ej. e-selectina

Coagulación  Fibrinógeno,  PAI-1,  tPA

Hiperglicemia  AGEs, AGE derivados

Hiperinsulinemia Insulina Plasmática (pre –Diabetes y Diabetes temprana)


Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115–126; Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47;
Leinonen E, et al. Atherosclerosis 2003; 166:387–394.
Obesity and Insulin
RESISTENCIA Resistance:
A LA INSULINA Y OBESIDAD :
IMPORTANCIA DE LA GRASA VISCERAL
Importance of Visceral Fat

ADIPOSIDAD VISCERAL ADIPOSIDAD SUB-CUTANEA

MAYOR MENOR
RESISTENCIA A LA RESISTENCIA A LA
INSULINA INSULINA
Efecto de Rosiglitazona en la
formación de Lesión Ateroesclerótica
Acelerada por Angiotensina-II en
Ratones Machos LDLR-/-

Expresión de PPARγ se ha
demostrado en placas
ateroescleróticas y células
endoteliales

PPAR γ puede jugar un rol


importante como anti-aterosclerótico
por su efecto anti-inflamatorio

PPAR γ también juega un rol anti-


inflamatorio en el modelo
hipertensivo, como en el inducido
por Ang II

Schiffrin et al. Hypertension. 2003; 42: 664-68


Insulino Resistencia y Marcadores de Daño

Obesidad abdominal  C/C,  FFA,  TNF,  resistina


 adiponectina,  II--hydroxi esteroide

Dislipidemia  FFA,  TG,  LDL pequeña-densa


 HDL, LDL grande-boyante

Inflamación  Proteína C reactiva (PCR),  CD40L


 Matriz metaloproteinasa-9 (MMP-9)

Stress oxidativo  LDL oxidado y F2-isoprostanos


Disfunción Endotelial  PAI-1,  celular adhesion moleculas, ej. e-selectina

Coagulación  Fibrinógeno,  PAI-1,  tPA

Hiperglicemia  AGEs, AGE derivados

Hiperinsulinemia Insulina Plasmática (pre –Diabetes y Diabetes temprana)


Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115–126; Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42–47;
Leinonen E, et al. Atherosclerosis 2003; 166:387–394.
Glucotoxicidad Lipotoxicidad

Disfunción De La Célula Beta


Unger. Diabetes 44:863-869 1995 --- McGarry .Diabetologia 42:128-138,1999
UKPDS: deterioro progresivo en el tiempo de
la funcion de las celulas- 
100

80

60

Funcion (%) 40
Celulas beta
20
Intervencion

0
-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6
Anos desde el diagnostico
©
1999 PPS Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.
Cómo La Insulino Resistencia
Conduce a La Diabetes Tipo 2
Normal Diabetes tipo 2

Insulino
resistencia

Insulino
Secreción

Glucemia

Adapted from: Edelman SV, In Advances in Internal Medicine 1998; 43:449–500. Tiempo
Resistencia a la Insulina: Condiciones Asociadas

Intolerancia a la Glucosa
Diabetes Tipo 2

Obesidad Central Hipertensión

Dislipidemia Hiperinsulinismo

Actividad Fibrinolítica Resistencia


Disminuida a la Síndrome de
 Pai-1  Aumento De Fibrinógeno Insulina Ovario Poliquístico
 Factor De Von Willebrand

Esteatosis Hepática
Aterotrombosis No Alcohólica
Inflamación Vascular
Disfunción Endotelial Hiperferritininemia
Sobrecarga de Hierro(*1)
Microalbuminuria
Hiperuricemia
Adaptado de Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Care, 1997
Mendler MH. Gastroenterology 117:1155, 1999
Relacion entre Resistencia a la Insulina y
Aterotrombosis

Resistencia a la
Insulina

Dislipidemia
– TG
– disminucion
HDL-C
Hiper- Hiper- – particulas Disfuncion Alteracion Hiper-
Hipertencion Inflamacion
insulinemia pequenas coagulabilidad
glicemia Endotelial Fibrinolisis
densas LDL

Aterotrombosis
METAS GLUCEMICAS
IDF ADA ACE ALAD

Glucemia < 100 90 – 130 < 110 < 126


basal mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl

Glucemia 135 < 180 mg/dl < 140 < 180


pp mg/dl (1hpp) mg/dl mg/dl
(2hpp)
HbA1c < 6.5% < 7% < 6.5% < 7%

ADA standars of medical care for patients with dibetes mellitus. Diabetes Care. 2005;(suppl 1)
ACE consensus statement on guidelines for glycemic control. Endocr Pract. 2002
ALAD 2000
Asociacion entre Obesidad y
Resistencia a la Insulina :

Aumento de la Obesidad : Disminucion de la Obesidad :


Aumento resistencia Aumento de la accion
a la Insulina de la Insulina

Leptina FNT-Alfa
Adiponectina

IL- 6 Resistina
Asociación entre Síndrome de Ovario
Poliquístico (PCO) e IR

30% de prevalencia de Intolerancia a la Glucosa


con PCO tienen
10% de prevalencia de Diabetes
Erhmann DA. Diabetes care 22: 141, 1999

25-28% de con Dm2 tienen evidencia de PCO (Peppard HR. Diabetes care 24: 1050, 2001)

Nurse´s Health Study : 101, 073 seguidas por 8 años:


Oligomenorreicas = 2X mayor riesgo de desarrollar Dm2
(Solomon CG. JAMA 286:2421, 2001)
Asociación entre Síndrome de Ovario
Poliquístico (PCO) e IR

PCO
• Sería la endocrinopatía más común entre las mujeres jóvenes

• Síndrome de anovulación e hiperandrogenismo que afecta 6-


10% de mujeres en edad fértil. La mayoría tiene IR

• Causa del ~50-60% de Infertilidad femenina por anovulación

• Dieta/Ejercicio y uso de insulinosensibilizadores como


tiazolidinodionas, metformina (Lord JM. BMJ 327: 951, 2003 METANALISIS) y D-chiro-
inositol, disminuyen andrógenos y favorecen ovulación

Diabetes care 27: 826, 2004


Asociación entre Síndrome de Ovario
Poliquístico (PCO) e IR
• Hiperinsulinemia es un factor de riesgo para aborto

• PCO se asocia a ~30-50% de pérdida del embarazo temprano

• Mujeres con abortos tempranos tienen bajos niveles de


Glicodelina, inmunomodulador que protege el desarrollo del
feto y de IGFBP-1 (Jacubowicz DJ. JCEM 86: 1126, 2001)

• Metformina incrementa ambos (podría ser justo y suficiente, recibirla


en el momento de la concepción). Se ha sugerido que podría ser
efectiva durante el embarazo:
(Jakubowicz
6 abortos en 68 Tx con Metformina vs 13 abortos enDJ. JCEMsin
31 87: 524,
Tx2002)
Asociación entre Síndrome de Ovario
Poliquístico (PCO) e IR

> RIESGO CARDIOVASCULAR


A partir de los 45 añoscon PCO tienen incremento en el grosor
Carotídeo

suecas que tuvieron resección en cuña del ovario en la década


del 50, tuvieron 7.4 veces mayor riesgo de IMA
(Nestler JE. En: Diabetes care 27: 827, 2004)
Esteatosis Hepática No Alcohólica
(NAFLD)

2 tipos:
PRIMARIO Obesidad, Dm 2, Hiperlipemia
SECUNDARIO by-pass por Obesidad, pérdida acelerada de peso,
NPT, Amiodarona, Perhexilina, Lipodistrofia, enfermedad de Wilson

EN OBESOS (Dixon JB. Gastroenterology 122 274, 2001; García-Monzón C. J Hepatol 33: 716, 2000)
Prevalencia de NAFLD: ~ >60%; NASH: 20-25%; Cirrosis:2-3%

Causa más común de enfermedad hepática crónica (en USA: 10-24%)


(Clark JM. Am J Gastroenterol 98: 960, 2003)
Se estima que el 75% de diabéticos tipo 2 tienen algún grado de NAFLD
(Pagano G. Hepatology 35: 367, 2002)
NAFLD: 70% en obesos (vs. 35% en magros) NASH: 18.5% en obesos (vs. 2.7% en magros)
(Wanless IR. Hepatology 12: 1106, 1990)

Sospechar si:
Obesidad o DM 2, TGP  (>2v VN) o TGP/TGO > 1, Hipertrigliceridemia, HTA
se justifica Biopsia Hepática

Otra forma usual de sospecha es tras Ecografía Abdominal


Esteatosis Hepática No Alcohólica
NAFLD Esteatosis
(Esteatosis Hepática No
Alcohólica)

Histológicamente
Infiltrado inflamatorio de
células mixtas, glicógeno nucleico
NASH Esteatosis e inflamación
Periportal y lobular
(Non Alcoholic Steatohepatitis)
y cuerpos hialinos de Mallory
Leptina estimularía Fibrogénesis por
Fibrosis acción autocrina e induciendo a TGF-β1
en células de Kupffer y endoteliales*
(Honda H. Hepatology 36: 12, 2002)

CIRROSIS

* Sin embargo niveles de Leptina sérica no se asocian


a estadios avanzados de fibrosis (s i de esteatosis)
(Chitturi S. Hepatology 36: 403, 2002)
Patogénesis de NASH
PASO 1:
 Hígado sano se vuelve esteatósico a consecuencia de la
resistencia periférica a la Insulina (IR), debido al aumento del
transporte de ácidos grasos libes (FFA) del tejido adiposo al
hígado
 Algunos tienen mayor tendencia de progresar a Cirrosis
 El hígado esteatósico es más vulnerable a otros insultos como
etanol o lipopolisacáridos de origen bacteriano
PASO 2:
 IR, stress oxidativo, citokinas (TNFα), disfunción de organelas
de la célula hepática PROCESO INFLAMATORIO con
degeneración hepatocelular y fibrosis
Alternativas Terapéuticas para NASH
Adaptado de: Medina J et al. Diabetes care 2004; 27: 2058

 Corrección de Obesidad dieta hipocalórica y ejercicio

 Control de Hiperglicemia dieta, ADO, Insulina

 Evitar: etanol, amiodarona, perhexilina, tamoxifen

 Manejo de Dislipidemia Gemfibrozil 600mg/d o Bezafibrato. Orlistat

 Si se usa NPT reemplazar Glucosa con Lípidos . Suplemento de


Colina que  Lecitina necesaria para formación de VLDL

 En Cirugía Bariátrica, reconstruir tránsito intestinal y usar


antibioticoterapia
Alternativas Terapéuticas para NASH

 Antibióticos para sobrepoblación bacteriana Polimixina B, Metronidazol

 Probióticos

 Agentes Citoprotectores y Antioxidantes ácido ursodeoxicólico, vitamina E,


βcaroteno, selenio, metionina, metadoxina, silimarin

 Reducción de la Resistencia Periférica a la Insulina Estudios con Rosiglitazona


(4mg/48s ↓ALT desde 24s) (Neusshwnder-Tetri BA. J Hepatol 38: 434, 2003), Pioglitazona (30 mg/48s↓ALT en 72% casos) (Promrat
K. Hepatology39: 188, 2004), Metformina (Marchesini G. Lancet 358: 893, 2001)

 Reducción en el contenido de Hierro del Hígado (a >Fe peor NASH) ¿Flebotomías?

 Transplante Hepático
Resistencia a la Insulina y Malignidad
Se ha asociado IR, Hiperinsulinismo y Cáncer

OBESIDAD incrementa riesgo de Cáncer. En hombre: colon y recto, estómago,


Páncreas e hígado,. En mujer, de: mama, útero, ovario, linfoma no Hodgckin
e hígado. (Verlato g. Diabetes care 26: 1047, 2003)

Obesidad se asocia a incrementos de estrona, testosterona, androstenediona,


Insulina e IGF-1

Asociación entre Ca de Mama e Hiperinsulinemia


Asociación entre Ca de Mama y Diabetes
(Mink PJ. Am J Epidemiol 156: 349, 2002; Bruning PF. Int J Cancer 52: 511, 1992)

El riesgo de Ca de Colon es > en personas con Dm2 a 11-15 años después
del Dx (¿rol de hiperinsulinismo de largo plazo?)
(Hu FB. J Natl Cancer Inst 91: 542, 1999) Asociación con IMC y Sedentarismo
Insulina y Mitogénesis
Insulina es estimulador de mitosis a través de la Vía de la
MAP-kinasa. También estimula receptores de IGF-I, IGF-II e híbridos

Hay expresión de estos receptores en los tumores de Mama

El receptor de IGF- II que es más bien de manosa-6- fosfato y no de tirosina,


tendría más bien un efecto protector contra carcinogénesis. Mientras
que la propia hormona IGF-II es más bien mitogénica contra la insulina
que tiene más efecto metabólico

Hay 2 isoformas de receptor de Insulina: IR-A, ligado por Insulina


e IGF-II , con sobre expresión en Ca de Mama e IR-B

Insulina aumenta efecto mitótico de factores de crecimiento, probablemente


estimulando IR-A y produciendo “downregulation” de IR-B y posiblemente
cambia patrones de crecimiento activando la vía de Farnesilación (que
promueve el crecimiento)
(Firth SM et al. Endocr Rev 23: 824, 2002)
PERÚ

Población : 32 Millones

Endocrinólogos : 350

Obesólogos : 0
Sociedad Peruana de Endocrinología

Programa Nacional de
Obesidad: NO
Presencia de Sobrepeso y Obesidad
en el Perú

51,6
Sobrepeso 33%
OBESIDAD 18%

ENDES 2016