UNIVERSIDAD AUSTRAL DE CHILE

FACULTAD DE CIENCIAS
INSTITUTO DE FARMACIA

Antipsicóticos

Eliana Sánchez Montoya PhD

Instituto de Farmacia
Facultad de Ciencias
Universidad Austral de Chile
 Fisiopatología Esquizofrenia

Enf.
Neurodesarrollo

Síntomas Heredabilidad 70%

positivos, Factor
Trat. Paliativo negativos
Cognitivos
Genético

Infección prenatal Factores Adolescente

Malnutrición 10% suicidio
Ambientales Adulto joven
Stress
cannabis
 Caracterización síntomas
• Alucinaciones.
• Delirios.
Positivos • Pensamientos, lenguaje y/o
conductas desorganizados.

• Déficit en Motivación Incentiva.

Negativos • Retraimiento social
• Expresión afectiva reducida.

• Pobre memoria de trabajo.

Cognitivos • Déficit en atención, rapidez de procesamiento
y función ejecutiva
Neurotransmisores implicados en
esquizofrenia

Dopamina

NT EN
Serotonina ESQUIZOFRENIA GABA

Glutamato
Clínica y Salud
versión On-line ISSN 2174-
0550versión impresa ISSN 1130-5274
Clínica y Salud vol.21 no.3 Madrid 2010
http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S
1130-52742010000300004

Bases Neurobiológicas de la Esquizofrenia

The Neurobiological Basis of Schizophrenia
Jerónimo Saiz Ruiz, Diego C. de la Vega Sánchez, Patricia
Sánchez Páez
Hospital Universitario Ramón y Cajal, Universidad de Alcalá,
Cibersam, Irycis - Madrid - España
 Circuitos Dopaminérgicos cerebrales

Núcleo
Accumbens Sust.
Nigra
VTA
 Teoría dopaminérgica
DA es sintetizada en los terminales nerviosos
dopaminegicos a partir del aminoácido tirosina.

De acuerdo a la teoría dopaminérgica de la

esquizofrenia, los síntomas positivos son el resultado de
una actividad excesiva en la vía dopaminérgica
mesolímbica.

Esto está basado en la observación que las sustancias

que producen un aumento de la disponibilidad
dopaminérgica (L-DOPA, cocaína, anfetaminas) pueden
disparar síntomas psicotomiméticos en individuos no
afectados por esquizofrenia

Diapositiva becaria Camila Burgos

Correspondencia de cada síntoma con circuitos
cerebrales con un posible mal funcionamiento
 ¿Qué tienen en común todos los
antipsicóticos?

• Todos reducen la neurotransmisión

dopaminérgica.

• Antagonista: Antipsicoticos tipicos

Antipsicoticos atipicos (serotonina-dopamina)

• Agonista parcial: Aripripazol

 Circuitos Dopaminérgicos y Efectos antagonistas Dopaminérgicos

Circuito Origen Inervación Función Efecto Antag.

Dopaminérgico DA
Nigroestriatal Sust. Núcleos Sist. Alt.
Nigra (A9) Caudado y Extrapiramidal Movimientos
Putamen Movimientos
Mesolímbico VTA (A10) A. Límbicas, Procesamiento Alivio psicosis
giro cingulado de estímulos,
memoria,
conducta
motivadas.
Mesocortical VTA (A10) Cortezas PF y Cognición Alivio psicosis
frontal Comunicación Acatisia
Función Social
Respuesta al
estrés
Tuberoinfundibular Hipotálamo Hipófisis Reg. Aumento Lib.
Liberación Prolactina
Prolactina

Adaptado de Pharmacotherapy. A Pathophysiologic Approach, 7º Ed, 2008.

Antipsicóticos de 1° Generación o Neurolépticos

El término “neuroléptico” hace referencia a

la capacidad de un fármaco de producir un
síndrome conocido como “neurolepsis”.
Este síndrome tiene tres características
principales:

Enlentecimiento psicomotor
Indiferencia afectiva
Aquietamiento emocional

Diapositiva Becaria Camila Burgos

 Antipsicóticos
• 1ª Generación (Potentes antagonistas D2)
Haloperidol, Clorpromazina, flufenazina

• 2ª Generación (Bloqueo múltiple)

Clozapina (5HT2A,5HT2C, 5HT6 y 5HT7, D4, M1-5,H1, α1-2)
Quetiapina, Risperidona (Paliperidona), Olanzapina

• 3ª Generación (Agonista parcial)

Aripiprazol: 5HT1A, 5HT2A,5HT2C, y 5HT7, D2, D3, D4)
 Antipsicóticos
1ª Gen.
Alivio síntomas
positivos
2ª Gen.
Reducidos
Eficacia superior 1ª Gen Limitaciones uso
efectos en síntomas positivos Efectos adversos
extrapiramidales Metabólicos
2ª Gen.
Ganancia modesta en sínt.
Negativos y cognitivos
1º Generación de antipsicóticos
Antagonismo D2 principalmente
Ruta Ruta Ruta Ruta
Mesolímbica Mesocortical Nigroestriada Tuberoinfudibular

Reducción sínt. Alt. cognitivas Parkinsonismo Hiperprolactinem

positivos ia- galactorrea

Empeoramiento Discinesia tardía

sínt. negativos

Antagonismo M1, H1, α1, entre otros

CLORPROMAZINA
HALOPERIDOL
 2°Generación
Débil antagonismo D2
Rápida disociáción

Fuerte antagonismo
5HT2A, agonismo 5HT1A

También antagonismo,
5HT2C, 5HT3, α2, H1

CLOZAPINA
OLANZAPINA
RISPERIDONA
QUETIAPINA
 3° GENERACIÓN

Agonista Parcial D2R

ARIPIPRAZOL
 RESUMEN MECANISMO DE ACCIÓN
ANTIPSICÓTICOS
1° Generación 2° Generación 3° Generación

Mecanismo Antagonismo D2 Antagonismo Agonista Parcial

acción 5HT2A/D2 D2, entre otros
Rápida disociación
D2
Agonista 5HT1A

Otros Efectos Antagonismo M1, Antagonismo M1,

H1, α1, etc. H1,5HT2C,5HT3,
α1, etc.
 Localización de los receptores 5HT2A en
circuitos neuronales

5HT2A PLC IP3 + Ca++

Neuronas
Neuronas Glutamatérgicas
Glutamatérgicas corticales
corticales de
de proyección
proyección yy
límbicas:
límbicas: C.
C. piriforme,
piriforme, entorrinal,
entorrinal, neocortex,
neocortex, claustrum
claustrum ;;
giro
giro dentado
dentado

Interneuronas GABAérgicas
Síntomas
Neuronas colinérgicas del telencéfalo positivos,
basal y de núcleos del tallo cerebral negativos y
cognitivos
Neuronas Dopaminérgicas en
núcleo accumbens y caudado Menores efectos
extrapiramidales
Neuronas noradrenérgicas en el Locus
Núcleos Coeruleus
del Rafe Behavioural Brain Research 277 (2015); 125-135
Serotonin in antipsychotic drug action
Las interneuronas
GABAérgicas modulan
la depolarización
(intermitente) de
neuronas piramidales
en PFC e hipocampo
en los circuitos que
regulan emociones
aprendizaje y memoria.
 Localización de receptores
5HT1A
Inhb
5HT1A Adenilato AMPc
Ciclasa

Áreas corticales: cortezas

Aumenta
cingulada y entorrinal
liberación DA
en PFC

Disminuye
liberación de
Áreas límbicas: hipocampo, Glutamato
Afinidad por 5HT septum lateral
DRN>MRN
Núcleos Agonistas 5HT1A Ziprazidona, quetiapina
del Rafe y clozapina
Behavioural Brain Research 277 (2015); 125-135
The Prefonftal Cortex 4° Ed. 2008
 Efecto del bloqueo de receptores por antipsicóticos
Receptor Efecto del bloqueo Efectos de rebote/retirada
D2 Antipsicótico, antimaníaco, antiagresión. Psicosis, manía, acatisia, discinesia.
EPS, acatisia, discinesia tardía, ↑prolactina .

α1-adr Hipotensión postural, vértigo, síncope Taquicardia, hipotensión

α2-adr Antidepresivo, ↑Alerta, ↑presión sanguínea Hipertensión

H1 Ansiolítico, sedación, ↑peso, antiEPS/acatisia Ansiedad, agitación, insomnio, inquietud,

EPS/acatisia
M1(central) Memoria, cognición, sequedad bucal, retención Agitación,confusión, psicosis, ansiedad,
urinaria insomnio, sialorrea, EPS/acatisia.
M2-4 Visión borrosa, constipación, retención urinaria, Diarrea, sudoración, náuseas, vómitos,
(periférico) taquicardia hipertensión. bradicardia, hipotensión, síncope.
5HT1A Ansiolítico, antidepresivo, antiEPS/acatisia Ansiedad. EPS/acatisia.
(ag. Parcial)
5HT2A AntiEPS/acatisia?, antipsicótico EPS/acatisia, psicosis

5HT2c Aumento del apetito/peso? Disminución del apetito?

Correll CU. From receptor pharmacology to improved outcomes: individualising the selection, dosing, and switching of
antipsychotics. European Psychiatry 25 (2010): S12-S21.
Síntomas extrapiramidales (EPS) inducidos por antipsicóticos

EPS agudo a los pocos días: Parkinsonismo, distonía

aguda, Discinesia y acatisia

Principal causa: Bloqueo de receptores D2 estriatales.

Factores genéticos involucrados en la susceptibilidad de la

presentación de EPS inducida por antipsicóticos

European Neuropharmacology 2015 : 25:51-59

Ocupación de receptores D2
EPS
Eficacia Antipsicótica Efectos extrapiramidales
% ocupación
Receptores D2
60 75 78
Temblores
Akinesia
Acatisia
Rigidez muscular
Pérdida de la expresión
facial
Crisis oculogíricas

Dosis Risperidona D2 5HT2A

3 mg 72% 82%
6 mg 83% 95%
Definición del efecto adverso acatisia

De texto:
Trastorno del movimiento se caracteriza por una
sensación subjetiva de agitación interior, inquietud
mental o disforia, la cual puede ser intensa.

Del blog de un paciente con trastorno bipolar:

Un desespero que se siente, el cual no le permite a uno quedarse
quieto, cuando uno se sienta normalmente las piernas tiemblan
aunque uno no lo quiera, le toca a uno pararse, pero al momento
tiene que volver a sentarse, se siente una angustia e
intranquilidad constante.

Mujer 35 años, después de administración de flufenazina por

esquizofrenia:
Siento miedo, rabia, quiero pelear, me siento frenética, quiero
escapar de este sentimiento y no puedo controlar mis emociones.
 Manifestasiones de Acatisia

• Compulsión por mantenerse en

Motor movimiento, especialmente las
piernas, tensión muscular.

• Disforia, ansiedad, rabia,

irritabilidad, terror, ganas de
Subjetivo
pelear, impaciencia,
exacerbación de la psicosis.

Van Putten T. The many faces of akathisia. Comprehensive Psychiatry (1975) 16: 43-47.
Leong GB, Silva JA. Neuroleptic –Induced Akathisia and violence. J Forensic Sci. (2003) 48: 1-3.
Fármacos que inducen acatisia
• Antipsicóticos típicos (~20%): Haloperidol,
flufenazina, clorpromazina.
• Antipsicóticos atípicos: Quetiapina (50 mg/d),
aripiprazol, olanzapina, clozapina, risperidona
(5-8 mg/d))
• SSRI (Paroxetina, citalopram)
• Otros antidepresivos: Nefazodona, trazodona,
bupropion, venlafaxina
• Litio (un caso reportado 900 m/d)

Acute akathisia associated with quetiapine use. Psychosomatics (2005) 46: 291-301.
Riesgos asociados al desarrollo
de acatisia

Aumento de Puede
Se puede
dosis contribuir al
confundir con
antipsicóticos abandono de
agravamiento
empeora la terapia o al
psicosis
acatisia suicidio
 Síndrome neuroléptico maligno
• Fiebre
• Rigidez
• Alteración de la conciencia
• Inestabilidad del SNA (Taquicardia y
fluctuaciones de la PA)

• Potencialmente letal
(Trat: BZD, anticolinérgicos, antihistamínicos,
bromocriptina)
Alteraciones neuroendocrinas
inducidas por antipsicóticos

Amenorrea • Antagonismo D2

Galactorrea

• Alteración integración
señales para
Síndrome regulación del apetito
Metabólico en N. arcuato
 Riesgo de Desarrollo de
Diabetes Tipo 2
Latencia desarrollo DM2

Población General Usuarios de SGA

5-10 años 6-12 semanas o hasta 12 meses

Agente usado + genética

Olanzapina>clozapina>risperidona
>quetiapina> aripriprazol

Elevación Leptinas plasmáticas

Ganancia de peso
AumentoTAG
Resistencia Insulina
Esteatosis hepática
 Mecanismos de efectos adversos

• Contribuyen a riesgo CV:

Antagonismo α2- adrenérgico
Hipotensión ortostática: Tioridazina>clozapina>>risperidona
Taquicardia: Clozapina >Quetiapina> Olanzapina, risperidona
Ziprazidona (repolarización cardiaca, aumento del pulso)

• Síndrome metabólico:
Obesidad, hipertriglicidemia, hiperglicemia, hipertensión
Rol histamina y serotonina en niveles leptinas y el transporte de glucosa
(Antagonismo receptores H1, 5HT1A, 5HT1B, 5HT2A, 5HT2C)

Olanzapina, quetiapina >> ziprasidona, aripriprazol

Actualizar

Drici et al. Cardiovascular risks of atypical antipsychotic drug treatment

Pharmacology and drug safety 2007; 16:882-890
 Discinesia tardía inducida por
antipsicóticos
Movimientos esterotipados (involuntarios y rítmicos) del rostro, la
lengua y la mandíbula.

Mov. Involuntarios cortos y rápidos de brazos y piernas, balanceo del

tronco.

Pueden ser irreversibles luego de largas terapias o en altas dosis

Causas posibles:
Hipersensibilidad Receptores DA, Imbalance D1/D2
Hipofunción GABAergica
Interacción 5HT-DA
Pronóstico luego del tratamiento:La regla de
los tercios
Antipsicóticos atípicos en estudios meta-
análisis en Funcionamiento cognitivo
•  15 puntos en IQ: Olanzapina, risperidona

• Desenvolvimiento motor: Clozapina>haloperidol

• Atención, fluidez verbal: Clozapina

• Memoria de trabajo, atención, función ejecutiva:

Risperidona
Reducir!!
• Memoria/aprendizaje verbal, fluidez, función
ejecutiva. Olanzapina

Atypical Anpsychotics: Revolucionary or incremental advance?

Expert Rev Neurother, 2002
 Tolerancia y Dependencia
• No existe Tolerancia excepto para efectos:
- Sedación
- Anticolinérgicos
- Hipotensor

Poca o ninguna dependencia física.

Pueden aparecer síntomas de retirada o rebote al cambiar por

antipsicótico con mecanismo diferente al anterior.

La discontinuación abrupta puede ocacionar discinesia tardía

Psychopharmacology, drugs, brain and behavior, 2005

 Farmacocinética Antipsicóticos
Fármaco Vida Media (h) Ruta enzimática Metabolito activo

Clorpromazina 8-35 FMO3, 2D6 7-Hidroxi y otros

Tioridazina 9-20 2D6
Flufenazina 14-24 2D6
Flufenazina 8 días 2D6
decanoato
Haloperidol 12-36 1A2, 2D6, 3A4 Haloperidol reducido
Haloperidol 21 días 1A2, 2D6, 3A4
decanato
Clozapina 16 1A2, 3A4 Desmetilclozapina
Risperidona 22 2D6 9-OH-Risperidona
Olanzapina 30 1A2, 3A4, FMO3 N-glucurónido, 2-OH-
metil, 4-N-óxido
Quetiapina 7 3A4 7-OH-Quetiapina
Ziprasidona 4-5 3A4 Ninguno
Paliperidona 23 2D6, 3A4
Aripiprazol 75-94 2D6, 3A4 Deshidroaripiprazol
 Clozapina
Elección en pac. no responden al menos a 2
antipsicóticos (20%)

Baja incidencia hospitalizaciones y suicidio

Discrasia Sanguínea:
Neutropenia. Monitoreos semanales de hemograma y
luego mensuales.
Miocarditis, Cardiomiopatía dilatada
 Esquizofrenia y BDNF
Desregulación hipocampal GABAérgica

Neurotrofina producida en Acción aguda: Acción crónica:

neuronas excitatorias que
actúa en interneuronas ↓transmisión sináptica ↑transmisión sináptica
GABAérgicas GABAérgica GABAérgica

Correlación con Clorpromazina, Haloperidol y

esquizofrenia:
↓Niveles BDNF en PFC
↓Niveles plasmáticos BDNF
Risperidona crónicos ↓BDNF
PFC, OC y DG.
2ªGen excepto Risperidona
restauran niveles BDNF

Favalli et al. The role of BDNF in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. J Psychiatric Research 46 (2012):1-11