BACTERIAS

REPLICACION REPLICACION
EXTRACELULAR INTRACELULAR

Neumococo Mycobacterium
tuberculosis
 BACTERIAS
Gram positivas Gram negativas
 VIRUS
Replicación de los virus

Herpes
simplex
 Parásitos

Helmintos Protozoos

Taenia Tripanosoma Crusi

 Hongos

Histoplasma Trichophyton
capsulatum
 Respuesta Inmune

Innata Adaptativa
• Inmediata (horas) • Lenta (días)

• Menos específica • Más específica

Respuesta inmune innata

Redundancia y especialización
 Adherencia al epitelio Penetración sub- epitelial Infección local de tejidos

Protección contra la infección

 Flora Normal  Péptidos y proteínas  Células fagocíticas

 Factores químicos locales antibacterianas (neutrófilos, macrófagos,
(ácidos grasos antibacterianos, dendríticas)
 Fagocitos
lisozima, transferrina,  Mastocitos
lactoferrina, defensinas, etc)  Células Tgd
 Células NK
 Factores físicos (descamación,
secreciones, oscilaciones  Complemento
ciliares, movimiento peristáltico,
etc)
 Fagocitos (especialmente a nivel
alveolar)
Respuesta inflamatoria aguda
1-ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

VIA CLASICA VIA LECTINAS VIA ALTERNA

Unión de la lectina de unión a manosa SUPERFICIE DEL
Complejo Ag-AC (MBP) a carbohidratos ricos en manosa
de la superficie de microorganismos MICROORGANISMO

MBP
C3 B,D,P

C3 CONVERTASA

Componentes
Terminales
C3b
C3a,C5a C5b, C6, C7,
C8 y C9

MEDIADORES OPSONIZACION COMPLEJO ATAQUE LITICO

INFLAMATORIOS
REMOCION DE
RECLUTAMIENTO FAGOCITOS Remoción complejos ines.
MICROORGANISMOS
INFLAMACION OPSONIZACION

C3a
C5a
C3b

COMPLEMENTO
C3bi y productos
C5-C9 degradación

CITOTOXICIDAD POTENCIACION DE LA
RESPUESTA B
Cascada de extravasación leucocitaria
El desplazamiento (rolling) celular sobre la superficie del endotelio vascular, se
debe a la débil unión de las selectinas
Flujo sanguíneo

S-Lex
E-Selectin

Adhesion y rolling Unión estable Diapédesis Migración

(Activación de integrinas) (A favor de gradiente de
quimioatractantes)

Mac-1
Rc
ICAM-1
IL-8
IL-8

Quimoquinas (IL-8)
2-ACTIVACION DE CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA
(MACRÓFAGOS, NEUTRÓFILOS)
Los RRP (receptores de reconocimiento de patrones)
reconocen PMAP (patrones moleculares asociados a
patógenos)
Características de los PMAP
son patrimonio de los patógenos pero no de sus
huéspedes
son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del
microorganismo
son estructuras invariantes compartidas por clases
enteras de patógenos (conservadas evolutivamente)

Ejemplos de PMAP
 LPS
 Peptidoglicano
 Acido lipoteicoico
 manosa de oligosacáridos microbianos
 DNA conteniendo motivos CpG no metilados
 RNA doble cadena
Los RRP mejor estudiados son los Receptores
Tipo Toll (TLR)
El macrófago destruye al microorganismo por mecanismos
dependientes e independientes del oxígeno

1- Reconocimiento del patógeno.

2- Fagocitosis.

3- Destrucción del patógeno por

mecanismos microbicidas:

Dependientes del oxígeno (O2-, H2O2, OH-, 1O ,

2
hipohalitos, cloraminas, etc.)

Independientes del oxígeno (Enzimas lisosomales,

péptidos anti-microbianos como defensinas, catelicidinas,
BPI, etc.)
El macrófago activado por los microorganismos secreta
citoquinas y quimioatractantes

Citoquinas Quimioatractantes

IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18 IL-8 LTB4

• Aumento de expresión de • Activación de • Reclutamiento de
moléculas de adhesión células NK neutrófilos al foco
Extravasación leucocitaria inflamatorio
• Aumento de la
permeabilidad vascular
Incrementado ingreso de
componentes del
complementos, Igs,
Efectos locales
proteínas de fase aguda
Drenaje incrementado a
los ganglios linfáticos
 El macrófago activado por los microorganismos secreta
citoquinas que también ejercen efectos sistémicos

IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18

Respuesta de Activación de Inducción de la

fase aguda células NK diferenciación de
células T CD4 al
fenotipo TH1
HIGADO Síntesis de Proteínas de Fase Aguda
MEDULA OSEA Movilización de neutrófilos
HIPOTALAMO Aumento de la temperatura corporal

Efectos sistémicos
Cinética de la respuesta inmune

Células T citotóxicas
IFN  Anticuerpos
TNF Células NK
IL-12

Carga viral

Días post-infección
3- Activación de células NK durante procesos infecciosos:
IFN-g, IFN- e IFN-

IFN-g

IL-12
Efectivo frente a bacterias
IL-15 intracelulares
IL-18
Células NK IFN-, IFN-

Macrófago Célula infectada

con virus

LPS Bacterias
Productos bacterianos
 Funciones conocidas de las células NK

Actividad anti-tumoral y anti-viral (citotoxicidad

mediada por receptores NK y secreción de IFN-g)

Inmunidad contra infecciones por bacterias y

parásitos intracelulares (activación de macrófagos por
secreción de IFN-g)

CCDA: citotoxicidad celular dependiente de Ac

(receptores para fracción constante de Ac)

Regulación de la respuesta inmune a través de un

diálogo recíproco con CDs y secreción de citoquinas
La lógica del sistema inmune y las células NK

“lo microbiano no-propio” RRPs

“lo propio ausente”

NKRs
“lo propio alterado/inducido”
RECEPTORES DE LAS CÉLULAS NK (NKRs):
KIRs, NKG2, etc.
 UN PATÓGENO PODRÁ TRANSFORMAR UNA
CÉLULA DEL HUÉSPED EN BLANCO POTENCIAL
DE LAS CÉLULAS NK POR DOS MECANISMOS:
 Diferencias entre inmunidad innata y
adaptativa

Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa

Inmediata Lenta

No es clonal Es clonal

Reconoce motivos Antígeno-específica: TCR y

conservados: RRP pesentes en BCR generados por
la línea germinal reordenamientos génicos
No genera memoria Genera memoria

INTERACCION
Diferenciación de la respuesta adaptativa
PROCESAMIENTO DE ANTÍGENOS Y SU

PRESENTACIÓN A LOS LINFOCITOS T

 Células Presentadoras
de Antígenos
Células
Macrófagos Linfocitos B
Dendríticas
 El TCR reconocen tanto el MHC
como el peptido

Linfocito T

CPA
¿cómo llega el péptido hasta este sitio?

1. Vía endógena o biosintética péptidos presentados por

CMH de clase I a LT CD8+

2. Vía endocítica péptidos presentados por

CMH de clase II a LT CD4+

Vía endógena o biosintética
Vía endocítica
 Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Clase I Clase II

En todas las En células

células del pesentadoras
organismos de antígeno

LT citotoxicos LT helpers
(CD8+) (CD4+)
Características del MHC

POLIMORFISMO POLIGENISMO
 citoplasmático Intravesicular Extracelular

Tipo de
patógenos

Sitio de Vesículas Vesículas

citosol
degradación endocíticas endocíticas

Unido a Clase I Clase II Clase II

Presentado a LT citotóxico LT helper LT helper

Hongos,
Ejemplos virus Micobacterias
bacterias
 LINFOCITOS T

ONTOGENIA,
MECANISMOS DE ACTIVACIÓN
Y FUNCIONES
Los timocitos generan su receptor antigénico
(TCR) por recombinación somática
SELECCIÓN
POSITIVA

SELECCIÓN
NEGATIVA
 Cambios en el patrón de expresión de moléculas de
adhesión inducidos a consecuencia de la activación T

Ingresa al ganglio Ingresa al endotelio activado

por las HEV de un tejido inflamado
 ACTIVACION

Linfocito T Linfocito T CD8+

CD8+ naive citotóxico
Linfocito Th1
Linfocito T Linfocito Th2
CD4+ naive Linfocito Th17
Linfocito Treg
Linfocito B Plasmocito
naive secretor de Ac
Weaver y col., 2007, Annu. Rev. Immunol
Perfil Th1 y activación del macrófago
 LB

Weaver y col., 2007, Annu. Rev. Immunol

 Th17

Weaver y col., 2007, Annu. Rev. Immunol

 Paradigma Th1/Th2
• El camino de diferenciación esta determinado por el
patrón de citocinas presente en el ganglio linfático
durante la activación, el cual depende de las señales que
recibió la CD en el tejido infectado a través de sus RRPs.

• Los linfocitos Th1 y Th2 secretan diferentes citocinas

las cuales marcan el perfil completo de la respuesta
inmune que se montara.
Th1 Respuesta celular

Th2 Respuesta humoral

Activación de linfocitos T CD8+
Colaboración de LT CD4 en la activación de LT CD8
 LINFOCITOS B

ONTOGENIA,
MECANISMOS DE ACTIVACIÓN
Y FUNCIONES
Recombinación somática de los genes
de inmunoglobulinas (médula ósea)

IgM
IgD
IgG
IgE
IgA
INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL
DE LINFOCITOS B (médula ósea)
ZONA PARACORTICAL
 Señal 1

Señal 2
Funciones de los anticuerpos
Activación de complemento
Degranulación de mastocitos
Estimulación de ADCC en neutrófilos
Transporte de IgA a través de mucosas
 Homeostasis del
sistema inmune

Inducción de Regulación post-

tolerancia activación

Central Periférica
 Inducción de
anergia clonal
de linfocitos T
Inducción de anergia clonal de linfocitos B
Células T regulatorias
Apoptosis inducida por activación
Resolución del proceso inflamatorio agudo
CTLA-4 en el control de la expansión clonal T
 FUNCIONES EFECTORAS

Apoptosis de células
LT CD8+ citotóxico infectadas

LT CD4+ Th1 Colaboración con

macrófagos y LT CD8+
LT CD4+ Th2 Colaboración con LB

LT CD4+ Treg Regulación de la respuesta

inmune
LT CD4+ Th17 Inmunidad antiparasitaria?,
autoinmunidad?
Secreción de Ac específicos
Plasmocitos contra el agente patógeno
Hepatitis Autoinmune Pediátrica
(HAIp) o Adulta (HAIa)
Presentan características serológicas e
histológicas similares

Las manifestaciones autoinmunes extrahepáticas

son más frecuentes en HAIa.

La HAIp tiene una evolución más severa a pesar

de emplearse dosis mayores de inmunosupresores.

La HAIp se asocia con HLA DRB1*1301 y

DRB1*03. La HAIa con HLA DRB1*03 y DRB1*04.
El infiltrado portal predominante de LT
CD4+, junto con la asociación con el HLA
de clase II, es indicativo de la
participación de estos linfocitos en la
patogénesis de la HAIp y la HAIa
Objetivo:

Definir el patrón de citocinas

secretadas por las células CD4+ en el
hígado de pacientes con Hepatitis
Autoinmune tipo I.
Expresión de citocinas Th1 y Th2 en el hígado
de pacientes HAIp y HAIa: INF-g e IL-4

RT-PCR-Southern blot
***
(n=11)

***
(n=11)

**
(n=3) (n=7) #
(n=3)
(n=9)

** p<0.01 y *** p<0.001 en comparación con los controles sanos;

# p<0.05 en comparación con los HAIp (test U de Mann-Witney)
 La IL-12 juega un papel central
en la diferenciación hacia LTh1
La IL-12 es un heterodímero formado por las subunidades p35 y
p40, reguladas independientemente.
El receptor de IL-12 está constituido por 2 subunidades: IL-
12R1 e IL-12R2. La IL-12R2 se induce con la diferenciación
hacia LTh1.
La IL-18 colabora con la IL-12 en la inducción de las respuestas
Th1 y en la secreción de IFN-g.

El IFN-g es la principal
citocina efectora de las
respuestas Th1.
 Sobreexpresión de otras citocinas Th1 en el
hígado de HAIp: IL-12p40, IL-12R2 e IL-18

RT-PCR-Southern blot Western blot IL-12p40

**
(n=6)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

40 Kda-

**
(n=11) HAIp CS

Western blot IL-18

**
(n=5) (n=5)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

(n=5) (n=5) 24 Kda-

18 Kda-

HAIp CS

** p<0.01 pacientes HAIp vs. controles sanos

(test U de Mann-Witney)
Expresión de otra citocina Th2 en el hígado
de HAIp: IL-10
RT-PCR-Southern blot
(n=8)

El análisis del
polimorfismo de IL-10,
(n=8) tampoco mostró
diferencias entre
pacientes y controles

Estos resultados sugieren que la IL-10 no

estaría implicada en la patogénesis de la HAI
El aumento de la citocina Th2 IL-4
no se acompaña de IL-10.

Sin embargo, se encontró un

incremento de la cadena del TCR
V24 en estos pacientes.

La IL-4 podría provenir de linfocitos

NKT V24+
Transcriptos Predominantes en HAIp

Mayor expresión de moléculas asociadas a respuestas

Th1 en HAIp respecto del hígado control:

• IFN-g

• IL-12p40

• IL-12R2

• IL-18

Estos resultados confirman la

diferenciación Th1 local