Antidepresivos

04-07-16
 Depresión y ansiedad, según G&G
Depression and anxiety disorders are the most common mental
illnesses, each affecting in excess of 10-15% of the population at
some time in their lives. Both anxiety and depressive disorders are
amenable to pharmacological treatments that have been developed
since the 1950s. With the discovery of more selective and safer
drugs, the use of antidepressants and anxiolytics has moved
from the domain of psychiatry to other medical specialties,
including primary care. The relative safety of the majority of
commonly used antidepressants and anxiolytics notwithstanding,
their optimal use requires a clear understanding of their
mechanisms of action, pharmacokinetics, potential drug
interactions, and the differential diagnosis of psychiatric illnesses.

O'Donnell & Shelton, "Chapter 15. Drug Therapy of Depression and Anxiety Disorders"
En: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC: Goodman & Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 12e: http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=16663059.
 Una revisión reciente del Lancet
• La prevalencia en 12 meses del desorden depresivo mayor
es 6,6% y la prevalencia a lo largo de la vida es 16,2%. Las
mujeres tienen el doble de riesgo que los hombres.
• Los estudios de distribución de edad de inicio sugieren que
puede ocurrir a todo lo largo de la vida.
• No sólo afecta la salud como otras enfermedades crónicas
(como angina, artritis, asma y diabetes), sino que también
empeora los puntajes de salud cuando se encuentra en
forma concomitante con esas entidades.
• “A crucial implication is that primary care providers
should not ignore the presence of depression when
patients have a chronic physical disorder.”

Kupfer et al., Lancet. 2012; 379:1045-1055

¿Qué sabemos de enfermedades mentales?
Poco, o al menos, no lo suficiente

Abreviaturas:
ANK3, ankyrin 3,
node of Ranvier
(ankyrin G);
CACNA1C: voltage-
dependent L type
calcium channel,
α1C subunit;
MIR137, microRNA
137; ODZ4, odd
Oz/ten-m homolog 4
(Drosophila);
ZNF804A, zinc
finger protein 804A.

Bhat et al., Prog Neurobiol. 2012 Jun 15. [Epub ahead of print]
 Una hipótesis
reciente de la
neurobiología
de la depresión
Aparecen 5-HT y NA, pero
en medio de otros cambios,
incluyendo elementos de
neuroplasticidad.

Palazidou E. Br Med
Bull. 2012; 101:127-45
 Estudios moleculares
• Tres grupos de factores en periferia:
 Factores de crecimiento y neurotróficos: BDNF
(dependiente de CREB y su coactivador CRTC1),
VEGF e IGF-1.
 Citokinas pro-inflamatorias: IL-1ß, IL-6 y TNF-.
 Desregulación del eje HHA.
• Los pacientes tienen menor BDNF que los controles y
aumenta con antidepresivos. Tienen mayor producción
de citokinas pro-inflamatorias y la reducen con el
tratamiento. El test de supresión con dexametasona es
conocido hace muchos años…
Kupfer et al., Lancet. 2012; 379:1045-1055
Áreas relevantes

Kupfer et al., Lancet. 2012; 379:1045-1055

 ¿Qué se ve?
• Los sistemas neurales relevantes en desorden
depresivo mayor incluyen las regiones
implicadas en la emoción, en el procesamiento
de la recompensa y en la regulación
automática y voluntaria de la emoción se
muestran sobre el cerebro, en gris.
• DLPFC=dorsolateral prefrontal cortex.
mPFC=medial prefrontal cortex. ACC=anterior
cingulate cortex. OFC=orbitofrontal cortex.
VLPFC=ventrolateral prefrontal cortex.
 Problemas con antidepresivos
• Se desconocen en buena medida las causas y
fisiopatología de la depresión.
• No hay buenos modelos animales para evaluar
drogas antidepresivas.
• Usualmente los ensayos clínicos muestran elevada
respuesta al placebo, proporcional a la respuesta de
la droga activa.
• Existe controversia importante con respecto al
diagnóstico, necesidad de tratamiento, prevalencia
en diversos grupos (por ej. niños), etc.
• Pese a las controversias, al presente los criterios
más usados son los del DSM.
• 20% de los pacientes son refractarios al tratamiento.
 Efecto Placebo
(en ensayos clínicos de antidepresivos)

Efecto placebo ES 75% DE LA RESPUESTA

Tomado de Enserink, Science 284:238, 1999
Posteriormente, el efecto fue creciente

Walsh et al., JAMA. 2002; 287:1840-1847.

 Depresión (criterios del DSM IV)
1. Estado de ánimo depresivo la mayor parte del día, casi todos
los días, según indica el propio sujeto (p. ej., se siente triste o
vacío) o la observación realizada por otros (p. ej., llanto). En
los niños y adolescentes el estado de ánimo puede ser
irritable.
2. Disminución acusada del interés o de la capacidad para el
placer en todas o casi todas las actividades, la mayor parte del
día, casi todos los días (según refiere el propio sujeto u
observan los demás).
3. Pérdida importante de peso (sin hacer régimen) o aumento de
peso (p. ej., un cambio de más del 5 % del peso corporal en 1
mes); o pérdida o aumento del apetito casi todos los días.
Nota: En los niños hay que valorar el fracaso en lograr los
aumentos de peso esperables.
4. Insomnio o hipersomnia casi todos los días.
5. Agitación o enlentecimiento psicomotores casi todos los días
(observable por los demás, no meras sensaciones de inquietud
o de estar enlentecido)
 Depresión (criterios del DSM IV)
6. Fatiga o pérdida de energía casi todos los días.
7. Sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o
inapropiados (que pueden ser delirantes) casi
todos los días (no los simples auto-reproches o
culpabilidad por el hecho de estar enfermo).
8. Disminución de la capacidad para pensar o
concentrarse, o indecisión, casi todos los días (ya
sea una atribución subjetiva o una observación
ajena).
9. Pensamientos recurrentes de muerte (no sólo
temor a la muerte), ideación suicida recurrente,
sin un plan específico o una tentativa de suicidio
o un plan específico para suicidarse
 ESCALA DE HAMILTON
• Ha sido frecuentemente empleada para valorar el
efecto de los antidepresivos. Incluye:
 Humor deprimido (tristeza, depresión, desamparo,
sensación de inutilidad)
 Sensación de culpabilidad
 Idea de suicidio
 Insomnio precoz
 Insomnio medio
 Insomnio tardío
 Problemas en el trabajo y actividades
 ESCALA DE HAMILTON
 Inhibición (lentitud de pensamiento y de palabra;
menor concentración; actividad motriz disminuida)
 Agitación
 Ansiedad psíquica
 Ansiedad somática: signos o síntomas somáticos
concomitantes de la ansiedad, como síntomas
somáticos gastrointestinales o síntomas somáticos
generales.
 Síntomas de la esfera sexual/genital, como pérdida de
la libido y trastornos menstruales
 Hipocondría
 Pérdida de peso
 Conciencia de enfermedad (insight)
 Antidepresivos
• Los antidepresivos son efectivos para tratar la depresión moderada
a severa asociada con cambios psicomotores y fisiológicos, como
pérdida de apetito y alteraciones del sueño. El primer beneficio
suele ser la mejoría en el sueño.
• Idealmente, los pacientes con depresión moderada a severa
deberían recibir terapia psicológica además de tratamiento con
drogas. También son efectivos en distimia (un grado menor de
depresión crónica, de al menos 2 años de evolución).
• Los antidepresivos NO deberían ser usados rutinariamente en la
depresión leve, en la que inicialmente es preferible el tratamiento
psicológico. Sin embargo se puede considerar probar con un
antidepresivo en casos refractarios al tratamiento psicológico o
asociados con problemas médicos o psicosociales. También en los
pacientes con antecedentes personales de depresión moderada o
severa.
 ANTIDEPRESIVOS

•IMAO
•TRICÍCLICOS
•ISRS
•OTROS (bupropión,
agomelatina, etc.)
 Mecanismo
de acción
La mayoría interfiere, de
una u otra manera, con la
transmisión noradrenérgica
o serotoninérgica.

Sin embargo, los cambios

requieren días a semanas
para obtener el efecto
terapéutico (cuando se
obtiene)
 Rasgos en común
• En general, las drogas anti-depresivas
aumentan la neurotransmisión
monoaminérgica y las concentraciones de
BDNF.
• También revierten algunos de los cambios
estructurales (al menos en el hipocampo,
aumentando la neo-neurogénesis) y tienen
un efecto “modulador” beneficioso sobre la
función de los circuitos cortico-limbicos
perturbados.
 BDNF

Los números representan

sitios de liberación y/o
acción del BDNF: son
múltiples, regulados de muy
diversas maneras. Existe
controversia sobre su
significado.

Edelmann et al.,
Neuropharmacology.
2014;76 Pt C:610-2.
 Esquema de sitios de liberación y acción
del BDNF (vía señalización por TrkB)
• La figura anterior representa el axón de una neurona presináptica
excitatoria (la neurita horizontal, con márgenes negros y un sitio de
liberación axonal) y una neurona postsináptica, glutamatérgica,
pyramidal-like (con el núcleo verde y sitios de liberación somáticos
y dendríticos). La neurona y el axón están conectados por una
sinapsis glutamatérgica.
• También aparece un astrocito (celeste, también capaz de liberar
BNDF), próximo a la hendidura sináptica que rodea microvasos con
un pie terminal (end foot). En el vaso aparece la liberación de BDNF
por la célula endotelial y las plaquetas.
• La neurona glutamatérgica post-sináptica recibe una aferencia de una
interneurona GABAérgica (roja).
• También se ha descripto la secreción de BDNF por otras células,
como la microglía.
 IMAO
• MAO: regula metabolismo de catecolaminas
y serotonina en SNC y tejidos periféricos.
• La MAO hepática inactiva monoaminas
circulantes y las que se ingieren con la dieta
(tiramina).
• Se administran por vía oral.
• La inhibición máxima se alcanza a los 5-10
días.
• Se metabolizan por acetilación.
 Tranilcipromina: efectos adversos
• Hipotensión postural (especialmente en
ancianos) y mareos.
• Somnolencia o insomnio, cefalea, debilidad
y fatiga.
• Alteraciones gastrointestinales.
• Aumento de transaminasas.
• Nerviosismo, temblor, agitación, hasta
alucinaciones.
• Interacciones y síndrome del queso!!!
 Interacciones
• Dada la incapacidad de metabolizar tiramina,
deben evitar alimentos que la contengan
(MUCHOS!!! Quesos, bebidas fermentadas,
extractos de carne y levaduras, etc.)
• Potencian la acción de muchas aminas
simpaticomiméticas de acción indirecta
(presentes por ejemplo en productos para la
tos, antigripales, etc.)
• Otras (muchas!!!)
 Moclobemida
• Inhibidor reversible, selectivo, de MAO-A.
• Debería ser segunda línea.
• Parece tener menor riesgo de interacciones
que los otros IMAO (con dieta y con otros
medicamentos).
• Debido a su corta vida media y breve
duración, el tiempo de lavado para
reemplazarla por otro antidepresivo es muy
pequeño.
 Presiones en la prescripción

A veces, los médicos sienten presiones

para orientar sus decisiones
terapéuticas....
 ¿Cómo vender más?
BMJ. 2002 Apr 13;324(7342):886-91.
Summary
points

Some forms of "medicalisation" may now be better described as "disease

mongering" extending the boundaries of treatable illness to expand markets
for new products

Alliances of pharmaceutical manufacturers, doctors, and patients

groups use the media to frame conditions as being widespread and
severe

Disease mongering can include turning ordinary ailments into

medical problems, seeing mild symptoms as serious, treating
personal problems as medical, seeing risks as diseases, and
framing prevalence estimates to maximise potential markets

Corporate funded information about disease should be replaced by

independent information
 En el artículo del BMJ, uno de los ejemplos que se mencionaba
era la campaña de la moclobemida para el tratamiento de la fobia
social, con detalles de la orquestación de varios participantes…

¿Algún parecido? ....

CONDUCTAS: CUANDO LA TIMIDEZ ES PATOLÓGICA
Fobia social: afecta al 20% de los argentinos y va en aumento
Dar un examen, ir a una fiesta o tener una entrevista laboral a veces
produce palpitaciones, mareos o náuseas. Esta enfermedad aparece
en la adolescencia, pero la gente recién consulta de grande.
....Los especialistas estiman que dos de cada diez argentinos
padecen esta enfermedad. Y creen que muchos de ellos lo
ignoran.
 Antidepresivos Tricíclicos
•Inhiben la recaptación de NA y serotonina.
(moduladores alostéricos del transportador)
•Bloquean receptores muscarínicos, H1, alfa 1.
•Se acumulan en tejido cardiaco (algunos presentan
metabolitos cardiotóxicos).
•Metabolismo: CYP 1A2 y 2D6.
•Se eliminan casi por completo en 7-10 días.
•Supresión brusca: malestar, escalofríos, dolores,
trastorno del sueño.
•Todos son aminas, terciarias (inhiben preferentemente
la recaptación de 5-HT) o secundarias (id. NA).
Las terciarias pasan a la correspondiente secundaria por
N-desalquilación (ej: amitriptilina pasa a nortriptilina).
 ATC
Efectos adversos:
•Aumento de peso
•Sedación
•Mareos
•Hipotensión ortostática
•Visión borrosa
•Retención urinaria
•Constipación
•Boca seca
 ISRS
Menos efectos adversos.
Mejor adherencia al tratamiento.
Efectos adversos:
• Náuseas y vómitos
• Disfunción sexual
• Agitación
• Acaticia
• Suicidios?
• Aumento de peso
 Síndrome serotoninérgico
• Es un cuadro infrecuente pero muy grave por
exceso de serotonina (por sobredosis del ISRS
o por interacciones, incluyendo IMAO)
• Hiperactividad neuromuscular (con temblor,
hiper-reflexia, clonus, etc.),
• Disfunción autonómica (taquicardia,
hipertermia, sudoración, diarrea, etc),
• Alteración del estado mental (agitación,
confusión, manía, etc.).
• Se puede presentar el cuadro completo o sólo
con alguno de sus componentes.
SSRI y embarazo
 OTROS ANTIDEPRESIVOS
• Bupropión: bloquea la recaptación de NA y
dopamina. En general casi no se emplea
como antidepresivo sino en deshabituación
de fumadores
• Duales: venlafaxina. A dosis bajas inhibe la
recaptación de serotonina y a dosis altas
también la de NA.
 Problemas generales

• Alteraciones sexuales.
• Trastornos gastrointestinales (diversos, según
la droga).
• Efectos adversos sobre el metabolismo,
incluyendo el apetito.
Problemas generales: hiponatremia
• Todos las clases de antidepresivos han producido
casos de hiponatremia.
• Es más común en ancianos (son la mayoría de los
casos) y parece deberse a secreción inapropiada de
hormona antidiurética.
• Se han comunicado más casos con SSRI que con
otras drogas.
• En todo paciente que recibe tratamiento con
drogas antidepresivas y desarrolla somnolencia,
confusión o convulsiones debería evaluarse si no
presenta hiponatremia.
 Ejemplos más relevantes
• Tricíclicos: amitriptilina. Drogas
relacionadas con los tricíclicos: trazodona.
• ISRS: fluoxetina.
• IMAO: moclobemida.

• El resto por comparación con ellas,

especialmente en términos de efectos
adversos e interacciones.
 Efectos adversos
• En general, la eficacia de los distintos antidepresivos es
relativamente similar.
• Sin embargo, hay diferencias importantes en costo, cinética
y perfil de efectos adversos. Algunas son relevantes para
seleccionar la droga a utilizar.
• En un análisis secundario de datos del ensayo Sequenced
Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D)
compararon los efectos adversos del tratamiento primario
con el de reemplazo en pacientes que debieron cambiar.
• Los pacientes que experimentaron efectos adversos en el
primer ciclo era probable que volvieran a comunicar
efectos similares en el segundo, aunque se tratara de
drogas de una clase diferente.

Katz et al., Pharmacotherapy. 2012; 32:234-243

 Cambio en ritmos circadianos
• En depresión clínica, frecuentemente se afectan varios
ritmos circadianos, por ejemplo:
 Comienzo tardío del sueño o despertar muy temprano;
 Sueño sin descanso, o cansancio diurno,
 Atenuación o reversión del pico matinal normal en energía
subjetiva, estado de ánimo y alerta.
• El patrón de alteración es variable: algunos pacientes tienen
adelantamiento de fase (el sueño comienza temprano, se
despiertan temprano y adelantan la secreción de melatonina,
cortisol y NA), pero otros atrasan las fases (se duermen
tarde, y tardan en despertarse). Otros tienen alterada la
relación de los diversos ritmos entre sí y en relación al
ambiente externo.
 Ritmos circadianos
(A) Individuos control, (B) avanzados en fase, (C)
atrasados en fase, o (D) con desincronización interna.
Área gris indica sueño; abscisa indica la hora. (A) En el
control, comienza la secreción de melatonina 2 h antes
del sueño, justo antes del descenso de temperatura
corporal. El cortisol plasmática hace el nadir a la noche
y el pico a la mañana, poco después del fin del sueño.
(B) Al adelantar la fase, se mantienen los ritmos
circadianos, pero todos adelantados con respecto al
control. (C) El atraso de fase también atrasa todo. (D)
En la pérdida de sincronización interna, el nexo
temporal entre los ritmos circadianos de temperatura,
melatonina y cortisol plasmáticos y hora de dormir
están corridos entre sí, y fuera de fase.

Hickie & Rogers. Lancet, 2011; 378:621-631

 El resumen del Lancet
Lancet. 2011 Aug 13; 378(9791):621-31
Novel melatonin-based therapies: potential advances in the treatment of major
depression. Hickie IB, Rogers NL. Brain & Mind Research Institute, The University
of Sydney, Camperdown, NSW, Australia.
Major depression is one of the leading causes of premature death and disability.
Although available drugs are effective, they also have substantial limitations. Recent
advances in our understanding of the fundamental links between chronobiology and
major mood disorders, as well as the development of new drugs that target the
circadian system, have led to a renewed focus on this area. In this review, we
summarise the associations between disrupted chronobiology and major depression
and outline new antidepressant treatment strategies that target the circadian system.
In particular, we highlight agomelatine, a melatonin-receptor agonist and
selective serotonergic receptor subtype (ie, 5-HT(2C)) antagonist that has
chronobiotic, antidepressant, and anxiolytic effects. In the short-term, agomelatine
has similar antidepressant efficacy to venlafaxine, fluoxetine, and sertraline and, in
the longer term, fewer patients on agomelatine relapse (23·9%) than do those
receiving placebo (50·0%). Patients with depression treated with agomelatine report
improved sleep quality and reduced waking after sleep onset. As agomelatine does
not raise serotonin levels, it has less potential for the common gastrointestinal, sexual,
or metabolic side-effects that characterise many other antidepressant compounds.
 La conclusión del Lancet
Conclusions
Melatonin analogues provide a new and efficacious mechanism
for producing notable phase shifts in human beings. Although
these drugs have been mainly studied for sleep disorders, they
also have the potential to be used as primary or adjunctive
drugs across a wider range of neuropsychiatric disorders
characterised by persistent circadian disturbance. Importantly,
only agomelatine (which also binds 5-HT2C receptors) has
been reported to have clinically significant antidepressant
effects. Because of its favourable adverse effect and safety
profile, and the potential to help to restore circadian function
between depressive episodes, this drug might occupy a unique
place in the management of some patients with severe
depression and other major mood disorders.
 Selección de un antidepresivo
• La elección de un antidepresivo debe basarse en los
requerimientos particulares de cada paciente
individual, incluyendo la presencia de enfermedad
concomitante, tratamiento que ya recibe, riesgo de
suicidio y respuesta previa al tratamiento
antidepresivo.
• En general, los tricíclicos (y drogas relacionadas) o los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
son los preferidos, porque los IMAO pueden ser
menos efectivos y producen efectos adversos graves,
especialmente por interacciones peligrosas con
alimentos, bebidas y otras drogas.
 Ansiedad y TOC
• El manejo de la ansiedad aguda en general involucra una benzodiazepina o
buspirona. Para ansiedad crónica (>4 semanas de duración) puede ser
apropiado un antidepresivo; en ese caso es posible que se requiera combinar
con una benzodiazepin hasta que el antidepresivo actúe. Antes de empezar el
antidepresivo se debe ofrecer tratamiento psicológico a los pacientes con
desorden de ansiedad generalizada (una forma de ansiedad crónica).
• Si se requiere un antidepresivo, se puede usar un SSRI (como escitalopram,
paroxetina o sertraline). Duloxetina y venlafaxina (inhibidores duales de
recaptación de 5-HT y NA) también están recomendadas para el desorden de
ansiedad generalizada. Si el paciente no tolera el SSRI o el inhibidor dual de
recaptación, o si el tratamiento ha fallado en controlar los síntomas se puede
considerar el uso de pregabalina.
• Los trastornos de pánico (Panic disorder), trastorno obsesivo-compulsivo
(TOC), el estrés post-traumático y los estados fóbicos (como la ansiedad
social) son tratados con SSRI. La clomipramina o la imipramina pueden usarse
como segunda línea en trastorno de pánico (uso no licenciado); la
clomipramina también puede ser empleada como segunda línea en TOC. La
moclobemida está licenciada para el trastorno de ansiedad social.
 ¿Cómo se usan?
• Al comenzar el tratamiento, revisar a los pacientes cada 1 a 2 semanas. El
tratamiento debería continuarse por al menos 4 semanas (6 en ancianos)
antes de definir si se debe cambiar el antidepresivo por falta de eficacia. En
los casos con respuesta parcial, continuar otras 2 a 4 semanas (los ancianos
pueden demorar más en responder).
• Una vez lograda la remisión de los síntomas, el tratamiento debería
continuar en la misma dosis por al menos 6 meses (12 en ancianos), o por al
menos 12 meses en pacientes tratados por trastorno de ansiedad
generalizada (ya que la probabilidad de recaída es alta).
• Los pacientes con antecedente personal de depresión recurrente deberían
recibir tratamiento de mantenimiento por al menos 2 años.
• Inicialmente se inicia con un SSRI y si falla se aumenta la dosis, se cambia
a otro SSRI, otros antidepresivos o se aumenta la dosis. Tricíclicos y
venlafaxina se usan en formas más severas. Los IMAO irreversibles sólo
por especialistas, La falla del segundo tratamiento requiere medidas
complementarias, a cargo de un especialista. La depresión severa refractaria
puede requerir terapia electroconvulsiva.
 Suspensión del tratamiento
• La interrupción brusca del tratamiento con antidepresivos
puede producir manifestaciones de abstinencia, en general
dentro de los 5 días siguientes a la supresión.
• Usualmente son leves y autolimitados, aunque a veces
pueden ser graves.
• Las drogas de menor vida media (como paroxetina y
venlafaxina) están asociadas a mayor riesgo de síntomas de
abstinencia- El riesgo también es alto si se suspende
bruscamente después de una administración regular de 8 o
más semanas.
• La dosis debería reducirse gradualmente, preferentemente a
lo largo de 4 semanas o más (si aparecen manifestaciones de
abstinencia), pudiendo llegar a 6 meses en pacientes en
tratamiento de mantenimiento a largo plazo.
 Litio

Las sales de litio son compuestos

peligrosos, que requieren asistencia
por un especialista y controles
periódicos y rigurosos
Transmisión DA, anti-psicóticos y litio
 Usos de las sales de litio
• Profilaxis y tratamiento de manía,
• Profilaxis de desorden bipolar (enfermedad/desorden
maníaco-depresiva)
• Terapia concomitante de antidepresivos en pacientes
que obtuvieron una respuesta incompleta al
tratamiento de depresión aguda en desorden bipolar
• Profilaxis de depresión recurrente (enfermedad
unipolar).
• También se usa para aumentar el efecto de otros
antidepresivos en pacientes con depresión resistente
al tratamiento (uso no licenciado).
 Algunos problemas
• El uso a largo plazo se asocia con disfunción tiroidea y
alteración cognitiva y de la memoria.
• Requiere evaluación cuidadosa y monitoreo de función
tiroidea cada 6 meses (si hay deterioro, aumentar la
frecuencia).
• Se debe monitorear la función renal al comienzo del
tratamiento y cada 6 meses (o menos, si hay deterioro,
o el paciente tiene otros factores de riesgo, como IECA,
AINE o diuréticos)
• Se debe evaluar regularmente la necesidad de continuar
el tratamiento. Debería haber importante evidencia de
beneficio para que dure más de 3 a 5 años..
 Requiere medición de litemia!!
• Por el estrecho rango terapéutico!
• Las muestras se deben tomar 12 h después de la dosis,
buscando alcanzar 0,4–1 mmol/l (el más bajo como
mantenimiento y en ancianos).
• En episodios agudos de manía se recomiendan 0,8–1
mmol/l, igual que en pacientes que tuvieron recaídas o
síntomas sub-sindrómicos.
• Se debe buscar el valor óptima para cada paciente.
• Se deberɣa monitorear semanalmente al inicio o después de
cada cambio de dosis, hasta que las concentraciones sean
estables, y luego cada 3 meses.
• Mediciones adicionales si aparecen enfermedad
intercurrente o cambios en la ingesta de sodio o líquidos.
 La sobredosis puede ser mortal!
• Valores por encima de 1,5 mmol/l pueden ser
fatales.
• Los síntomas incluyen temblor, ataxia, disartria,
nistagmo, disfunción renal y convulsiones.
• Si aparecen estos signos, el tratamiento debe ser
interrumpido y medir la litemia, seguido de pasos
para revertir la toxicidad.
• En casos leves, la suspensión del litio con el
agregado de sodio y líquidos puede ser suficiente.
• Litemias por encima de 2 mmol/l requieren
tratamiento urgente.
Un caso
real

Shahani, J
Neuropsychiatry
Clin Neurosci. 2012
Fall;24(4):E52. doi:
10.1176/appi.neurop
sych.11110343.
Estimulantes centrales
 Categorías
• Anfetaminas y drogas relacionadas
• Metilxantinas
• Anti-H3 (pitolisant es un agonista inverso H3,
en desarrollo para narcolepsia)
• Otros
Los transportadores determinan recaptación y
almacenamiento de DA en terminales

Chen et al., Future Neurol. 2010 Jan 1;5(1):123.

 VMAT, DAT y DA
• DAT (transportador de DA) es un transportador
dependiente de Na + /Cl− que normalmente está
orientado hacia el exterior de la membrana
plasmática.
• El Na+ que es introducido en el terminal vuelve al
exterior por la Na +, K + -ATPasa.
• Tras la liberación por exocitosis, la DA difunde
hasta el transportador, se une al DAT y es
transportada al citosol. Allí es transportada a las
vesículas sinápticas a través del transportador
vesicular de monoaminas (VMAT2), acoplado a la
H + -ATPasa.
VMAT en la respuesta a anfetaminas
• Anfetamina y metanfetamina se unen como sustrato al
DAT, y son transportadas dentro del terminal junto con
Na+ y Cl−, deplecionando la vesícula de DA. Sin
embargo, tras la disociación de la anfetamina, la DA
citosólica puede volver a unirse al transportador (que
está mirando hacia el interior), tras lo cual la DA es
transportada hacia afuera, hacia la hendidura sináptica.
• La anfetamina también inhibe la capacidad de la DA de
ser transportada por VMAT2 al interior de la vesícula
sináptica. La concentración así aumentada de DA es
entonces transportada hacia la sinapsis, aumentando la
cantidad máxima de DA que puede salir por eflujo en
respuesta a la anfetamina.
Anfetaminas y sustancias relacionadas
• Anfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina,
fenmetrazina, metilfenidato y dietilpropión producen
efectos subjetivos similares a los de la cocaína.
• Aumentan la concentración sináptica de DA, NA y 5-
HT fundamentalmente liberándolas del terminal
presináptica (en contraposición con la cocaína, que
inhibe su recaptación).
• Tienen efecto anorexígeno, inhiben el sueño y reducen
la percepción de cansancio.
• Son adictivas.
• Son aminas simpaticomiméticas (efectos periféricos
muy importantes, especialmente cardiovasculares).
• La metanfetamina se puede producir a partir de
efedrina.
La adicción es grave y su beneficio en
general no compensa los riesgos

NO deben ser usadas para el tratamiento de

depresión, obesidad, senilidad, debilidad o
para el alivio de la fatiga.
 Modafinilo
• Se emplea para la excesiva somnolencia
asociada con narcolepsia, con o sin cataplejía.
• Es probable que el uso prolongado genere
dependencia, por lo que debe ser empleado con
precaución.
• Efectos cardiovasculares
• Reducir 50% la dosis en enfermedad hepática
severa.
• Reacciones graves de hipersensibilidad
(suspender si aparece erupción cutánea)
 Mecanismo de acción
• Se conoce en forma muy incompleta. Parece diferente del de
las anfetaminas y sustancias relacionadas.
• El modafinilo activa el sistema histaminérgico en forma
indirecta, probablemente atenuando el input inhibitorio
GABAérgico sobre las neuronas histaminérgicas.
• El efecto del modafinilo desaparece en animales sin neuronas
orexinérgicas, lo cual sugiere que esas neuronas participan en
la acción del modafinilo. El sistema orexinérgico controla el
despertar a través del sistema histaminérgico.
• Aunque el papel del sistema orexinérgico es controvertido en
la acción despertadora del modafinilo, parece participar en la
actividad del modafinilo como inductor de alerta y de
plasticidad sináptica.
Ishizuka et al., Vitam Horm. 2012; 89:259-278
 Modafinilo en medicina militar
Aviat Space Environ Med. 2012 Jul;83(7):685-90.
Cognition enhancement by modafinil: a meta-analysis.
Kelley AM, Webb CM, Athy JR, Ley S, Gaydos S. De: U.S. Army
Aeromedical Research Laboratory, Fort Rucker, AL 36362-0577,
USA.
INTRODUCTION: Currently, there are a number of
pharmaceuticals available that have potential to enhance cognitive
functioning, some of which may ultimately be considered for such
use in military operations. Some drugs with potential for cognition
enhancement have already been studied for use in military
operations specific to their primary effect in sleep regulation (i.e.,
dextroamphetamine, modafinil, caffeine). There is considerable
information available on many of these drugs. However,
considerations for military appropriateness must be based on
proficient research (e.g., randomly controlled trial design).
Modafinilo en medicina militar (continuación)
METHODS: A meta-analysis was conducted to summarize the
current state of knowledge of these potentially cognition-
enhancing drugs. The analysis only included studies which met
inclusion criteria relevant to military research.
RESULTS: The results of the literature review reveal a gap in
research of the enhancement properties of the drugs of interest.
The results yielded three studies (all of which studied
modafinil) that met the criteria. The meta-analysis of these
three studies revealed a relatively weak pooled effect of
modafinil on some aspects of cognitive performance in normal,
rested adults.
DISCUSSION: While the results of this study support the
efficacy of modafinil, the main finding is the large literature
gap evaluating the short- and long-term effects of these drugs
in healthy adults.
El tema ya
ha sido
explorado
por el
cine…
Neuroenhancement

Como señaló una carta posterior

comentando el artículo (Farah,
Addiction. 2011; 106:1190), 3%
significa aproximadamente 500.000
jóvenes sanos usando esas drogas en
EEUU.
Actualmente, este tema es parte de un
intenso debate ético y científico.

Hall & Lucke, Addiction.

2010; 105:2041-2043
 Las
metilxantinas
antagonizan
los receptores
de adenosina
ADA, adenosine
deaminase; cAMP, cyclic
AMP; ERK, extracellular
signal-regulated kinase;
MAPK, mitogen-
activated protein kinase;
PKA, protein kinase A.

Chen et al., Nat Rev Drug

Discov. 2013; 12:265-86
 Los receptores de adenosina son complejos
• Fisiologicamente, la concentración extracelular de adenosina es la suma de
muchos procesos, excluyendo la producción intracelular. La adenosina es
transportada por el equilibrative nucleoside transporter 1 (ENT1) y otros
transportadores.
• El ATP es convertido en adenosina por la ectonucleósido trifosfato
difosfohidrolasa 1 (ENTPD1, CD39) y la ecto-5′-nucleotidasa (NT5E, CD73).
La adenosina es metabolizada a inosina, AMP o S-adenosilhomocisteina (SAH).
• En condiciones patológicas, la señalización por adenosina se amplifica por un
aumento en la concentración extracelular de adenosina (hasta 100x) en tejidos
isquémicos o hipóxicos. En paralelo se inducen las enzimas que participan en la
señalización por ATP y los receptores de adenosina (especialmente A2A y A2B).
Además se suprimen las enzimas responsables de metabolizarla, como la
adenosina kinasa (AK). La señalización depende entonces de la concentración
de adenosina (y la liberación de ATP, del cual deriva), de la inducción de la
ENTPD1 (por el factor transcripcional SP1) y de la NT5E (por HIF1α); de los
receptores A2A por HIF2α y A2B receptor por HIF1α; de la represión de AK
por HIF1α y de ENT1 y ENT2 porHIF1α.