Envejecimiento del SNC

GERIATRÍA
Halter, J. (2009). “Hazzard’s Geriatric Medicine and Gerontoloy”. (6ª ed.). Estados Unidos. The McGraw-Hill Companies.

Introducción
Describir los cambios celulares y moleculares que se producen en el cerebro durante el
envejecimiento.

Cómo esos cambios pueden predisponer a las neuronas a la degeneración en trastornos tales
como Alzheimer, Parkinson y la enfermedad de Huntington.
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Cambios estructurales en el cerebro

Estos cambios incluyen:
◦ Muerte de células nerviosas
◦ Retracción dendrítica
◦ Pérdida de sinapsis y la remodelación
◦ Reactividad de células gliales.

Resultado de  alteraciones en proteínas del citoesqueleto y deposición de proteínas insolubles

tales como tau y α-sinucleína en el interior de las células y amiloide en el espacio extracelular.
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Cambios sinápticos y en Citoesqueleto

Tres principales tipos de polímeros del citoesqueleto:

• Microfilamentos de actina (6 nm)

• Microtúbulos (25 nm)
• Filamentos intermedios (10-15 nm)

Proteínas asociadas al citoesqueleto  regulan la unión del citoesqueleto a la membrana y otras estructuras celulares.

MAP 2 se encuentra en dendrita y no en axón.

Tau se encuentra en axón y no en dendrita.

Aumento de cantidades de tau fosforilada se producen en regiones del cerebro implicados en el aprendizaje y la
memoria (hipocampo y cerebro anterior basal).
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La proteólisis mediada por el calcio de MAP-2 y espectrina se incrementa en algunas neuronas

durante el envejecimiento.

La oxidación de determinadas proteínas del citoesqueleto su modifican por glicación y la unión

covalente del producto de la peroxidación lipídica 4-hidroxinonenal.

Característica consistente de envejecimiento cerebral  aumento en los niveles de la proteína

ácida fibrilar glial, que representa una reacción a cambios neurodegenerativos sutiles.
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Algunos pueden ser

Evidencia considerable Relacionado con Puede haber
compensada por el
de "remodelación" cambios en células disminución en el
aumento en el tamaño
sináptica en el cerebro dendríticas y números número de sinapsis en
de las sinapsis
con la edad. neuronales. regiones del cerebro.
restantes.
Los ovillos neurofibrilares son acumulaciones filamentosas de la proteína tau que se forman en el
citoplasma de neuronas en degeneración.

Las neuronas con ovillos tienen disminución del número de microtúbulos y exhiben acumulaciones de
MAP-2 y tau en el cuerpo celular.

Tau  excesivamente fosforilada en ovillos, resultado de la actividad de la fosfatasa reducida como

consecuencia de la oxidación o la modificación covalente de productos de peroxidación de lípidos.
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En Parkinson, cuerpos de Lewy se forman en neuronas y comprenden acumulaciones anormales

de neurofilamentos, con MAP’s asociados (en particular MAP-1 B) y gelsolina.
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En ALS, las neuronas motoras inferiores están llenos de acumulaciones masivas de

neurofilamentos que se concentran en las regiones proximales del axón.

Existe creciente evidencia de elevación anómala de los niveles de calcio intracelular y el

aumento del estrés oxidativo.

Condiciones que elevan Ca++ intracelular (exposición a glutamato o calcio ionóforos) e inducen
el estrés oxidativo (exposición a Fe2 y β-amiloides) pueden provocar cambios en el citoesqueleto
similares a lo observado en trastornos humanos.
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La degeneración sináptica, como Disminuciones en disponibilidad de

La pérdida de sinapsis se produce en
trastornos neurodegenerativos y
está correlacionada con síntomas
clínicos.
resultado de acontecimientos
excitotoxicidad localizadas en las
sinapsis,  inicia el proceso de
muerte neuronal en AD, PD, HD, y
EVC.
energía y aumento de estrés
oxidativo y alteraciones
(acumulación de Aß en AD) pueden
hacer sinapsis vulnerables a la lesión
excitotóxica.
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Cambios Vasculares
Los vasos que suministran sangre al cerebro son vulnerables a la aterosclerosis y la arteriosclerosis
relacionada con la edad

Los hace susceptibles a la oclusión o ruptura (principales causas de discapacidad y muerte en la

población anciana)

Reducción de la perfusión cerebral en ausencia de apoplejía clara puede jugar un papel en la

disfunción cognitiva relacionada con la edad

La disminución del flujo sanguíneo cerebral se produce con la edad avanzada y se acompaña de
disminución de la tasa metabólica cerebral de oxígeno y la utilización de la glucosa

Los cambios en la vasculatura cerebral son similares a los de otra parte en el cuerpo
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Cambios vasculares cerebrales están vinculados a la enfermedad

cardíaca e hipertensión

Polimorfismos de la apo - E están vinculados a un mayor riesgo de

aterosclerosis y AD; apo - E4

Relación importante entre este cambio con desarrollo de AD

Participación en actividades físicas y mentales, baja ingesta de calorías y

un alto consumo de antioxidantes  Medidas de protección
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Acumulación de Amiloide
En envejecimiento normal, y más en AD, se forma placas de Aß en el
parénquima cerebral y su vasculatura

Localizadas en regiones implicadas en procesos de aprendizaje y memoria

(hipocampo y la corteza entorrinal)

En AD, la acumulación de Aß es proporcional a la cantidad de degeneración

neuronal y gravedad del deterioro cognitivo

Algunos casos de AD son causados ​por mutaciones en APP, presenilina-1 o la

presenilina-2;  aumento de la producción de formas neurotóxicas
autoagregantes de Aß
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Membrana
plasmática de
ATPasas Ca2 + ATP,
Genera un aldehído GLUT, y los
Lesión neuronal por tóxico llamado 4- transportadores de
Aß y la muerte hydroxynonenal glutamato.

Implica inducción de Modifica proteínas

peroxidación de implicadas en
lípidos de membrana homeostasis de
iones y metabolismo
energético

• Da lugar a elevación excesiva de los niveles de Ca++ intracelulares, disfunción mitocondrial, y

apoptosis

• Aß también puede perturbar la señalización de neurotransmisores vías (deteriora receptores

muscarínicos de acetilcolina a su unión GTP proteína efectora)
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Radicales Libres
Cualquier molécula con 1 e- no apareado en su órbita externa; a base de oxígeno son las
predominantes

OH- y ONOO- causan daño directo a proteínas y ADN pero sus principal es atacar los ácidos
grasos en las membranas y el inicio de un proceso llamado peroxidación lipídica

Estudios han proporcionado pruebas convincentes de que hay un aumento en la producción y la

acumulación de oxirradicales en cerebro
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Peroxidación Lipídica
Niveles de peróxidos de lípidos y 4-hydroxynonenal son elevados en el parénquima
cerebral y LCR en AD
Inmunohistoquímica de tejido cerebral de pacientes con AD y PD, y médula espinal en ALS
revelaron niveles aumentados de 4-hydroxynonenal asociados a degeneración neuronal

Deteriora la función de GLUT y de glutamato

Hace a las neuronas vulnerables a la excitotoxicidad y apoptosis

La administración de antioxidantes como la vit. E puede retrasar el proceso

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Oxidación Proteínica
Niveles de carbonilos de proteínas son elevados en los cerebros de los
roedores de edad, prevenible mediante uso de antioxidantes

La oxidación de proteínas es un contribuyente probable a la disfunción

celular relacionada con la edad y la degeneración neuronal

Glicación.- Adición de residuos de azúcar a proteínas diferentes se

produce durante el proceso de envejecimiento

Promueve el estrés oxidativo en las células

En AD son Aß y tau, se han encontrado con más frecuencia de

glucolisación
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Daño del ADN

Daño al ADN nuclear en cuerpo estriado de pacientes con HD, y en el hipocampo y las regiones corticales
vulnerables de los pacientes con AD

Se incrementan niveles de 8-hidroxiguanosina

Este daño puede ser causada por oxirradicales OH- y ONOO-

Puede ser exacerbada en los trastornos neurodegenerativos

ADN mitocondrial es particularmente propenso a sufrir daños

Daño al ADN mitocondrial: Fracaso de transporte de electrones y Reducción de la producción de ATP

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Mecanismos que promueven el estrés
oxidativo
Oxirradicales desempeñan un papel central

La restricción calórica aumenta la longevidad en roedores y primates no humanos

Los niveles de estrés oxidativo celular se redujeron en tejidos no neuronales de ratas y ratones
mantenidos en una dieta baja en calorías

La disminución del metabolismo mitocondrial  debido a menor disponibilidad de energía 

reducción neta de ROS mitocondrial  menor daño celular
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Hay iniciadores específicos de estrés oxidativo que desempeñan un papel clave en diferentes
enfermedades neurodegenerativas

AD  aumento en generación y acumulación de Aß

Aumento de Fe2+ en sustancia negra  degeneración de neuronas dopaminérgicas en la EP

Daño a neuronas en cerebro de personas con derrame cerebral resulta en combinación de factores
que incluyen entrada de Ca++ excesivo y presencia de Fe2 + y trombina

En HD, presencia de repeticiones de trinucleótidos en la proteína huntingtina puede inducir estrés

oxidativo en las neuronas del cuerpo estriado por un mecanismo aún sin establecer
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Alteraciones en metabolismo de energía y
función mitocondrial
Durante el envejecimiento, los cambios producidos en vasos sanguíneos cerebrales y neuronas
parece ser resultado de reducida disponibilidad de energía

Pueden estar acelerados en procesos neurodegenerativos

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Metabolismo Cerebral
Reducción en uso de la glucosa, y los cambios en las enzimas implicadas en el metabolismo energético pero no
son dramáticos

Disminuye la oxidación de la glucosa y cuerpos cetónicos, el consumo de oxígeno, el uso de la glucosa cerebral
local y compuestos glucolíticos

Estudios adicionales muestran que las células cerebrales en animales de edad avanzada presentan una mayor
vulnerabilidad a las tensiones metabólicas

Actividades de enzimas involucrados en el metabolismo energético disminuyen severamente en los tejidos del
cerebro AD (Complejo piruvato deshidrogenasa, complejo α- cetoglutarato deshidrogenasa, citocromo C
oxidasa)
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Otro factor: Deterioro de la función de las proteínas transportadoras de glucosa en las

membranas neuronales

Se cree que la insuficiencia del transporte de glucosa y la disfunción mitocondrial conducen al

agotamiento de ATP y hacen a las neuronas vulnerables a la excitotoxicidad.
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Función Mitocondrial
Incremento en el tamaño y reducción en el número de mitocondrias

El daño al ADN mitocondrial aumenta progresivamente en células

somáticas durante el envejecimiento, con daño pronunciado en neuronas

En PD existen marcadas disminuciones de la actividad deshidrogenasa I y

α-cetoglutarato

En AD hay deficiencia de citocromo C oxidasa y α-cetoglutarato (plaquetas

y fibroblastos)

Hay contribución de alteraciones mitocondriales al aumento del estrés

oxidativo presente en las neuronas
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Homeostasis neuronal en envejecimiento

Aumento de umbrales para la inducción de potenciales de acción en nervios
craneales

Alteración a largo plazo de la potenciación de la transmisión sináptica en hipocampo

Disminución generalizada en la inhibición neuronal

Disminuciones en actividad de ATPasa de Ca++ de la membrana plasmática y en

niveles de proteínas de unión a calcio
Entrada aumentada de Ca++ a través de canales dependientes del voltaje y de
activación de las proteasas dependientes de Ca++.
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Señalización por neurotransmisores en el
envejecimiento. Sistema Colinérgico
Las deficiencias pueden darse en:
◦ Transporte de colina
◦ Síntesis de acetilcolina
◦ Liberación de acetilcolina
◦ Acoplamiento de los receptores muscarínicos a sus proteínas efectoras de unión a GTP.
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Disminución de la capacidad de agonistas muscarínicos para activar las proteínas de unión a GTP
en las neuronas corticales

Aumento de niveles de peroxidación lipídica de la membrana de las neuronas pueden contribuir

a la señalización colinérgica alterada peroxidación de 4 hydroxynonenal
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Sistemas Dopaminérgicos
Reducciones en aspectos pre y postsinápticos

Disminuciones en niveles de dopamina, transportador de dopamina y

los sitios de unión al receptor D2

Deterioro de acoplamiento de receptores de dopamina a su unión a GTP

proteínas efectoras

Efectos en control motor y susceptibilidad a efectos extrapiramidales de

los fármacos antagonistas de receptores de dopamina
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Sistema Monoaminérgico
Aumento de niveles de
norepinefrina en
algunas regiones del
cerebro
Niveles de receptores
α2-adrenérgicos pueden Niveles de serotonina
disminuir en la corteza esta disminuidos
cerebral con la edad

Disminuciones en Pueden contribuir en

liberación de serotonina trastornos como
y sitios de unión depresión
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Cambios
Neuroendocrinos
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Variación en secreción de hormonas esteroideas

(glucocorticoides y estrógenos)

Niveles altos de glucocorticoides aumentan la vulnerabilidad de

las neuronas a lesiones y muerte inducida por isquemia y
excitotoxicidad.

Estrógenos (17β-estradiol) puede tener un efecto beneficioso 

menor riesgo de Alzheimer

Puede proteger a las neuronas de isquemia, privación de

glucosa, exposición a Aß, y la expresión de mutaciones de
presenilina-ligado AD
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Factores Inmunológicos
en el envejecimiento
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El cerebro posee la microglia que pueden responder a procesos neurodegenerativos

Disminución de función inmune periférica durante el envejecimiento puede dar lugar a un

fenómeno autoinmune similar en cerebro  microglia se activa

Los procesos inflamatorios:

◦ Activan microglia en regiones del cerebro afectadas,
◦ Aumento producción de citoquinas
◦ Activación de los componentes del sistema del complemento en cascada.
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Factores Neutróficos el
Envejecimiento
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Factores neutróficos contrarrestan efectos de

edad y relacionados a enfermedad
• Células en sistema nervioso producen proteínas que promueven su supervivencia,
crecimiento neuronal y protección de las neuronas contra lesiones y muerte

• Ejemplos: factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento de fibroblastos básico

(bFGF), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) e IGF

• bFGF puede proteger neuronas del hipocampo y corticales contra efectos excitotoxicidad, y
reducir el daño cerebral de EVC en modelos de ratones y contra toxicidad Aß

• BDNF protege neuronas dopaminérgicas contra la toxicidad MPTP (Parkinson)

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Hay dos mecanismos generales:

◦ Aumentan la resistencia celular al estrés oxidativo
◦ Estabilizan la homeostasis del calcio celular

Resultado de inducción de expresión de enzimas antioxidantes (superóxido dismutasa [SOD] y glutatión

peroxidasa) y las proteínas reguladoras del calcio (proteína de unión a calcio calbindina)

Pueden estimular la producción de nuevas neuronas a partir de células madre (estudio)

 “Use it or Lose it”

La actividad del cerebro induce

Alta actividad en circuitos la expresión de factores
neuronales = Incrementa neurotróficos que, a su vez,
expresión de factores promueven el crecimiento
neurotróficos neuronal y plasticidad.

Experimentos en medio
“intelectual enriquecido” =
Expansión dendrítica y aumento
del # de sinapsis en hipocampo
y corteza cerebral
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Factores Genéticos en
Envejecimiento
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Genes de la Longevidad
Alelo E2 
mayor duración
Apolipoproteína de vida e
E incidencia
reducida de
Alzheimer

Actúa mediante
Otro posible gen
reducción de
de longevidad es
procesos
isoforma de la
ateroscleróticos
ECA;
en la
¿mecanismo?
vasculatura.
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Factores Dietéticos en el
Envejecimiento
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES, CÁNCER Y DIABETES SON
FACTORES DE RIESGO PARA LA AD, PD, Y EVC
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Ingesta de Calorías
El único medio conocido
para aumentar vida útil es
por disminución de
consumo de calorías

Estimulan la
expresión de Baja ingesta
genes que de calorías 
promueven la riesgo
plasticidad reducido para
neuronal y la EA y EP
supervivencia

Neuronas mantenidas en
restricción dietética son
más resistentes a la
disfunción y muerte
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Ácido Fólico
Personas con niveles bajos de ácido fólico tienden a tener niveles elevados de
homocisteína  mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y EVC

La homocisteína producto del metabolismo de la metionina  ácido fólico:

remetilación de homocisteína

Mayor vulnerabilidad a la degeneración cuando se mantiene una dieta deficiente

en ácido fólico

Al aumentar los niveles de homocisteína inhibe la reparación del ADN  Daño en

ADN  Apoptosis
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Antioxidantes
Las neuronas son sometidos estrés oxidativo en el envejecimiento

Epidemiología apoya el efecto protector de antioxidantes en las frutas y verduras contra EVC

Efectos positivos encontrados en suplementos

dietéticos como vitamina E, creatina y ginkgo biloba

Efectos relativamente sutiles en comparación con la

restricción dietética
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Estimulantes Fitoquímicos
Sujetos que consumen verduras y frutas tienen menor riesgo de desarrollar un relacionadas con
la edad los trastornos neurodegenerativos
Sulforafano, cúrcuma, resveratrol, y alicina

Estimulan respuestas de
estrés de adaptación
Mayor producción de enzimas
antioxidantes, factores
neurotróficos, y otras
proteínas protectoras