Generalidades De Farmacología I

Dr. George Oblitas

R2 Oncología Medica
UCV
2010
 Ciclo Celular

Es una secuencia de acontecimientos autorregulada que controla el

crecimiento y la division de las celulas
 Fases del Ciclo Celular
• Interface
• Mitosis Gap 1: Captación sustancias nutritivas
Síntesis de ARN
Síntesis de proteínas para el ADN

Mitosis : (1hora)
Cariocinesis y la citocinesis

GAP 2 : (1h)
se examina el ADN duplicado
Crecimiento celular y reorganización de
organelas. Síntesis : (7.5-10 horas)
Duplicación del ADN y formación de nuevas
cromatides
Puntos de control
 Puntos de control
Punto de control del armado del huso mitótico
Punto de control del la segregación de los cromosomas

Punto de Restricción
Punto de control del daño del ADN
en G1

Punto de control del daño del ADN

en G2
Punto de control del ADN no
duplicado

Punto de control del daño del ADN

en S
 Catástrofe Mitótica
• Funcionamiento defectuoso de los puntos de control del ciclo
celular que conduce a la segregación cromosómica anómala
y por ende desarrollo de células tumorales .

• Células Aneuploides
 Regulación del ciclo celular
Bcl-2

pRb

p53

Un complejo de 2 proteínas compuesto por ciclina y una Cinasa dependiente de Ciclina

(Cdk) contribuyen a impulsar las células a través de los puntos de control del ciclo de
división celular
Blancos Terapéuticos
Procesos Biomoleculares de la
resistencia a drogas
• La expulsión del fármaco fuera de la célula es probablemente el mecanismo de
resistencia más estudiado y está relacionado con la acción de ciertas proteínas
transportadoras:
Pgp (P-glycoprotein)
Mrp (Multidrug resistance-associated protein)
Brcp (Breast cancer resistance protein)

• La mayoría de los tumores solidos de forma innata o adquirida, terminan siendo

resistentes a múltiples agentes quimioterapéuticos, con estructura química y
mecanismos de acción muy diferentes.
 Proteínas- MDR
• 1973 Dano observo expulsión activa de la daunomicina en
células tumorales resistentes

• 1976 Juliano y Ling descubrieron una glicoproteína de la MP

de células multiresistentes (bomba de expulsión)

• 1983 Victor Ling descubrio un aumento de la expresión de la

P-glucoproteina .
P-Glicoproteina: el gen que codifica es MDR1 localizado en el cromosoma 7
Peso 170Kdalton
Actúa como bomba de expulsión ATP dependiente
Causa resistencia a: antraciclinas,alcaloides de la vinca , taxanos

Proteínas asociada a resistencia a drogas (MRP):

Relacionado con Mrp2, Mrp1,Mrp3
Forma de los transportadores ABC
Transportan aniones orgánicos y drogas neutras, glutatión , GSX pumps
Expulsa metrotexate

Proteína de pulmón relacionada a resistencia (LRP):

Es una proteína de 110 Kda
Descubierta a partir de células con cáncer de pulmón con MDR no ligada a PGP
Localizada en el cromosoma 16
Alteración de la regulación de transporte entre el núcleo y citoplasma y las vesículas
citoplasmáticas
 Clasificación

FACTORES EXTRACELULARES FACTORES INTRACELULARES

• Dosis insuficiente • Los que disminuyen la

concentración del fármaco
• La inactivación metabólica
• Alteraciones de la diana
• vascularización tumoral alterada
molecular
• las barreras fisiológicas
• Antiapoptoticos
• la colágena
Expulsión a Través de
la Membrana Celular proteínas transportadoras Pgp (P-glycoprotein),
Mrp (Multidrug resistance-associated protein)
Brcp (Breast cancer resistance protein).

Secuestro en Vesículas
Citoplasmáticas y Variaciones proteína-MDR llamada Lrp (Lung resistance
en el Transporte Entre protein) pudiera estar implicada.
Núcleo y Citoplasma

Familias de isoenzimas como las

Alteración en el Metabolismo glutatión S-transferasas (GSTs) conjugan el glutatión
Intracelular del Fármaco con varios xenobióticos desempenando un importante
inactivadas por oxidación y/o papel en la detoxificación
conjugación con glutatión (GSH).

La sobreexpresión
de GSTs y el aumento del contenido
. celular de GSH se han asociado con la resistencia
Alteraciones de la Diana Molecular
Alteraciones de la Topoisomerasa : (Mutación o Sub expresión)
• son enzimas muy importantes en el metabolismo del DNA, ya que rompen
de forma controlada y posteriormente vuelven a unir las cadenas de
nucleótidos.
Existen dos tipos de Topoisomerasas (I y II)
• La I rompe una sola cadena,
• la II rompe ambas cadenas a la vez.
• Las rupturas del DNA permiten el paso de una cadena a través de la otra,
lo cual es imprescindible para la formación de la doble hélice.
 Falla De la Apoptosis

Sobreexpresión de bcl2 (gen supresor de la

apoptosis)

Inhibición de las Caspasas

Inhibicion de las SAPK (Sttress Activated

Protein Kinase)
 Aumento en la capacidad de
reparación del ADN
Aquilante + ADN tumoral  Cross Link  Ruptura ADN

Nucleasa apurinica ADN polimerasa

6 alquilguanina alquil-transferasa
Ritmo Circadiano de la administración
de la QT
 Cronobiología

• Teoría naturalista ( Aristóteles y Galeno)

• Teoría endógena (Jean Jacques Dourtos)
• Siglo XIX (Aschoff , Webber) descripciones en Humanos.
• 1960 (Univ. De Minnesota) nace la cronobiología.

“Variación regular de una función biológica en el curso del tiempo”

• Ritmo circadiano: procesos que tienen una frecuencia próxima a la

diaria (20-28h)

• Cronoterapia : supone una aproximación al tratamiento que tenga

en cuenta las variaciones circadianas de la enfermedad.
 Cronoterapia en Cáncer
• En animales de experimentación:
• Índice mitótico: 15 horas del día
• Síntesis del ADN : 12-16 horas
• Cronoterapia en Carcinoma Colorectal

5fu
26 pac bolos
CCR 5Fu en bolus
5Fu mas toxicidad >ILE y SG
LV < toxicidad
5fu
infusión

Los pacientes
que recibieron los bolus circadiana, tras la administración del tercer ciclo, experimentaron una menor
Incidencia de toxicidad, a pesar de haber recibido una mayor intensidad de dosis.
M thrall y cols
 Estudios Fase II
• En 1992, se realizó un ensayo clínico fase II en 93 pacientes con cáncer colorrectal
metastásico .

• se administró conjuntamente FU, leucovorin (LV) y oxaliplatino como perfusión

circadiana, durante cinco días cada tres semanas .

• El oxaliplatino se administró como perfusión circadiana de 12 h de duración .

mientras que el LV y el FU se administraron concomitantemente como perfusión
circadiana de 12 h de duración con el pico a las 4 h

• La respuesta objetiva obtenida fue del 58%. ( p = 0,007)

• se observa una menor incidencia de efectos tóxicos tales como estomatitis,

neutropenia o neuropatía
periférica en los pacientes que recibieron la quimioterapia en esquemas
circadianos, a pesar de recibir una dosis mayor.

Levi F, Misset J, Brienza S, et al. A chronopharmacologic phase II clinical trial with 5-fluorouracil, folinic
acid and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump. Cancer 1992;68:893-900
 Ca de Ovario
A
6
37 pac horas
ca de ovario metastasico
9 ciclos Toxicidad: mayor B
SG: grupo A: 44%
B Grupo B: 11%
Doxorrubicina
60mg/m2 / 18
CDDP 12 horas horas
mas tarde

Levi et al obtuvieron resultados similares en un estudio realizado con 37 pacientes diagnosticados

de carcinoma de ovario . Los esquemas de quimioterapia utilizados fueron: ºdoxorrubicina
a las 6 h o 18 h más cisplatino en perfusión de 4 h (de 4 a 8 h). No se observaron diferencias estadísticamente
en la efectividad del tratamiento. Sin embargo, sí apareció en el primer grupo de pacientes
menor toxicidad hematológica y renal (p < 0,01)

. Levi F, Benavides M, Chevelle C, et al. Chemotherapy of advanced ovarian cancer with 4’-O-tetrahydropyranyl
doxorrubicin and cisplatin: a randomized phase II trial with an evaluation of circadian timing and dose-
intensity. J Clin Oncol 1990;8:705-14.
 Conclusiones
 Demostrado por estudios pre clínicos en animales ,como en clínicos en
humanos que La administración de la quimioterapia en un intervalo de
tiempo determinado origina una menor toxicidad, y por tanto una terapia
más segura.

 han demostrado que hay una estructura de tiempo circadiano en su

comportamiento biológico que influencia la carcinogénesis y cinética
celular de los tejidos normales y cancerosos.

 Hay evidencia de diferencias farmacocinéticas de los agentes citotóxicos

en función del tiempo de administración.

 Los resultados de los ensayos fase I-III confirman la cronoterapia del

tratamiento del cancer con beneficios en la toxicidad y calidad de vida.
Quimioterapias Intracavitarias
 Generalidades
• Con la administración intracavitaria, los agentes
quimioterapéuticos entran en las células tumorales
directamente por difusión, los cuales minimizan los
efectos tóxicos asociados con la administración intravenosa
sistémica.
• pleura ,SNC y peritoneo
• Acción del fármaco depende del Aclaramiento :

• Concentración del fármaco.

1. Peso molecular
2. Carga
3. Liposolubilidad
4. Dilución.

• Metabolismo hepático:
– Metabólicos no tóxicos antes de entrar ala circulación .

• Volumen Tratado:
– Fármacos con propiedades esclerosantes.
Ca de Ovario

N.Eng J Med 354:34,2006

 Mesotelioma
Estudio Tratamiento Resultados Toxicidad

Rusch ( Memorial Sloan Kettering cisplatino intrapleural La mediana de sobrevida fue de 17 1 muerte y 2 presentaron toxicidad
Cancer 100 mg/m2 y mitomicina 8 mg/m2. meses, con la presencia de recurrencia hematologica grado 4.
Center) locorregional
36 pacientes con mesotelioma maligno como la causa más común de muerte.
pleural

decorticación y pleurectomía, seguido 20 pacientes con tumores epiteliales Una dosis

de 1 hora que recibieron altas dosis de cisplatino baja de cisplatino y la histología no
Sugarbaker, de administración de cisplatino con tuvieron una epitelial fueron
(Brigham and Women’s Hospital, Dana dosis escaladas factores pronósticos independientes
Farber Cancer (50, 100, 150, 175, 200, 225, y 250 mediana de sobrevida de 26 meses de pobre sobrevida.
Institute,) mg/m2 a 42°C
44 pacientes con mesotelioma y posterior administración intravenosa
maligno de tiosulfato
pleural de sodio (16 g/m2 durante 6 horas).

termo-radioterapia semanal con se obtuvieron 27.3% de respuestas

Hospital de Tokio Metropolitan quimioterapia Parciales.
Komagome intracavitaria.
54.5% de enfermedad estable
11 pacientes con mesotelioma la mediana de dosis administrada fue
pleural maligno; de 6.5 Gy La mediana de sobrevida fue de 27.1
La quimioterapia meses.
administrada fue cisplatino a 50
mg/m2.
 Tratamiento adyuvante con
Carmustine wafers
• Implante de un biopolimero impregnado con BCNU en el sitio de la resección para
quimioterapia local.

• Aprobado para el tratamiento de GBM de nuevo diagnostico y recurrente .

Westphal M, et al .Neuro Oncol. 2003; 5:79-88

 ( N:240) de pacientes con diagnostico nuevo
de gliomas malignos.
Significativa Mejora en sobrevida vista en el
estudio fase III
Waffers: 14.9 meses
Placebo: 11,4 meses

6 meses sobrevida :
BCNU Waffer:66%
Placebo:46%
(p:0.02)

Westphal M, et al .Neuro Oncol. 2003; 5:79-88

 Ca de Vejiga
Instilaciones vesicales han sido realizadas con:

– Bacillus Calmette Guérin (BCG)

– Interferon + BCG
– Tiotepa
– Mitomicin C
– Doxorrubicina
– Gemcitabina
• La racionalidad para su uso es el efecto toxico directo en células Tumorales y la
reacción inflamatoria local

• Disminuye la probabilidad de recurrencia

 Ca de Vejiga
BCG 1976  Intravesical semanal x 6 sem
retrasa la progresión y disminuye la necesidad de cistectomía
Estudios randomizados han comprobado superioridad de BCG con respecto a
Doxorrubicina y Mitomicin C.

• Erradica Tis x más de 1 año en 70% casos

• Previene enfermedad subsecuente x 5 años en 60% casos y por 10 años en 40%
• Reduce la recurrencia del Tu en 50% de los casos
• Reduce la tasa de progresión a 15% a los 5 a y 50% de los 10 años.

Eur Urol.1991;20(1): 19-25

GRACIAS……