Repaso interciclo

Patología Estructural
Adaptaciones celulares
Cap. 1 cosas importantes
Cap. 2 adaptaciones
celulares
 Introducción a la Patología
• Cambios estructurales, bioquímicos y funcionales que pasan en las células, tejidos y órganos
afectados por la enfermedad
• Explicar a detalle: motivos de la aparición de signos y síntomas
• 4 aspectos básicos del proceso patológico
• Etiología o causa: factores generadores de enfermedad
• Genéticos: mutaciones, variantes, polimorfismo
• Adquiridos: agente etiológico. La mayoría de enfermedades: Multicausales.
• Patogenia: secuencias de episodios celulares, bioquímicos y moleculares que pasan por la exposición de
la célula o tejido a agente lesional.
• Genes mutados, enfermedades con patogenia no conocida.
• Cambios morfológicos: alteraciones estructurales de células o tejidos en una determinada enfermedad.
• Lesiones morfológicamente iguales. Pueden tener mecanismos moleculares distintos.
• Manifestaciones clínicas: consecuencias de cambios tipo genético, molecular, bioquímicos y
morfológicos.
• Anomalías funcionales: signos y síntomas y evolución clínica y pronostico.
• Base celular de la enfermedad: Rodoft Virchow. Padre de la patología moderna.
Respuestas celulares al estrés y a estímulos nocivos
• Adaptaciones: respuestas funcionales y estructurales REVERSIBLES a estados fisiológicos y patológicos.
• Célula sobrevive y mantiene su función
1. Hipertrofia: aumento tamaño celular
2. Hiperplasia: aumento del numero
3. Atrofia: disminución del tamaño y actv. Metabólica
4. Metaplasia: cambio en el fenotipo de las células.
• Lesión es eliminada: célula normalidad
• Lesion perdura: (estrés, ag. Quimicos, mutaciones, pocos nutrientes=
• Lesión celular
• Lesión celular
• Reversible: célula puede recuperarse
• Irreversible: estimulo nocivo persiste:
• Muerte celular: resultado de la lesión celular progresiva.
• Isquemia, infección o toxinas.
• Proceso normal: embriogenia
• Necrosis o apoptosis
• Autofagia: falta nutrientes: muerte celular.
• Respuestas celulares diferentes
• Acumulaciones intracitoplasmaticas: proteínas, HC, lípidos.
• Calcificaciones patológicas
• Envejecimiento
Adaptaciones del crecimiento y
diferenciación celular: reversibles
1. Hipertrofia : aumento del numero de células y del tamaño del órgano.
• Se da en órganos con capacidad de respuesta. (Hipertrofia e hiperplasia)
• Es única de las células sin capacidad de división.
• Fisiológica
• Aumento de la demanda funcional, hormonas, factores de crecimiento.
• + habitual: aumento de la carga de trabajo: fisicoculturista
• Patológica: sobrecarga hemodinámica crónica cardiaca.
• Aumento del numero de proteínas y de miofilamentos.
• Crecimiento uterino en el embarazo: hormonas estrogenicas.
 Hipertrofia:
• Mayor producción de proteínas
mecanismos
• Estudios hechos en corazón.
• Etapas básicas
• Primera
• Sensores mecánicos: +carga de trabajo
• F. De crecimiento: TGF-B, de crecimiento insulinico o FGF (fibroblastos)
• Sustancias vasoactivas: agonistas, b adrenérgicos, etc.
• Segunda
• Activación membrana: activación de mecanismos de transducción de señal.
• Fosfatidilinositol 3 cinasa PI3K/AKT: hipertrofia fisiológica
• Proteina G: Hipertrofia patológica.
• Tercera
• Factores de transcripción
• GATA4
• Factor potenciador d miocitos 2 MEF2
• Factor nuclear de células T activadas NFAT
• Terminan aumentado la síntesis de proteínas.
• Cambio en proteínas contráctiles: isoforma a es reemplazada por B
2. Hiperplasia: aumento del numero de
células
• Generalmente acompañada con hipertrofia. Mismos estímulos externos
• Solo se da en células con capacidad de división
• Fisiológica (hormonas o factores de crecimiento)
• Aumentar la capacidad funcional (sensibilidad a hormonas)
• Proliferación del epitelio glandular de la mama: pubertad y embarazo.
• Aumento compensador tras una lesión o resección
• Regeneración hepática
• Patológica (acción excesiva-alterada de hormonas y factores de crecimiento
• Alteración en el equilibrio de estrógenos y progesterona. +estrógenos
• Hiperplasia de glándulas endometriales. Sangrados anormales
• Hiperplasia protática benigna.
• Remite cuando la acción hormonal cesa
• Esta hiperplasia da a lugar que con el tiempo se desarrollen neoplasias
• Respuesta a infecciones víricas: VPH
• Mecanismos de hiperplasia
• Proliferación celular x factores de crecimiento.
• Desarrollo desde células madre tisulares
 3. Atrofia
Reducción del tamaño de un órgano o tejido por disminución de las dimensiones o el numero de células
• Fisiológica
• Normal en el desarrollo: involuciones en la vida fetal. Útero postparto
• Patológica
• Falta de actividad –por desuso
• Inmovilización de una parte del cuerpo, postración. Reducción del tamaño es temporal, si se recupera la función, si persiste, fibras musculares reducen en tamaño y numero.
• Perdida de inervación
• Se pierde el metabolismo y la función muscular.
• Disminución del riego sanguíneo - Isquemia
• Lento desarrollo de una enfermedad oclusiva
• Atrofia senil: deterioro cerebral por una perdida progresiva de irrigación.
• Nutrición inadecuada
• Desnutrición proteínico-calórica_ usan las proteínas musculares como energía.
• Caquexia: reducción de masa muscular: enfermedades inflamatorias crónicas o cáncer.
• Enfermedades inflamatorias crónicas: sobreproducción de TNF: suprime el apetito y lipolisis.
• Pedida de estimulación endocrina
• Mamas y órganos reproductores
• Perdida de estimulación Estrogenica: Menopausia. Endometrio, mamas y epitelio vaginal
• presión
• Tumor benigno en expansión: atrofia por isquemia (compresión)
• Cambios celulares son idénticos en los diferentes tipos de atrofia.
• 1ro. Disminución del tamaño y de la demanda metabólica de las células.
• Isquemia y hormonal: lesión celular irreversible que termina con apoptosis.
• Mecanismos:
• Disminución de las proteínas y aumento de su degradación
• Degradación proteica: vía de la ubicuitina-proteosoma
• Incremento de la autofagia: mayor número de vacuolas autofagicas: cuerpos residuales: gránulos de lipofuscina. Coloración morrón. Atrofia parda
 4. Metaplasia
• Cambio reversible en donde un tipo celular diferenciado es reemplazado por otro tipo de células
• Respuesta adaptativa, cambio de células sensibles a mas resistentes
• +Frec. Sustitución de un epitelio cilíndrico por un escamoso. Irritación crónica
• Vías respiratorias de los fumadores.
• Cálculos en G. Salivales, vías biliares y pancreáticas
• Carencia de vitamina A, en vías respiratorias.
• Desventajas: pierden mecanismo de protección: moco, cilios.
• Metaplasias a largo plazo pueden disponer al desarrollo de neoplasias
• Metaplasma de sustitución de epitelio escamoso por cilíndrico.
• Esofago de Barret: reflujo gástrico. Adenocarcinomas
• Metaplasia de T. Conjuntivo
• Formación de hueso, cartilago o t. Adiposo en donde no hay.
• Hemorragia intramuscular: miositis osificante.
• Mecanismos
• No es un cambio fenotípico de una célula ya diferenciada.
• Reprogramación de las células madre: diferenciación por una nueva via.
• Señales: Citocinas, F. De crecimiento, MEC. Modificación de la expresión génica.
• Alteración de los factores de transcripción. Ac, Retinoico. Receptores retinoides nucleares-
Lesión y muerte celular:
Generalidades
Causas de lesión celular
Alteraciones morfológicas de la
lesión celular
• Lesión reversible
• Necrosis
• Patrones de necrosis
• Cuagulativa
• Licuefactiva
• Gangrenosa
• Caseosa
• Grasa
• Fibrinoide
Mecanismos de lesión celular
• Disminución del ATP
• Daño mitocondrial
• Flujo de entrada del calcio y perdida en la homeostasis del Ca
• Acumulación de radicales libres de O2
• Defecto en la permeabilidad de membranas
• Daño en el ADN y proteínas
Ejemplos de lesión y necrosis celular
• Lesión isquémica e hipoxica
• Lesión por isquemia-reperfusion
• Lesión química
•
Apoptosis
• Generalidades
• Causas
• En situaciones fisiológicas
• En condiciones patológicas
• Cambios morfológicos y bioquímicos en la apoptosis
• Vía intrínseca
• Vía extrínseca
• La apoptosis en la salud y enfermedad
• Necroptosis
Autofagia
Acumulaciones intracelulares
• Generalidades
• De lípidos
• De proteínas
• Cambio hialino
• Glucógeno
• Pigmentos
• Endógenos
• Exógenos
Calcificación patológica
• Calcificación distrófica
• Calcificación metástasicas
•
Envejecimiento celular
Cancer: Neoplasias
Nomenclatura
Neoplasia: tumor
neoplasia
• Era premolecular
• Masa anormal de tejido con crecimiento excesivo y descoordinado, en
relación con el tejido sano. Que persiste de forma exagerada.
• Era moderna
• Alteración del crecimiento celular desencadenada por una serie de
mutaciones que afectan a una sola celula y a su progenie clónica. Proliferacion
excesiva independiente de factores de crecimiento.
Componentes de la neoplasia
• Tumor:
• Paranrenquima tumoral: células neplasicas
• Clasificación tumoral
• Comportamiento biológico
• Estroma reactivo: t. Conjuntivo, vasos sanguíneos y células de s. Inmunitario
adaptativo e innato
• Velocidad de crecimiento y propagación
• Poca cantidad t. Conjuntivo: tumores consistencia blanda y carnosa
• Estroma con colágeno abundante: DESMOPLASIA
• Consistencia pétrea: Ca. De mama escirros.
 Clasificación de los tumores
• Benigno
• Aspecto macro y microscópico inocente: localizado sin propagarse y susceptible a extirpación quirúrgica.
• -oma
• Tumores mesenquimatosos siguen esta regla.
• Fibroma: tumor del tejido fibroso / Condroma:
• Nomenclatura de t. Benignos epiteliales
• Adenoma: neoplasia benigna de las glándulas.
• Papilomas: neoplasia epitelial benigna que emite proyecciones verrugosas
• Cistoadenomas papilares: grandes masas quísticas
• Pólipo: proyección en la superficie mucosa gástrica del estomago o colon.
• Tejido glandular: pólipo adenomatoso.

• Maligno: Cáncer
• Invaden y destruyen zonas adyacentes y propagarse lejos: metástasis
• -sarcomas: carne : fibrosarcoma, condrosarcoma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma
• Cáncer de células formadoras de sangre: leucemias o linfomas (linfocitos)
• Neoplasias malignas de células epiteliales:
• Derivan de cualquiera de las 3 capas embriológicas: carcinomas.
• Carcinoma epidermiode: células parecidas al epitelio escamosa estrtificado .
• Adenocarcinoma: patrón glandular.
• Mixto
• Deriva de mas de una clase de célula. De la misma línea germinal.
• Tumor mixto de glándulas salivales
• Componentes epiteliales dispersos en un estroma mixoide compuesto de cartílago y hueso.
• Adenoma pleomorfo
• Células de una sola capa germinal
• Teratoma: excepción. Origen en células totipotenciales.
• Teratoma quístico de ovario
• Hemartoma: masas desorganizadas pero benignas.
• Coristoma: resto heterotópico de células
Características de neoplasias malignas y benignas.
Benigna
• Diferenciación: es el grado de parecido de las células
neoplásicas en función y forma a las normales.
• Anaplasia: falta de diferenciación.
• Son bien diferenciados (lipoma) mitosis infrecuente y
normal
• N. Benignas y carcinomas bien diferenciados:
• Secreción de hormonas
• Masas expansivas y cohesionadas, sin la capacidad apra
infiltrar o metastatizar.
• Crecimiento lento: capsula separa del t. Cirucndante,
• MEC, bibroblastos. No impide la expansión .
• Excepción: HEMANGIOMAS no se encapsulan y salen
del origen
• No hay metástasis
Maligna: cáncer
• Crecen mas rápido
• Carcinoma epidermoide: células idénticas a las escamosas
normales.
• Si tienen celulas poco diferenciadas: anaplasicas.
• Rasgo distintivo de malignidad
• Inversión de la diferenciación hacia; primitivo .
• Zonas de necrosis isquémica
• No ejercen la función de la célula original:
• Funciones nuevas e imprevistas
• Carcinoma in situ, neoplsia no invasiva.
• Displasia intensa, afectación solo al epitelio no pasa la
membrana basal.
• Pasa la membrana basal: tumor invasivo o infiltrante
• Infiltración, invasión y destrucción del tejido circundante.
• No tienenun plano de resección
• Capacidad de invasión : rasgo mas importante de
diferenciación entre cáncer y t. Benigno .
• Penetrar en vasos sanguíneos, linfáticos y cavidades
• Gliomas o carcinomas baso celulares de piel Excepcion
• 30% tumores recién dx. Hacen metástasis
• Anaplasia: alteraciones morfológicas
• Pleomorfismo
• Variación en tamaño y forma. Celulas del mismo tumor: pequeñas o células gigantes
• 1 solo nucleo pleomorfo, o 2 o más hipercromaticos.
• Morfología nuclear anómala
• Nucleos desproporcionadamente grandes. Forma irregular. Cromotina tosca. Tincion mas oscura. Hipercromacia.
• Mitosis
• Mitosis de muchas células de tumores indeferenciados.
• Figuras mitóticas atípicas y grotescas. Husos 3.4-multipolares: malignidad
• Perdida de la polaridad
• Alteración de la orientación de las células
• Crecimiento desordenado y anárquico.
• Otros
• Displasia: crecimiento desordenado
• +pleomorfismo + nucleos hipercromaticos,
• Figuras mitóticas en toda la extensión del epitelio. No solo en la capa basal.
• Lesion precursora de transformación maligna, no siempre evoluciona a cáncer.
Benigna Maligna

• Vías de propagación:
 Epidemiologia del cáncer: Factores ambientales
• Ag. Infecciosos
• 15% de cáncer obedece a infecciones
• Tabaco
• 90% cáncer de pulmón
• Alcohol
• Carcinoma de orofaringe
• Obesidad
• Mayor mortalidad por cáncer: 52% H / 62%M
• Historia reproductiva
• Acumulativa estimulación estrogenica
• Edad carcinomas + 55años
• 10% de muertes en menores de 15 años : 60% son leucemias
• Trastornos adquiridos predisponentes
• Inflamaciones crónicas: Helicobacter pylori
• Lesiones precursoras: esófago de Barret, metaplasia escamosa de los bronquios.
• Estados de inmunodeficiencia: cencer por virus oncogenos
 Alteraciones genéticas y
epigeneticas
• Tumores son clonales, derivan de 1 sola celula dañada
• Objetivos de mutaciones genéticas
• Protooncogenes_ ganancia de función
• Genes supresores tumorales: perdida de función
• Genes que regulan la muerte celular: menos muerte mas supervivencia
• Genes reparadores de ADN: altera la capacidad de reconocer y reparar
• Carcinogenia: acumulaciones de mutaciones escalonadas en el tiempo
• N. Malignas: fenotipo maligno: crecimiento rápido, infiltrantes, metastasicas
• Mutaciones conductoras: 1ra mutación que pone en la vía de la malignidad: mutación iniciadora
• Mutaciones con perdida de función de genes que mantienen la integridad génica: via común para la malignidad
• El tumos evoluciona genéticamente durante su expansión: selección darwniana
• Lucha por obtención de nutrientes: progresión tumoral: mas agresiva a la celula.
• Tumores con fenotipo mutador
• Aberraciones epigeneticas
• Metilación del ADN: silencia la expresión génica.
• Modificación de la histonas: potenciar o mermar la expresión génica.
Rasgos moleculares y celulares
característicos del cáncer.
1. Autosuficiencia de las señales de crecimiento
2. Inestabilidad a las señales inhibitorias del crecimiento.
3. Alteración del metabolismo celular
4. Evasión de la apoptosis
5. Inmortalidad celular
6. Angiogenia sostenida
7. Capacidad para invadir y metastatizar
8. Capacidad para evadir la respuesta inmunitaria del anfitrión.
1. Autosuficiencia de las señales de crecimiento
• Protooncogen: genes no mutados que promueven el crecimiento celular
• Oncogen: gen mutado que fomenta el crecimiento celular autónomo
• Mutaciones de protooncogenes y codifican onopreteinas: inactivan elementos reguladores
internos. Saltan los controles de limite de crecimiento.
• Vias señalizadoras de factores de crecimiento:
• Aberraciones en varias partes de la via de señalizaicon del crecimiento.
• Vía de la Tirosinaciansa receptores es la que mas esta mutada.
• Oncogenes selectos mas comunes
• Receptores de F. De crecimiento
• ERBB1: adenocarcinoma de pulmón
• ERBB2: carcinoma de mama
• ALK: adenocarcinoma de pulmón
• Proteínas de la transducción de señales
• KRAS: tumores de pulmon, colon y páncreas.
• ABL: leucemia mieloide crónica LMC, linfoblastica aguda.
• Proteínas reguladoras nucleares
1. Autosuficiencia de las señales de crecimiento
• Onocogenes: oncoproteinas que cumplen funciones similares.
• Constitucionalmente activos: autosuficiencia para crecer
• señalización de Tirosina cinasa
• RAS transductor de señales
• MAPK: proteína cinasa activada por mitogenos
• PI3K/AKT: fofatidilinositol 3 cinasa

• Factores de crecimiento:
• Celulas cancerosas capacidad para sintetizar FC creando un bucle autocrino.
• Recptores de FC: versión oncógeno de los receptores
• Tienen actividad tirosina cinasa constitucional: independiente del FC
• Mutaciones relevante de receptores tirosina cinasa
• ERBB1: receptor del FC epidérmico EGFR, adenocarcinoma de pulmón.
• ERBB2: carcinoma de mama
• Reordenamiento génicos: ALK
• Deleccion del cromosoma 5, fusión entre EML4-ALK (gen): codifica la misma proteína con activida
1. Autosuficiencia de las señales de crecimiento
• Componentes distales de la vía tirosina cinasa
• Mutaciones RAS: anomalía mas común de los protooncogenes
• 90% adenocarcinoma pancreático:
• RAS, prteinas G.: activación de RAS: MAPK y PI3F/AKT: efectores citoplasmáticos a favor del crecimiento
celular
• Mutacion: RAS quedan atrapadas en su forma activa, unidas al GTP.
• Mutacion de Neuroibrina tipo 1: GAP, proteína que inactiva a la RAS-GTP
• Mutaciones BRAF y PI3K
• BRAF: es una proteína de MAPK, activan los facores de transcipcion
• PI3K: activa una cascadade señales tipo serina/treonina: AKT
• La AKT estumula:
• mTOR: censor de los nutrientes celulares: estimula la síntesis de lípidos celulares
• BAD: inhibida por la AKT, proteína pro-apoptotica
• Regulacion negativa: PTEN: supresor tumoral: carcinomas edometriales.
• Alteraciones de las tirosinas cinasas NO asociadas a receptores.
• Translocaciones o reordenamiento cromosómico: Genes de fusión tienen actividad tirosina cinasa
• Leucemia mieloide crónica: translocación del gen ABL (C9) hasta el C22 y se fusiona con el gen BCR
1. Autosuficiencia de las señales de crecimiento
• Factores de transcripción
• Transducción de señales al nucleo para crecimiento.
• MYC, MYB, JUN, FOS y REL
• MYC, activado por la via RAS/MAPK . Tienen algunos genes diana
• Ciclinas D: progreso del ciclo celular
• ARN, para el procesamiento de proteínas
• Reprogramacion metabolica: efecto WARBURG
• Alza de expresión de la telomerasa.
• Trablocacion del gen MYC. Linfoma de Burkit
• Ciclina y cinasas dependientes de ciclinas
• Continuación del ciclo celular: unión de CDK-Cilcinas (inhbidores de las CDK)
• Defectos en el control G1/s son+ importantes enl cáncer
• Mutaciones con ganancia de función ciclina d-CDK4
• Fomentan la progresión de g1 a S
• Mutaciones de los supresores tumorales
• Inhiben los complejos Cilina d-CDK
• Mutaciones del p-16
• Mutaciones del RB y TP53
2.Inestabilidad a las señales inhibitorias del crecimiento.
Genes supresores tumorales:
• RB y TP53
• Kudson: hipótesis de la oncogenia en 2 golpes
• Para producir cáncer se necestitan dos mutaciones en los 2 alelos.
• Supresores tumorales mas comunes
• Inhibidores de las vías señalizadoras: PI3F/AKT o MAPK
• APC: pólipos y carcinomas de colon
• NF1: inhibidor del RAS, neurofibromtosis de tipo 1
• NF2: neurofibromtosis de tipo 2. schwanoma
• PTEN: inhibidor de PI3K
• inhibidores de la progresión del ciclo celular
• RB: inhibición de G1 a S
• CDKN2A: p16: inhiidor CDK / p14: activador de p53
• Inhibidores del metabolismo y Angiogenia
• Inhibidores de invasión y metástasis
• Estabilidad gneticca
2.Inestabilidad a las señales inhibitorias del crecimiento.
2.Inestabilidad a las señales inhibitorias del crecimiento.
2.Inestabilidad a las señales inhibitorias del crecimiento.