Jorge Eduardo González Salas

Review of Salient
Investigational Drugs for the
Treatment of Fragile X
Syndrome
Artículo de revisión
Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology
Volumen XX, Número XX, 2017
DOI: 10.1089/cap.2016.0200
 Objetivo del estudio
Revisión de los medicamentos en investigación para el tratamiento de
FXS (The Fragile X Syndrome)
 Conocer las propuestas farmacológicas para el tratamiento de FXS

 Dar a conocer los resultados de las fases clínicas

 Que explique brevemente las vías moduladoras de la FMRP (Fragile X Mental Retardation
Protein)

 Revisar nuevas y posibles drogas para el tratamiento de FXS

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Jonathan D. Picker, MBChB, PhD
 Datos a considerar
Revisión de los medicamentos en investigación para
el tratamiento de FXS

 Experimentación realizada en modelos animales con KO (knock out) genético.

 Experimentación en sujetos con FXS sólo con algunas drogas

*Se debe realizar una indagación para conocer a fondo los estudios clínicos de estas drogas.

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 Repaso de FXS

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 Síndrome de X frágil
Epidemiología

 El síndrome de X frágil es un trastorno ligado a X y la forma más común de autismo,

discapacidad intelectual y de desarrollo heredada (Verkerk et al., 1991).

 Afecta aproximadamente a 1: 5000 hombres y representa del 4% al 8% de todos los hombres

con dificultades de aprendizaje (Turnpenny P, Ellard S. 2017)

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 Síndrome de X frágil
Fisiopatología
 Expansión anómala del trinucleótido compuesto por citosina-guanina-
guanina (CGG) en el gen FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) en el lugar 5’
UTR (Five Prime untranslated region) (Tabla 1)

 Por lo tanto hay ausencia de la FMRP (Fragile X Mental Retardation

Protein).
 Según The Human Gene Compendium: FMRP, normalmente hallada en el cerebro, es esencial para un desarrollo
cognitivo. Las mutaciones de este gen pueden dirigir a síndrome de x frágil, retraso mental, autismo, Parkinson,
retrasos del desarrollo y otros déficits cognitivos
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 Síndrome de X frágil
Variación del alelo FMRP1 Número de repeticiones de Tipo de repetición Tipo de generación
CGG
No. 1 5-45 (entre 29 o 30 son las Normal Estables
más comunes)
No. 2 45-55 Intermedio o zona gris Posible expansion de copias

No. 3 55-200 Asociada a fenotipos del Expansión de copias

(alelo premutado) espectro FXS
No. 4 >200 Presentación de FXS por Expansión de copias
(alelo mutado o metilado) hipermetilación alélica completa y pérdida de la
FMRP
Tabla 1. Descripción de la variación del alelo FMRP1 (Hunter. 2014)
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 Síndrome de X frágil
Clínica
 Los varones mayores y los varones adultos generalmente tienen una apariencia facial
reconocible con frente alta, orejas grandes, cara larga y mandíbula prominente. Fig. 1 y 2.

 Después de la pubertad, los hombres más afectados tienen testículos grandes

(macroorquidismo).

 También puede haber evidencia de debilidad del tejido conectivo, con articulaciones
hiperextensibles, estrías en la piel (estrías) y prolapso de la válvula mitral.

(Turnpenny P, Ellard S. 2017)

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 Fig. 1: Fenotipo clásico de FXS. Fig. 2: Hermanas portadoras y su descendencia con FXS cada uno con una discapacidad cognitiva
diferente.

De Turnpenny P, Ellard S. Emery’s Elements of Medical Genetics.

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 Síndrome de X frágil
Clínica
 Las dificultades de aprendizaje son de moderadas a graves y muchas muestran características
autistas y / o comportamiento hiperactivo.

 El habla tiende a ser vacilante y repetitiva.

 Los portadores pueden mostrar algunas de las características faciales, y aproximadamente el

50% de las mujeres con la mutación completa muestran dificultades de aprendizaje de leves a
moderadas.

(Turnpenny P, Ellard S. 2017)

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 Síndrome de
X frágil
Diagnóstico y tratamiento
 La reacción en cadena de polimerasas (PCR) y la técnica de
Southern blotting, son los métodos de diagnóstico moleculares
óptimos para esta enfermedad. (Hunter. 2014)

 El tratamiento farmacológico actualmente está limitado a aliviar los

síntomas, más terapia educacional especializada.

 Existen fármacos innovadores que actualmente están a prueba…

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 Figura 3. Represión de la
traducción por FMRP1

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 I. Se piensa que FMRP se usa para
formar un dímero en el citoplasma.

II. Entra en el núcleo de la neurona

donde interactúa con el ARNm.

III. Se forma el complejo FMRP-mRNA

y así, se desplaza al citoplasma de
nuevo y se transporta a las espinas
dendríticas.

IV. Ahí, permanecen en un estado de

mutación traduccional, para la
estimulación de la señal sináptica
como la activación mGluR.

(D.D. Dean et al. 2016)

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 En síntesis
⎔ La presencia de FMRP1 reprime a mGluR5 (Metabotropic Glutamate Receptor), por lo tanto, la
ausencia de FMRP1 aumenta la actividad de la señal de mGluR5, lo cual, explicaría parcialmente el
fenotipo de FXS. (Fatemi, et al. 2013)

⎔ Evidencia reciente según la ausencia del complejo FMRP-mRNA está relacionada con una expresión
menor de GABAA lo cual explicaría parcialmente el estado hiperactivo y/o agresivo de los afectados
por FXS. (Fatemi, et al. 2013)

⎔ Lo anterior forma la base terapéutica para el estudio de drogas conocidas y nuevas para mejorar el
tratamiento de FXS

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 1. Fenobam 10. CX516
(NPL2009)
11. Sertralina
2. Mavoglurant
(AFQ056) 12. Ácido ascórbico

Drogas en fase
+ alfa-tocoferol
3. Basimaglurant
(R04917523) 13. Donezepilo

4. Ganaloxona 14. Minociclina

de estudio en 5. Arbaclofen
(STX209)
15. Metadoxina

16. Oxitocina

humanos:
6. Riluzola
17. Aripiprazola
7. Memantina

8. Litio

9. Acamprosato

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 Antagonistas del grupo I: mGluR5
(Metabotropic Glutamate Receptor)

 Fármacos a prueba: fenobam, mavoglurant, basimglurant.

Medicamento Participantes Resultados
Fenobam (NPL2009) 12 adultos con FXS. Mejoramiento de la inhibición pre-pulso en
6/12 pacientes, mejoramiento de la
interacción social en 8/12.
Mavoglurant (AFQ056) Adolescentes y adultos con metilación Sin resultados significativo. Pruebas
parcial o completa para FXS. finalizadas.

Basimaglurant (R04917523) Metilación parcial y completa. Sin resultados significativos.

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 Modulador alostérico positivo de GABAA

 Fármaco a prueba: Galoxona

Medicamento Participantes Resultados

Galoxona RCT’S (Randomized Controled Trials) Pruebas en proceso.
de niños y adultos con FXS

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 Agonista GABAB

 Fármaco a prueba: Arbaclofen

Medicamento Participantes Resultados

Arbaclofen (STX209) RCT’S 63 individuos (8 mujeres) con la Sin efectos en resultados primarios;
mutación completa de FXS (de edades post hoc sólo beneficios en el
de 6-39 años) comportamiento.
Prueba finalizada.

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 Inhibidores de glutamato y
glutamato+NMDAR

 Fármaco a prueba: Riluzola

Medicamento Participantes Resultados

Riluzola Ensayo abierto: seis adultos con FXS Mejoramiento en comportamiento
repetitivo y compulsivo 1/6

Memantina Análisis retrospectivo: seis individuos 4/6 mejorar el comportamiento pero

con FXS y ASD (Autism Spectrum es inespecífico; dos participantes se
Disorder) salieron por datos de irritabilidad

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 Inhibidor de la GSK-3 (Glycogen synthase
kinase 3)

 Fármaco a prueba: Litio

Medicamento Participantes Resultados

Litio Ensayo abierto: adultos con FXS Mejoramiento significativo cuantitativo
en escalas y subescalas del
comportamiento y aprendizaje

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 NMDA actor, agonista GABAA
(Mecanismos poco claros)

 Fármaco a prueba: Acamprosato

Medicamento Participantes Resultados

Acamprosato 12 niños y adolescentes (6-17 años de Aumento en CGI-I (Clinical Global
edad) con FXS a ensayo abierto Impressions-Improvement) 9/12.
Mejoramiento en el comportamiento
social, en la falta de atención e
hiperactividad.

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 AMPAcinas (AMPAkines)

 Fármaco a prueba: CX516

Medicamento Participantes Resultados

CX516 RCT’S con 49 adultos con FXS No hay mejoramiento en la memoria,
funcionamiento global,
comportamiento, atención, lenguaje.

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 Inhibidores Selectivos de la Recaptura de
Serotonina (ISRS)

 Fármaco a prueba: Sertralina

Medicamento Participantes Resultados
Sertralina Análisis retrospectivo de 45 niños con Tasa media de mejora en el desarrollo
Indah Winarni FXS de 12-50 meses de edad; 11 del lenguaje, significativamente mayor
et al. (2012) tratados y 34 sin tratar. en el grupo tratado.

Sertralina RCT’s de 52 niños (27 con sertralina y Sin datos primarios de mejoramiento.
Greiss Hess 30 con placebo) de 2-6 años con FXS Pero en resultados secundarios hay
et al. (2016) mejoramiento de participación social y
habilidades motoras y visuales-
perceptivas.
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 Antioxidantes

 Fármaco a prueba: Ácido ascórbico y alfa-tocoferol

Medicamento Participantes Resultados
Ácido ascórbico y alfa-tocoferol RTC de hombres co FXS Mejoramientos en la conducta y
aprendizaje y reducción de la
hiperactividad (?)

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 Inhibidor de la Acetil Colinesterasa (AchE)

 Fármaco a prueba: Donezepilo

Medicamento Participantes Resultados
Donezepilo 20 chicos con XFS Sin mejora en un periodo de 12
semanas.

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 Regulador de la proteína hipocampal
traduccional.

 Fármaco a prueba: Lovastatina

Medicamento Participantes Resultados
Lovastatina 15 pacientes con FXS Mejoramiento en subescalas de
comportamiento 12/15

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 Regulador de la matriz metalopetidasa-9
(MMP-9)

 Fármaco a prueba: Minociclina

Medicamento Participantes Resultados
Minociclina Ensayo abierto en 20 individuos con Mejora significativa en subescalas del
Paribello et al. FXS comportamiento y la irritabilidad.
(2010)
Minociclina RTC 66 niños y adolescentes con FXS Mejoramiento en CGI-I
Leigh et al. (2013)

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 Hormona

 Fármaco a prueba: Oxitocina

Medicamento Participantes Resultados
Oxitocina RTC 10 adultos jóvenes con FXS, dosis Mejoramiento significativo en la
única. frecuencia de la mirada.

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 Flavonoides

 Fármaco a prueba: Estrógeno receptor beta

Medicamento Participantes Resultados
Estrógeno Adultos con FXS (?)

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 Antipsicóticos atípicos

 Fármaco a prueba: Aripiprazola

Medicamento Participantes Resultados
Aripiprazola 12 individuos con FXS en ensayo Reducción del comportamiento
abierto irritable 10/12

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 Relevancia del estudio

Dado que algunos fármacos ensayados en humanos se encuentran en fases tempranas de estudio,
el conocimiento de estos resultados, podrán, en algún futuro, innovar la terapéutica y el manejo
del FXS. Ya sea en monoterapia o en combinación con otros fármacos.

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 Referencias
Jorge Eduardo González Salas

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