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NÃO ESTEROIDAIS
(AINES)
ProF. GIOVANNI TAVARES
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO
ESTEROIDAIS (AINES)
Uma das classes mais vendidas no mundo
Aplicações: distúrbios musculoesqueléticos
Ácido araquidônico
Lipoxigenases Cicloxigenases
Leucotrienos Prostaglandina G2 (PPG2)
peroxidases
Prostaglandina H2 (PGH2)
Injúria celular
Fosfolipídeos
Citocinas (IL1)
Fosfolipase A2
(leucócitos/plaquetas)
Ácido araquidônico
Lipoxigenases Cicloxigenases
Leucotrienos Prostaglandina G2 (PPG2)
peroxidases
Prostaglandina H2 (PGH2)
- Vasoconstrição
Tromboxanos - Agregação plaquetária
(TXA2) - Proliferação de células musculares lisas
- Principal prostanóide produzido pelas
células endoteliais
Prostaciclinas - Vasodilatação
(PGI2) - Inibição da agregação plaquetária
- Relaxamento das células musculares lisas
CICLOXIGENASES
(COX)
COX1 COX2
COX3 (?)
Constitutiva Induzível
AINES
Inibição da COX1 Inibição da COX2
Efeitos colaterais Efeitos
TGI, rins antiinflamatórios
Fármacos seletivos
para a COX2
MECANISMO DE AÇÃO
EFEITO ANTIPIRÉTICO
Hipotálamo: controle da temperatura corporal
AINES: Inibição da produção de prostaglandinas no
hipotálamo
PGE2
AINES
Hipotálamo
↑ T ºC
Aspirina, Paracetamol, Dipirona, Ibuprofeno
EFEITO ANTIPIRÉTICO
COX:
COX2
COX3: pode estar implicada na febre
Ativação dos mecanismos de termorregulação:
Dilatação dos vasos sanguíneos superficiais
Sudorese
Temperatura normal não é afetada
EFEITO ANALGÉSICO
Dor associada à inflamação ou lesão tecidual
Eficazes:
Bursite, artrite, dor de dente, dor por metástases cancerosas, dores musculares e de
origem vasculares
Combinação com opióides: pós-operatório
Cefaleias: ↓ prostaglandinas - ↓ vasodilatação cerebral
inflamação dos nociceptores
AINES
EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS
Inibição irreversível da COX plaquetária
Prolonga o tempo de sangramento
Efeito persiste por 810 dias
QUÍMICA E FARMACOCINÉTICA
São ácidos orgânicos fracos;
Boa absorção por via oral;
Ligase fortemente a proteínas;
Metabolização: hepática;
Excreção: renal.
CLASSIFICAÇÃO
Química
Atual
CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA
Derivados do ácido salicílico
Aspirina (Ácido acetilsalicílico), salicilato de sódio, trissalicilato
de magnésio e colina, diflunisal, sulfassalazina
Derivados do paraaminofenol
Paracetamol ou Acetaminofeno
Ácidos Indolacético e Indenacético
Indometacina e Sulindaco
Ácidos heteroaril acéticos
Tolmetina, Diclofenaco, Cetorolaco
Ácidos Arilpropiônicos
Ibuprofeno, Naproxeno, Flurbiprofeno, Cetiprofeno,
Fenoprofeno, Oxaprozina
Ácidos Antranílicos (fenamatos)
Ácido mefenâmico, Ácido meclofenâmico
CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA
Ácidos Enólicos
Piroxicam, Meloxicam
Derivados Pirazolônicos
Antipirina, Aminopirina, Dipirona, Fenilbutazona, Feprazona
Alcanonas
Nabumetona
Furanonas diaril substituídas
Rofecoxib
Pirazóis diaril substituídos
Celecoxib
Sulfonanilidas
Nimesulida
CLASSIFICAÇÃO ATUAL DO AINES
INIBIDORES SELETIVOS DA COX1
Aspirina (baixas doses)
INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX
Aspirina (altas doses), piroxicam, indometacina, diclofenaco,
ibuprofeno, nabumetona
INIBIDORES SELETIVOS DA COX2
Meloxicam, etodolaco, nimesulida, salicilato
INIBIDORES ALTAMENTE SELETIVOS DA COX2
Celecoxibe, paracoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe
COMPARAÇÃO DA SELETIVIDADE DE
AINES
INIBIÇÃO DA COX1: EFEITOS INDESEJÁVEIS
Inibição da COX1: redução da PGE2
Consequências:
Redução da proteção da mucosa gástrica
Aumento da secreção gástrica
PLC: fosfolipase C – conversão do fosfatidilinositol45bifosfato (IP2 –
PIP2) em fosfatidillinositol1,45trifosfato (IP3) e diaciglicerol (DAG);
AC: Adenilato ciclase; PKC: proteina C quinase; PKA: proteínas quinase A
INIBIÇÃO DA COX1: EFEITOS INDESEJÁVEIS
Proporcional a dosagem e ao tempo de uso
Administração de análogos das prostaglandinas
misoprostol pode diminuir a lesão gástrica produzida pelo
AINES
Efeitos renais
Prostaciclinas, PGE2 E PGD2
Ações: vasodilatação – diminuição da resistência vascular
renal e aumento da perfusão ao órgão
Inibição da COX1
Vasoconstrição renal aguda, isquemia medular e insuficiência renal aguda
Diminuição do fluxo sanguíneo renal:
Resposta: estimulação do SRAA – retenção de Na+ e
H2O, edema, ↑ PA
INIBIDORES SELETIVOS DA COX2:
EFEITOS CARDIOVASCULARES
COX1: plaquetas e células endoteliais vasculares
Responsável pela produção de Tromboxane A2 (TX A2)
efeito prótrombótico: aumento da agregação e adesão
plaquetária – vasoconstrição
COX2: formação de prostaciclinas endotelial
Participação no processo aterosclerótico
Efeito antitrombótico, vasodilatação e redução da
agregação e adesão plaquetárias
Efeitos renais
Doenças renais: ↑ Prostaglandinas e prostaciclinas
Vasodilatação Mantem a taxa de filtração glomerular
Inibição da COX: prejudicial para doentes renais
Efeitos hepáticos
↑ AST e ALT
Insuficiência hepática: rara
ALGUNS AINES DE
IMPORTÂNCIA CLÍNICA
ASPIRINA
Inibidor irreversível da COX1 e COX2
ASPIRINA
Em baixas doses: 100 mg/dia (81 mg/dia) – Protetor
cardiovascular
Ação antiplaquetária –Inibição irreversível da
COX plaquetária
Leve prolongamento do tempo de sangramento
1 semana: efeito duplicado
Interfere em mediadores químicos do sistema da
calicreína
Inibe a aderência de granulócitos à vasculatura lesada
ASPIRINA
Altas doses
Propriedades:
Antiinflamatório
Antipirético
Analgésico
Inativação irreversível das COX1 e COX2
166 vezes mais potente como inibidor da COX1 em relação à COX2
Rápida absorção oral
Metabolização hepática (75%)
Eliminação:
Baixas doses: cinética de 1ª ordem (meiavida de 4 h)
Altas doses: cinética de saturação (meiavida de 15 h)
ASPIRINA
Uso regular reduz o câncer de colo e retal
inibidores seletivos da COX2 podem ser mais
eficazes
Diarréia induzida por radiação
ASPIRINA
Efeitos indesejáveis
Doses terapêuticas:
Sangramentos gástricos
Grandes doses:
Salicilismo: tonteira, surdez, zumbido, vertigem,
náuseas e vômitos
Doses tóxicas (autoenvenenamento)
Acidose metabólica
ASPIRINA
Cuidados
Interação medicamentosa: warfarina
Deslocamento das proteínas
Efeito sobre as plaquetas
Síndrome de Reye
Administração da aspirina para infecção viral
Hepatite fuminante e edema cerebral
Mortalidade: 2040%
Preferir o Paracetamol
PARACETAMOL
Agente analgésico e antipirético
Atividade antiinflamatória relativamente fraca
Inibidor seletivo da COX3
Farmacocinética:
Administração oral – boa absorção
Inativação hepática – conjugado
Meiavia: 2 a 4 h
Doses tóxicas: meiavida 48 h
PARACETAMOL
Efeitos indesejáveis
Doses terapêuticas: pouco comum
Doses tóxicas (2 a 3 vezes a dose terapêutica)
Hepatotoxicidade
saturação da glutationa
PARACETAMOL
Nacetilbenzoquinona imina
PARACETAMOL
Tratamento:
Lavagem gástrica
Acetilcisteína (↑ glutationa)
Vantagens:
não interfere com a agregação plaquetária ;
não interfere com a ação dos anticoagulantes orais;
não modifica o equilíbrio ácidobase;
não está associado ao síndrome de Reye em crianças.
OUTROS ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO SELETIVOS
Diclofenaco
Efeitos gastrintestinais – 20% dos pacientes
Ibuprofeno
Doses menores eficácia analgésica, mas não antiinflamatória
Cetoprofeno
Inibe a COX e lipoxigenases
Cetorolaco
Uso sistêmico – analgésico
Substituto da morfina
Piroxicam/Tenoxicam
Meiavida prolongada – administração 1 vez ao dia
INIBIDORES SELETIVOS DA COX2
Objetivo: manter a eficácia dos representantes não
seletivos, sem seus efeitos adversos
Ausência de efeitos adversos presentes nos AINES
não seletivos
INIBIDORES SELETIVOS DA COX2
(COXIB)
Meloxicam, valdecoxibe, nimesulida, etodolaco,
celecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe, rofecoxibe
Efeitos analgésicos, antipiréticos antiinflamatórios
semelhantes aos AINES nãoseletivos
Menos efeitos colaterais gastrintestinais
Não tem impacto sobre a agregação plaquetária
(COX1)
Não tem efeitos cardioprotetores
DESVANTAGENS DOS INIBIDORES SELETIVOS DA COX2
Efeitos colaterais:
Aumenta a incidência de edema e hipertensão
Eventos cardiovasculares
Hepatotoxicidade
Maior custo
Avaliação do custobenefício
Idosos – reações digestivas
DESVANTAGENS DOS INIBIDORES SELETIVOS DA COX2