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Il dolore è una forma di esperienza sensoriale di cui è

possibile studiare la natura, la durata, l'intensità, la


localizzazione ed il decorso temporale

Nello studio dei meccanismi nervosi del dolore è necessario


distinguere tra:

Nocicezione: Dolore:
recezione al livello del SNC di percezione soggettiva di uno stimolo
segnali originati nei nocicettori avverso
Tre teorie sono state avanzate circa la
codifica del dolore:

• Teoria della specificità: il dolore come forma di


sensazione distinta della somestesia, mediata
dall’attività di fibre afferenti di primo ordine specifiche

• Teoria dell’intensità: i recettori periferici non sarebbero


differenziati in recettori a bassa ed ad alta soglia. Le
fibre afferenti trasducono stimoli innocui generando un
certo livello di attività e stimoli nocivi generandone uno
molto più elevato.

• Teoria del codice basato sul modello di scarica: il


dolore come espressione di un modello particolare di
attività di popolazione di quegli stessi recettori e fibre
afferenti che mediano le altre submodalità sensoriali.
Contro la seconda e terza teoria :

• esistono fibre afferenti specifiche per il


dolore, i nocicettori

• i neuroni somestesici di fatto smettono di


rispondere quando lo stimolo supera una
certa intensità e diventa dolorifico.
Dal punti di vista dell’esperienza soggettiva, è
possibile distinguere 3 tipi di dolore:

• lancinante o pungente, detto rapido: A-δ

• urente, lento: fibre di tipo C

• persistente (muscoli, periostio, visceri): A-δ e C


Stimoli e soglie dolorifiche
Lo stimolo adeguato per provocare dolore è il grado di lesione di un
tessuto innervato da fibre dolorifiche
La curva intensità-durata mostra che maggiore è la velocità della
modificazione, minore è la sua durata necessaria per raggiungere la soglia
dolorifica:
Metodi sperimentali per studiare il dolore:

Il metodo migliore è quello delle irradiazioni termiche, mediante


stimolatori laser che applicano alla cute gradi costanti di
temperature, da 0.1 a 25° al di sopra della temperatura di base,
con aumenti di 30°/sec.

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Numero di osservazioni
La distribuzione delle soglie del dolore
pungente in un gruppo numeroso di 50
soggetti, mostra un valore medio di 21 40
mcal/sec/cm2 (*), quando misurato con il
metodo dell'irradiazione termica. 30

20
(*) Questo valore corrisponde ad una
temp. della pelle di circa 45° 10

0
- 16 12 8 4 4 8 12 16 +
Media
Deviazione %
La temperatura della cute è un fattore importante per la
soglia dolorifica

che è intorno ai 45° (SD 1°)


Vi è adattamento al dolore?
Uno stimolo nocivo intenso può ridurre l'intensità di uno più debole
che venga applicato dopo  soppressione.

Una simile soppressione si osserva nelle risposte delle fibre afferenti


primarie. Ciò è vero però per stimoli soglia o di poco superiori alla
soglia. L’uomo si adatta a stimoli nocivi di intensità soglia, ma oltre
si ha dolore persitente fino alla comparsa di iperalgesia primaria

5 soggetti devono
indicare l’intensità
soglia dell’irradiazione
Temperatura cutanea
termica.

Da notare
l’abbassamento della Intensità dell’irradiazione
temperatura cutanea
alla quale si prova
dolore, che indica
iperalgesia primaria
Vi è sommazione spaziale e temporale del dolore?

Sommazione spaziale rispetto alla sensazione (dolorifica)


significa che:

• uno stimolo sottosoglia se applicato ad una piccola area,


diventi soglia quando applicato ad un'area più grande

• uno stimolo sopraliminare se applicato ad una piccola


area, evochi una sensazione
La sommazione spaziale avviene solo limitatamente per
quanto riguarda il dolore, in quanto si è visto che la soglia
al dolore rimane costante in un ambito di aree da 0.5-28
cm2 .

Ovviamente altra cosa è l'esperienza complessiva del


dolore, in contrasto con la semplice sensazione di esso,
che è certamente aumentata dall'estensione della
lesione, come nel caso delle grandi ustioni.
La sommazione temporale invece è un fattore
importante, indispensabile per certi tipi di
dolore:

• la scarica afferente in una fibra di gruppo C


nell'uomo, stimolata elettricamente, a
frequenze di 3 imp/sec provoca sensazione
dolorosa ed a frequenze più alte diviene
insopportabile!
funzione regolare dell'intensità dello stimolo.
Misura del dolore e funzioni di intensità
Il dolore è per molti versi una sensazione unica, principalmente
per la stretta fascia in cui si trovano sia gli stimoli soglia che quelli che
provocano una sensazione massima. Il loro rapporto è solo di 2:1.

Il modo in cui i soggetti valutano l'intensità di calore prodotte da stimoli


termici tra 40° e 50° è mostrato nella
Recettori periferici

Esistono 2 specifici gruppi di fibre afferenti


primarie:

• A-δ ( dolore pungente, o veloce)


• C (dolore urente, lento)

Le differenze qualitative tra questi due tipi di


sensazione dolorosa sono in parte dovute a
differenze nelle proprietà funzionali di questi
tipi di fibre, forse principalmente alle loro
connessioni centrali.
La teoria del riconoscimento dei segnali applicata al dolore
distingue:

• la variabile sensoriale: capacità del soggetto di discriminare


tra stimoli che variano lungo un continuum fisico
• la componente psicologica: che esprime il criterio secondo il
quale il soggetto risponde, cioè il punto, lungo il continuum di
intensità, sopra il quale il soggetto dichiara di sentire dolore.

La prima, diversamente dalla soglia, rimane immutata in


diverse condizioni e tra i diversi soggetti.
E' invece la grandezza percepita, o livello di giudizio, che
varia molto.

Ciò è molto interessante perché fa supporre l'esistenza di


meccanismi centrali almeno in parte differenti per queste due
componenti dell'esperienza dolorifica.
Meccanismi di insorgenza del dolore
Localizzazione del dolore
Registrazioni dalle singole fibre durante l'applicazione di
diversi stimoli, durante blocco ischemico di vari gruppi:

• i due tipi di dolore persistono fino a che non


vengano bloccate le fibre A-δ più piccole

• il dolore pungente ed il senso di freddo


scompaiono quando cessa la conduzione nelle
fibre A-δ

• il dolore urente ed il senso di caldo scompaiono


quando cessa la conduzione nelle fibre C

• le caratteristiche discriminatorie della sensibilità


meccanocettiva svaniscono tattile.
La sensibilità specifica e differenziale delle afferenti nocicettive
A-δ e C alla stimolazione distruttiva dei tessuti è cosa ormai
certa. A tal riguardo sono particolarmente interessanti gli
esperimenti fatti sull'innervazione della mano della scimmia,
che é identica a quella dell'uomo.
• Molte afferenti sono sensibili solo a stimoli meccanici che
distruggono i tessuti.

• La maggior parte delle fibre afferenti nocicettive A-δ e C


sono multimodali, cioé sono specificamente sensibili alla
natura distruttiva dello stimolo e non alla forma particolare di
energia distruttiva.
I diagrammi di
distribuzione cumulativa
A
mostrano che benché vi
sia una significativa
sovrapposizione nelle
velocità di conduzione (A)
delle afferenze
meccanocettive A- e A-,
vi é una evidente B
separazione nelle loro
proprietà funzionali (B),
cioé nelle loro soglie
meccaniche, mentre le
soglie meccaniche delle A-
 e delle C sono identiche!
Proiezione centrale delle fibre afferenti nocicettive

Le fibre A-δ e C si biforcano all'entrata nel midollo:

• una branca ascende e discende per alcuni segmenti lungo il tratto di


Lissauer

• l'altra branca fa sinapsi con i neuroni della


- zona marginale (lamina I)
- sostanza gelatinosa (laminae II-III)

Alcune fibre A-δ proiettano al


- nucleo proprio del corno dorsale (lamina V)

La conoscenza di queste connessioni è importante per cercare di spiegare vari


fenomeni clinici, tra cui il dolore riferito.
Corna posteriori del midollo spinale
Dolore riferito
IPERALGESIA
Quando un tessuto é danneggiato, la
sensazione di dolore in risposta ad un
secondo stimolo é aumentata:
iperalgesia
Questa si verifica:
• nel punto della lesione (iperalgesia
primaria)
• nel tessuto circostante indenne (iperalgesia
secondaria)
Iperalgesia primaria e secondaria
Allodinia meccanica
Tutti questi agenti hanno origine differente ma agiscono
diminuendo la soglia del dolore o attivando le terminazioni
nervose

Le fibre afferenti primarie nocicettive fanno sinapsi con i


neuroni delle corna dorsali del midollo spinale
Corna posteriori del midollo spinale
Sinapsi tra fibre A e C e neuroni di
proiezione
Afferenti nocicettive al midollo spinale

La lamina I: contiene una grossa quantità di cellule di relay


del sistema antero-laterale.

Una classe di queste è eccitata solo da nocicettori A-δ e C

Un'altra classe da nocicettori e meccanocettori. Questi


neuroni si trovano anche nella laminae V-VI (neuroni ad
ampio spettro dinamico)
I neuroni marginali non devono essere considerati dei
semplici relais, in quanto ricevono afferenze dai neuroni
della SG ed anche terminazioni discendenti aminergiche, e
la loro attività può essere influenzata quindi da meccanismi
sia intrasegmentali che discendenti.

Le cellule della SG sono eccitate da afferenze di tipo C e da


quelle multimodali. Gli assoni di queste cellule non si
proiettano a distanza. Molti penetrano nel tratto del
Lissauer, lo seguono per un breve tratto e rientrano nella
lamina I per terminare sui neuroni marginali, sui neuroni
della SG della II o della III lamina o fanno sinapsi con altri
assoni della regione.
I neuroni spino-talamici del nucleo proprio
sono di diversi tipi:

- attivati solo da leggeri stimoli meccanici (grosse


fibre)

- attivati sia da stimoli meccanici che termici nocivi


(convergenza di grosse e piccole fibre)

- sensibili solo a stimoli dolorifici ( A-δ e C)


Esiste un'interazione convergente tra afferenze
piccole e grosse a questo livello segmentale; ciò
può spiegare perché la stimolazione delle grosse
fibre mieliniche sopprime il dolore che nasce nella
regione periferica da esse innervate (diminuisce
infatti la risposta dei neuroni delle corna dorsali
alle afferenze amieliniche nocicettive) ed anche il
dolore spontaneo in un'area periferica denervata
delle sue grosse fibre.
Su osservazioni di questo tipo é basata
la teoria del cancelletto:

Fibra C

+
-
Interneurone -
inibitorio Neurone di
proiezione
+
+

Fibre A/A
TENS e teoria del cancello
Il sistema antero-laterale
Le informazioni nocicettive
sono trasmesse ai livelli
superiori del nevrasse
attraverso il sistema antero-
laterale

Costituito da 3 tratti principali:

Spino-talamico

Spino-reticolare

Spino-mesencefalico
Organizzazione anatomica:
Spino-talamico Spino-reticolare Spino-
mesencefalico
é la via più importante ed origina dai neuroni della lamina I e
V-VI, assoni nocicettivi specifici e ad ampio spettro dinamico.

Due componenti:

1) una filogeneticamente più recente (neo-spinotalamica) origina dai


neuroni della lamine I e V, contiene fibre afferenti nocicettive
specifiche e ad ampio spettro dinamico, e proietta a VB e PO :
porta soprattutto sensibilità meccanocettiva. Ciò spiega perché la
sezione dei cordoni posteriori non porta a perdita totale della
sensibiltà tattile, ma soltanto a perdita dei suoi aspetti più
discriminativi.

2) una origina dai neuroni delle lamine VI-VIII e contiene fibre


nocicettive con CRP larghi e complessi e proietta al n. centrale
laterale (CL) ed ai n. intralaminari del talamo.
i suoi neuroni di origine stanno nelle laminae VI-VII.
A differenza dello spinotalamico che si incrocia del tutto, lo
spinireticolare ha anche una componente ipsilaterale. Si
proietta sulla formazione reticolare bulbo-pontina e da qui
ai nuclei talamici della linea mediana. Il suo ruolo è
probabilmente legato allo scopo di provocare reazioni
somatiche e autonome agli stimoli nocivi piuttosto che
evocare sensazioni dolorose.

Origina dai neuroni delle laminae I e V, proietta alla


formazione reticolare mesencefalica, ed alla sostanza
grigia periacqueduttale che, a sua volta, ha connessioni
reciproche con il sistema limbico, attraverso l'ipotalamo.
Il sistema nocicettivo ha inoltre due altre componenti:
Tratto spino-cervicale: origina dai neuroni delle laminae III o
IV (tattili o nocicettivi) e decorre nella parte dorso-laterale del
midollo spinale fino al nucleo cervicale laterale, piccolo
gruppo di cellule situato nei segmenti cervicali alti,
lateralmente alle corna posteriori. Gli assoni di questo nucleo
si incrociano e si uniscono al lemnisco mediale.

Neuroni nocicettivi delle lamine III e IV che proiettano


ai nuclei gracile e cuneato.

Il processing del dolore a livello corticale è oscuro


Strutture centrali
• I segnali nocicettivi possono essere modulati ai vari livelli
di ritrasmissione del sistema.

• La stimolazione diretta di certe zone del cervello può


sopprimere la trasmissione di impulsi nocicettivi: negli
animali, la stimolazione della SG periacqueduttale
produce una profonda analgesia.

• Sono state mappate delle vie discendenti di controllo: la


stimolazione del tronco dell'encefalo provoca inibizione
sui neuroni nocicettivi delle corna posteriori.

• Lesioni del funicolo dorso-laterale aboliscono questo


effetto

• Sono stati scoperti e caratterizzati i recettori oppioidi


• Sono stati scoperti dei peptidi oppioidi endogeni
La via discendente modulatoria delle afferenze nocicettive
ha 3 componenti principali:
I neuroni della SG grigia
periacqueduttale e periventricolare
hanno connessioni eccitatorie
con i neuroni serotoninergici del nucleo
del raphe magno e del nucleo reticolare
paragigantocellulare.

I neuroni di queste regioni formano


connessioni inibitorie con i neuroni delle
lamine I, II e V delle corna posteriori. La
stimolazione di queste vie inibisce i
neuroni spinali, inclusi quelli del tratto
spinotalamico. Il nucleo del raphe
magnus è considerato un canale di
uscita principale del sistema discendente
che controlla le afferenze nocicettive.

Circuiti locali, che vedremo piùavanti,


mediano l'azione di queste vie
discendenti.
Stimolazione della SGP
La somministrazione di piccole dosi di oppioidi in
regioni specifiche del cervello produce una potente
analgesia e queste regioni corrispondono con
quelle la cui stimolazione produce analgesia,
suggerendo che queste sostanze producono
analgesia attivando i sistemi discendenti.

Due scoperte fondamentali:

• La morfina e gli alcaloidi correlati esercitano la


loro azione legandosi a specifici recettori di
membrana (Snyder, Pert, Terenius, Simon)

• Il cervello contiene dei peptidi oppioidi endogeni


(Hughes, Kosterlitz)
Vi sono tre classi di peptidi oppiodi endogeni:

- POMC
- Proencefalina
- Prodinorfina
La morfina e gli oppioidi si legano a sub-classi distinte di
recettori oppioidi:

- Morfina : recettori 
- Encefaline endogene: recettori  e 
- Dinorfine endogene: recettori k

Questi recettori hanno una distribuzione molto vasta nel


SNC ad indicazione che svolgono altri ruoli.

Le sostanze agoniste per i recettori k sopprimono le


risposte nocicettive a stimoli meccanici, quelle agoniste ai
 sopprimono le risposte nocicettive agli stimoli termici.
La trasmissione di informazioni nocicettive è regolata
dall'azione coordinata di meccanismi segmentali e
discendenti.

I neuroni discendenti del nucleo del raphe magno sono


serotoninergici.

Una seconda grande via ad origine pontina è invece


noradrenergica.

L'analgesia prodotta dagli oppioidi è mediata quindi in parte


da sistemi discendenti serotoninergici.
L'azione degli oppioidi su queste vie sembra esercitarsi
attraverso l'inibizione di un interneurone GABA-ergico che
normalmente inibisce la loro attività.
Si avrebbe cioè un fenomeno di disfacilitazione.
Neuroni ON ed OFF del bulbo:
azione della morfina

Cellule OFF:
Cellule ON: facilitano inibiscono la
la trasmissione lungo trasmissione
le vie del dolore
L'azione di queste vie discendenti a livello segmentale è
mostrata qui di seguito:
Con quale meccanismo gli oppiodi regolano la trasmissione
nocicetiva nelle corna posteriori?

La corna posteriori, specie nella parte dorsale, contengono una elevata


quantità di interneuroni che contengono encefaline e dinorfine, nelle
vicinanze delle fibre afferenti nocicettive e dei neuroni di proiezione,
entrambi contenenti recettori 
Gli oppiodi inibiscono il rilascio di glutammato, sostanza P ed
altri neurotrasmettitori dalle fibre afferenti e dei neuroni di
proiezione, legandosi ai loro recettori . Questo legame
riduce l'ingresso di Ca++ nel terminale, quindi attraverso
un'azione pre-sinaptica.

Tuttavia gli oppioidi agiscono anche post-sinapticamente


inibendo l'attività dei neuroni nocicettivi delle corna posteriori,
anche grazie alle sinapsi tra terminali contenenti encefaline e i
dendriti delle cellule post-sinaptiche.

Questa combinazione di meccanismi rafforza l'idea che


l'analgesia da oppioidi risulti da un'azione esercitata a molti
diversi livelli di integrazione.
Il sistema inibitorio discendente
Si tratta di un fenomeno molto raro:

• Analgesia congenita autosomica recessiva

• Insensibilità al dolore, o neuropatia ereditaria


sensoriale ed autonoma di tipo 5

Le due forme sono state distinte in base alla


presenza o assenza di una neuropatia associata
Esistono 10 differenti geni che codificano per le
10 differenti isomorfe del canale del Na+, aventi
tutte la stessa struttura, ma differenti sequenze
aminoacidiche.

Uno di questi geni, SCN9A, codifica per il canale


del Nav 1.7, che è particolarmente espresso nei
neuroni dei gangli delle radici dorsali e dei gangli
simpatici.
Una totale mancanza di sensibilità ad ogni forma
di dolore è stata scoperta in un gruppo di 3
famiglie nel nord Pakistan e descritta nel 2006
su Nature.

L’occasione per questo studio è stato un ragazzino


che nel fare teatro di strada, si infilava coltelli
nelle carni e camminava sui carboni ardenti
senza mostrare alcun dolore
• Nessuno dei 6 individui colpiti aveva mai sofferto di
alcun tipo di dolore, neanche durante la prima infanzia

• Tutti avevano lesioni alle labbra ed alla punta della


lingua, in due casi assenza totale del terzo distale,
procurato a 4 anni di età

• Alcuni di loro avevano sofferto di fratture e persino di


osteomielite, diagnosticate post hoc, per mancato uso
dell’arto
• L’esame neurologico dettagliato dei 6 bambini (tutti tra i
4 ed i 14 anni) non aveva rilevato nulla di particolare

• Tutte le forme di sensibilità erano indenni

• Le capacità motorie normali

• Nessuno soffriva di malattie del SNV e/o di neuropatie

• Le capacità intellettive erano normali


• L’esame bioptico dei nervi non aveva mostrato segni di
neuropatia o demielinizzazione

• L’analisi del nervo surale aveva mostrato una normale


composizione e proporzione di fibre sensoriali

• In un caso era stato possibile eseguire un MRI, con esito


del tutto negativo
• Per la ricerca del gene mutante si è utilizzata la tecnica
del positional cloning

• Un’ampia analisi del genoma di questi pazienti ha


permesso di identificare una regione omozigotica del
cromosoma 2q24 comune a tutti gli individui colpiti
all’interno di ciascuna delle tre famiglie

• L’analisi bioinformatica di 50 geni in questa regione


comune ha permesso di identificare nel gene SCN9A il
migliore candidato per questa mutazione
Funzione di Nav 1.7

Gangli delle Amplificazione


radici dorsali del potenziale
generatore

Muscolo
• SCN9A è coinvolta in altri disturbi genetici del dolore.

• L’ eritermalgia primaria, disturbo autosomico dominante, consiste


nella comparsa di un grave dolore urente , a carattere episodico e a
seguito di riscaldamento moderato e di attività fisica, a carico delle
estremità.

• Essa è dovuta ad un difetto delle funzioni di SNC9A, che abbassa la


soglia di attivazione del canale Nav 1.7, con conseguente
ipereccitabilità dei neuroni nocicettivi.

• Sostanze bloccanti il Nav 1.7 hanno la potenzialità di costituire una


nuova classe di analgesici di grande efficacia.