Bolile genetice

Boli ereditare

Mostenite
- fie sub aceeasi forma
- fie ca susceptibilitate,
predispozitie
 Tipuri de boli ereditare
 1. Bolile cromozomiale
 Monosomii (45, X; 5p-)
 Trisomii (47XXY; sindroamele Down, Edwards, Patau)
 2. Bolile monogenice
 Autozomale:
 - dominante
 - recesive
 Gonozomale:
 - dominante
 - recesive

 3. Bolile multifactoriale (boli cardiace, autoimune)

 4. Bolile mitocondriale
 5. Boli cauzate de mutatii dinamice
CURIOSI?
 Bolile genetice

 erau considerate raritati, intalnite intamplator de

catre medici
 evidentierea lor este o urmare:
 a diminuarii frecventei bolilor ce nu au origine genetica si
 a dezvoltarii tehnologiei necesare studiului cromozomial si
genic/molecular

 impactul asupra sanatatii populatiei nu este

nesemnificativ
 se cunosc peste 10.000 de boli conditionate genetic
 Afecteaza cel putin 5 – 8% dintre nou-nascuti (nn)
 Bolile genetice
 Au devenit o importanta cauza de morbiditate si
mortalitate
 Sunt boli cronice
 Genereaza handicap fizic si/sau psihic
 Sunt o problema majora de sanatate publica
 Impun actiuni concrete si eficace de diagnostic (dg.), un
program national de profilaxie, bazat pe sfat genetic,
screening pre- si neonatal, registre nationale si dg.
presimptomatic in familiile cu risc crescut
 Genetica medicala
 este o parte a geneticii umane
 este in Romania o specialitate clinica distincta
 se ocupa de:
 dg. si ingrijirea pacientilor cu boli genetice
 familile pacientilor
 anual aproximativ 12.000 nn vor fi afectati de
boli genetice inainte de varsta de 25 ani in
Romania
 acest fapt a necesitat crearea unei retele
nationale de Centre de Genetica Medicala
Regionale si Cabinete Judetene
 BOLILE MONOGENICE

 SUNT AFECTIUNI PRODUSE DE MODIFICARI (MUTATII) ALE

UNEI SINGURE GENE
 SE TRANSMIT IN SUCCESIUNEA GENERATIILOR
 RESPECTA TRANSMITEREA MENDELIANA FIIND DE ACEEA
NUMITE SI BOLI MENDELIENE
 ONLINE MENDELIAN INHERITANCE IN MAN (OMIM) initiat de
regretatul prof. Victor McKusick cuprinde circa 12.000 de
intrari (gene) si explica evolutia cercetarilor corelatiei dintre
fenotip si genotip
 se estimeaza a fi peste 4000 de boli genetice cauzate de
defecte monogenice
 BOLILE MONOGENICE

 Sunt numite boli moleculare, daca se cunosc mutatia genica si

proteina pe care aceasta o codifica

 Majoritatea devin evidente clinic deja din perioada neonatala

sau din copilarie (ex.fenilcetonuria, mucoviscidoza)
 Dupa pubertate debuteaza clinic doar aprox. 10% dintre bolile
mongenice cunoscute (ex.distrofia musculara Becker)
 1% devin manifeste clinic dupa sfarsitul perioadei
reproductive (ex. boala Huntington)
 Desi rare, frecventa lor globala la copii este de aprox. 2 – 3%
In continuare numai cateva dintre
bolile monogenice
 PREVALENTA UNOR BOLI MONOGENICE

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALA (AD) 1 la 500 nou-

nascuti
ANEMIA FALCIFORMA (AR) 1 la 650 nn
afroamericani
RINICHIUL POLICHISTIC (AD) 1 la 1.250 nn
MUCOVISCIDOZA/FIBROZA CHISTICA (AR) 1 la 2.000 nn
caucazieni
COREEA HUNTINGTON (AD) 1 la 2.500 nn
DISTROFIA MUSCULARA DUCHENNE/BECKER 1 la 7.000 nn
(XR)
HEMOFILIA (XR) 1 la 10.000 nn
FENILCETONURIA (AR) 1 la 12.000 nn
SINDROMUL MARFAN (AD) 1 la 20.000 nn
 Caracteristicile bolilor autozomal recesive

 Ele se manifesta la persoanele homozigote pentru

mutatia cauzatoare a patologiei
 De obicei persoana afectata are parinti sanatosi clinic,
dar heterozigoti, purtatori ai mutatiei
 Un cuplu format din heterozigoti pentru una si aceeasi
mutatie, are un risc de 25% de a avea un copil afectat
de boala produsa de acea mutatie
 Transmisia nu este pe verticala, caci sare generatii, dar
este pe “orizontala”, putandu-se manifesta la mai multe
persoane intr-o generatie
 Parinti Genotipul descendentilor Fenotipul
descendentilor
1) AA x AA 100% AA (homozygotes) 100% A

2) AA x Aa 50% AA ; 50% Aa 100% A

(homo-; heterozygotes)
3) AA x aa 100% Aa (heterozygotes) 100% A

4) Aa x aa 50% Aa; 50% aa (homo- 50% A; 50% a

; heterozygotes)
5) Aa x Aa 25% AA; 50% Aa; 75% A; 25% a
25% aa
(homo-; heterozygotes)
6) aa x aa 100% aa (homozygotes) 100% a
 Hemoglobinopatiile
 reprezentate in principal de talazemii si anemia falciforma
(drepanocitoza, sicklemia – ‘sickle- cell anaemia’)
 sunt raspandite pe tot globul
 aproape 5% din populatia globului este purtatoare de gene
responsabile de aparitia hemoglobinopatiilor
 in fiecare an aproape 300.000 de copii se nasc cu hemoglobinopatii,
dintre care peste 200.000 sunt bolnavii din Africa cu drepanocitoza
 mondial sunt insa mai multi purtatori de modificari generatoare de
talazemii decat de drepanocitoza
 prezenta mutatiei punctiforme ( A  T = transversie) in codonul 6
al genei ß-globinei este insa foarte mare in anumite zone, ceea ce
are drept urmare o rata crescuta a drepanocitozei comparativ cu
talazemiile (prin casatorii se intalnesc mai frecv. heterozigotii)
 Anemia falciforma
 De exemplu, in Nigeria 24% din populatie poarta mutatia, iar prevalenta
anemiei este de aproape 20 la 1000 nn. Ceea ce inseamna ca numai in
Nigeria, se nasc anual aproape 150 000 de copii bolnavi!
 Boala este prezenta mai ales in Africa Sahariana, India, Arabia Saudita si
tarile din jurul Mediteranei
 Initial s-a crezut ca originea mutatiei este in Peninsula Araba, de unde
s-ar fi raspandit catre Asia si Africa.
 Astazi se stie, ca au fost cel putin 4 evenimente mutationale diferite, 3
in Africa si al patrulea fie in Arabia Saudita fie in centrul Indiei. Aceste
evenimente independente au avut loc in urma cu 3.000 - 6.000 de
generatii, adica cu aproximativ 70-150.000 de ani.
 Distributia reflecta faptul ca boala confera avantaj selectiv impotriva
malariei, cauzata de Plasmodium (malariae, falciparum, etc)
 Moleculele de Hb din eritrocite transporta oxigen catre
toate tesuturile.
 Hb (S) = hemoglobina anormala, ce cristalizeaza in
interiorul hematiei conferindu-i forma de secera, ea
pierzand capacitatea de a se deforma pentru a strabate
capilarele sanguine; aa 6 al β-globinei (ac. glutamic) este
inlocuit de valina
 Aceste celule in forma de secera sunt fragile, nu pot
transporta suficient O2 si nu pot traversa peretele
capilarelor, pentru a ajunge la tesuturi.... producand
dureri (osoase,viscerale), anemie, stare generala alterata,
ajungand fara tratament chiar la deces.
 Ocluzia capilarelor de catre hematiile anormale conduce
la microinfarcte
 Hemoliza este urmata de splenomegalie si scaderea
imunitatii infectii bacteriene
(a se vedea cursul 9!)
 Diagnostic molecular
Folosind enzime de restrictie
(endonucleaze)

RFLP-uri produse din fragmente ale genei pt beta globina

RFLP = restriction fragment length polimorphism /polimorfismul lungimii

fragmentului de restrictie
http://www.bio.davidson.edu/Courses/Molbio/MolStudents/spring2003/Williford/assignment1_home.htm
 Tratamentul
 Analgezice in crizele vasculo-ocluzive dureroase
 Penicilina, alte antibiotice mai ales pana la varsta de 5 ani
 Acid folic zilnic
 Transfuzii
 Transplant medular
 Alte tratamente: Hidroxiuree, cianat

 Terapia genica: speranta de a reactiva genele in

vederea sintezei HbF, cu afinitate mare pentru
oxigen
 Diagnostic prenatal si sfat genetic pentru cupluri
la risc
http://thalassemianme.webs.com/apps/blog/show/
3949609-life-span-of-thalassemia-major-patients
 Talazemiile
 Hemoglobinopatii cauzate de mutatii ale genelor β si α
globinei, de pe cz.16 si respectiv 11, ce au ca urmare
sinteza deficitara a lantului polipeptidic corespunzator
 Predomina in jurul Mediteranei, in Tailanda, Malaezia,
Filipine si Africa
 Exista 3 mecanisme de aparitie a α – talazemiilor;
 Deletii mari al ambelor gene α (α1 si α 2)
 Crossing-over inegal
 Foarte rar mutatii: fie de tip nonsens (apare un codon ‘stop’
pozitionat anormal), fie de tip ‘frameshift’ (decaleaza cadrul de
lectura)
 Relatia dintre severitatea talazemiei (fenotip)
si numarul de gene α nefunctionale (genotip)

fenotip genotip (cz. 16/ cz. 16)

normal α1 α2 / α1 α2

Purtator “silentios”; htz. α2 α1 - / α1 α2

Caracter α – talazemic; htz. α2 si α1 - - / α1 α2

Caracter α – talazemic; homoz. α2 α1 - / α1 -

Hemoglobinoza H (Hb H = β4) α1 - / - -

Anemie hemolitica; neletala
Hidrops fetal (Hb Bart = 4 lanturi -- /--
gamma)
Aceeasi clasificare dupa Ed
Uthman, MD
Genele mutante sunt “bad guys”
http://web2.airmail.net/uthman/hemoglobinopathy/hemoglobi
nopathy.html
 α – talazemia
 Deletia dublu homozigota conduce la deces perinatal:
 - FAT NASCUT MORT
 - DECES NEONATAL PRECOCE
 Celelalte forme nu sunt grave, deoarece se mai sintetizeaza Hb A
 In cazul hidropsului fetal, Hb fetala majoritara este un tetramer al
lanturilor γ numit Hb Bart, pe cand in cazul hemoglobinozei
tetramerul prezent la adulti este β4
 Hb Bart are capacitate extrem de redusa de transport a oxigenului,
astfel tesuturile fetale sunt putin oxigenate prin oxigenul dizolvat in
sangele periferic. Asociaza o anemie severa. Pompa miocardica,
deja deficitar oxigenata, utilizeaza un surplus de energie pentru a
face sa circule putinul oxigen dizolvat in sangele periferic; acest
travaliu conduce la o insuficienta cardiaca, ce se manifesta prin
edeme importante (“hidrops fetal”), ce sunt incompatibile cu
supravietuirea.
HIDROPS FETAL
 β- Talazemiile
 Spre deosebire de cele α, care sunt mai ales produse prin deletii,
acestea apar in urma mutatiilor punctiforme
 Intre 1982 – 1992 s-au studiat si descoperit peste 90 de mutatii
diferite, ce pot determina β – talazemii, demonstrand
heterogenitatea alelica (diferite mutatii produc acelasi fenotip)
prezenta in acest caz.
 De fapt, majoritatea pacientilor cu β – talazemie majora sunt
heterozigoti compusi, mostenind de la fiecare parinte cate o alela β
– talazemica purtatoare a unei mutatii diferite.
 Mutatiile sunt dispersate pe toata lungimea genei β – globinei,
inclusiv la nivelul promotorului (exceptie face ‘cutia’ CCAAT)
 Tipuri de mutatii in beta-talazemii:
1. Mutatii la nivelul promotorului (substitutii) precum:
1. Prima cutie CACCC are ultima CT
2. A doua cutie CACCC are a doua CT si a treia C G
3. In cutia ATAA apare substitutia A  G

2. Mutatii (in principal la nivelul exonilor) de tip

1. ‘nonsens’ (TAA, TAG,TGA pozitionati anormal)
2. ‘frame-shift’ (decaleaza cadrul de lectura)
Ele se produc precoce in secventa ADN a.i.mai mult de ½ din structura proteica este absenta,
conducand la un produs genic nefunctional, extrem de instabil, ce este degradat rapid in
hematii. Persoanele homozigote pt aceasta mutatie au β0- talazemie

3. Mutatii la nivelul situsurilor de clivare GT si AG conduc tot la β0- talazemii

In tarile mediteraniene exista o mutatie in intronul 1 pozitia 110, G A; astfel apare
un nou situs acceptor de matisare (AG), ARNm matur va contine 19 nucleotide
suplimentare (≠ de multiplu de 3) producandu-se un decalaj al cadrului de lectura.
Surprinzator, desi in 90% din cazuri este luata in considerare pozitia cu mutatia,
raman 10% din ARNpm care vor citi corect a.i. un individ chiar homozigot pt aceasta
mutatie, va avea un fenotip β+- talazemic, deoarece se poate detecta o cantitate
redusa de β- globina.
In talazemia
intermediara: fie
ambele gene ale β –
globinei sunt
anormale, fie una
este anormala si
cealalta lipseste
 Beta talazemia majora (anemia Cooley)
 Boala nu se evidentiaza la nastere, ci progresiv in cursul primului
an de viata apare o anemie severa, urmare a scaderii Hb F si
respectiv deficitului din ce in ce mai mare de β – globina.

 Ca raspuns la aceasta anemie, maduva osoasa – in care hematiile

sunt distruse, adica inainte ca ele sa ajunga in sange – este sediul
unei eritropoieze care este intensa dar ineficienta. Ficatul si splina
se maresc (hiperplazie);

 Hipotrofie staturo-ponderala, anomalii scheletice si fragilitate

osoasa (oase subitri), facies usor mongoloid

 Analizele de laborator arata o anemie hemolitica, hipocroma cu

sideremie crescuta, poliglobulie si microcitoza
 Modificari craniene (bose) datorita
expansiunii maduvei rosii
hematogene la acest nivel

Icter: o colorare galbena

a pielii si sclerei
 TABLOUL CLINIC – ANEMIA COOLEY

- SPLENOMEGALIE Rx: hiperplazia maduvei osoase

- ANEMIE (nr. redus de hematii) la nivelul craniului
- HEPATOMEGALIE MODIFICARI ALE FORMEI SI
- ICTER MARIMII FETEI SI CRANIULUI
- MODIFICARI OSOASE (fracturi frecvente)

http://www.unc.edu/courses/2007spring/nurs/842/00
1/Week%205/Thalessemia.html
http://medicinembbs.blogspot.com/2011/01/thalassemia.html
 Beta talazemia majora (anemia
Cooley)

 Fara tratament decesul survine inainte de

varsta de 10 ani, cu alterarea starii generale,
paloare, lipsa poftei de mancare, cu anemie
severa si infectii grave.

 Complicatiile ce conduc la deces sunt: ciroza,

insuficienta hepatica si cea cardiaca.

 Cu tratament se poate atinge varsta adulta

 TRATAMENT

- TRANSFUZII
- TRANSPLANT MEDULAR

-TERAPIE CU CHELATORI AI FIERULUI SFAT

GENETIC
(Deferoxamine)
- Acid Folic
- Splenectomie
- Terapie genica in vederea stimularii
sintezei de gamma globina
 Tratamentul β -talazemiei

 Tratamentul conventional:
 Transfuzii (risc in timp, de acumulare a Fe ce se
depune in diferite organe: inima, ficat, pancreas)
 Deferoxamina (Desferal) – chelator al Fe, favorizeaza
excretia urinara a acestuia

 Tratamente posibile:
 Grefa medulara (din 1981, dar nr. mic de pacienti
gasesc donor corespunzator; procedura in sine este si
ea riscanta)
 Transplant de celule stem din cordonul ombilical
Splenomegalie;
Splenectomia evidentiaza
o splina giganta de 1 kg
Dar trata-
mentul nu
este lipsit de
complicatii

Rareori ajung
la varsta
adulta

http://www.nejm.
org/doi/full/10.105
6/NEJMra050436
 Tratamentul β -talazemiei

 Tratamentul genic (speranta pt. viitor):

 Transferul unei gene normale de β – globina in

celulele stem, imature ale maduvei osoase, care sunt
precursorii tuturor celorlalte celule sanguine.

 O alta forma de terapie genica ar putea implica

folosirea unor medicamente sau a altor metode de
reactivare a genelor γ – globinei in vederea producerii
de Hb F – ceea ce ar compensa deficitul de Hb A al
pacientilor