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ÁCIDO FÓLICO
Analógos do ácido fólico
Ácido fólico: fator essencial da dieta, do qual deriva uma série de co-fatores de
tetraidrofolato, que fornecem um carbono para a síntese de precursores do DNA
(timidilato e purinas) e do RNA (purinas).
A sua inibição, resulta em efeitos tóxicos pela depleção parcial dos co-
fatores de tetraiidrofolatos necessários para a síntese de purinas e
timidilato, e pela inibição direta das enzimas dependentes de folato do
metabolismo das purinas e do timidilato.
Analógos do ácido fólico
Ácido fólico: e muitos dos seus análogos são muito polares, por isso atravessam
precariamente a BHE e necessitam de mecanismos de transportes específicos para
penetrarem nas células
1. Receptor de folato com alta afinidade pelo ácido fólico, porém com menor
capacidade de transportar o MTX e seus análogos
2. Transportador de folato reduzido, a principal proteína de trânsito do MTX e
análogos
Farmacocinética do MTX:
• Absorção rápida e completa após adm IM
• Rapidamente absorvido pelo TGI em doses inferioresa 25mg/m², porém ocorre
absorção incompleta em doses mais elevadas
• 90% da dose é excretada de forma inalterada na urina e uma pequena quantidade
é excretada nas fezes (através do trato biliar)
• Excreção renal
Analógos do ácido fólico
Toxicidade clínica do MTX:
• Mielossupressão
• Alterações GI
• Pneumonite
• Fibrose e cirrose hepática
• Neurotoxicidade
• Hipersensibilidade e efeitos demartológicos
Interações medicamentosas:
• AINES e analgésicos
• IBP
• ATB (ciprofloxacino; penicilinas e sulfonamidas)
• Probenecina
Analógos do ácido fólico
Premetrexede: exerce sua ação através do rompimento de processos metabólicos
folato-dependentes, essenciais para a replicação da célula
Indicações:
• mesotelioma pleural
• câncer de pulmão de células não pequenas
Analógos do ácido fólico
Farmacocinética do Premetrexede:
• 81% ligado as proteínas plasmáticas
• metabolismo hepático limitado
• eliminado primariamente na urina
• T ½ é de 3,5 horas em pcts com função renal normal
Toxicidades:
• Mielossupressão
• Alterações oculares (conjutivite)
• Alterações GI
• Alterações renais
• Alterações da pele e tecido subcutâneo
ANÁLOGOS DAS
PIRIMIDINAS
Análogos das Pirimidinas
Fluorouracila
Fluopirimidinas
5-FU pode ser convertido, também, no seu correspondente ribosefosfato (5-FUTP)
Farmacocinética:
• Degradação metabólica ocorre principalmente no fígado
• T ½ de 10-20 min
• 5-10% são excretados de forma inalterada na urina, o restante é metabolizado no
fígado e excretado na forma inativa em 3-4 horas
Fluopirimidinas
5-FU é inativado pela redução do anel de pirimidina, realizada pela enzima DPD
Toxicidades clínicas:
• Anorexia e náuseas, seguido de estomatite e diarreia: em pacientes com deficiência
de DPD pode ocorrer ulcerações GI, levando a diarreia fulminante, choque e óbito
• Dor torácica aguda, com evidência de isquemia no ECO, podendo resultar em
vasoespasmo das artérias coronarianas durante ou logo após a infusão do 5-FU
• Mielossupressão
• Alopécia
• SD mão-pé
Fluopirimidinas
Capecitabina:
• Câncer de mama
• Câncer colorretal
• Câncer gástrico
Fluopirimidinas
Capecitabina: pró-fármaco do 5-FU
Clivagem do Clivagem do
Desaminação 5-FU
aminoéster açúcar
Mecanismo de resistência:
Toxicidades clínicas:
dFdCDP e
Gemzar monofosfato de
difluoroudesoxicitidina
dFdCTP
conversão em
fosforilação di e trifosfato
Análogo nucleosídeos da citidina e da
adenosina
Ação citotóxica de Gencitabina:
• dFdCTP compete com o dCTP como inibidor da DNA polimerase
• dFdCDP é um potente inibidor da ribonucleotídeo redutase, levando a depleção
das reservas de desoxorribonucleotídeos necessários para síntese de DNA
• dFdCDP é incorporado ao DNA e recebe mais um nucleotídeo, levando a
interrupção do filamento de DNA.
Toxicidades clínicas:
• Mielossupressão
• SD semelhate a gripe; astenia
• Ligeira elevação das transaminases hepáticas
• Qt prolongada com gencitabina podem apresentar anemia progressiva (efeitos
direto do farmáco na produção de eritrócitos e indução de hemólise).
ANÁLOGOS DAS
PURINAS
Análogo das Purinas
São ativados a nucleotídeo nos tumores linfoides. Possuem T ½ longa, de até 16
horas, e sofrem degradação intracelular apenas lentamente.
A imunossupressão relacionada as células T constitui uma característica comum
dos análogos das purinas.
Bases
Análogos das
liberadas da Nucleotídeos Ribonucleosídeo
purinas
reação
Indicações:
• Leucemia aguda
• Indução de remissão, sendo especialmente indicado para o tratamento de
manutenção em leucemia linfoblástica aguda e leucemia mielógena aguda
• Leucemia granulocítica crônica
Análogo das Purinas
Farmacocinética da 6-MP:
• T ½ no plasma de 90 min
• A BD oral é de apenas 5-37%, sendo necessário determinar os níveis necessários no
plasma para otimizar a terapia oral (BD aumenta quando é combinada com o MTX
em altas doses)
Toxicidade clinica
• Mielossupressão e imunossupressão
• Anorexia; náuseas vômitos
• Estomatite e diarreia são raras
Análogo das Purinas
Tioguanina: é indicado para o tratamento de leucemias agudas, especialmente
leucemia mieloblástica aguda e leucemia linfoblástica aguda.
Estrutura química
Toxicidade clínica:
• Depressão da MO
• Efeitos GI
• Hepatotoxicidade
• Pancreatite
Análogo das Purinas
Fosfato de fludarabina: sofre desfosforilação rápida ao seu nucleosídeo, depois
sofre refosforilação intracelular pela desoxicitidina cinase ao seu derivado
trifosfato ativo (2-F-Ara-ATP).
Toxicidades clínicas:
• Mielossupressão (linfopenia e trombocitopenia são dose cumulativa)
• Náuseas, vômitos
• Calafrios e febre
• Depleção das células T-CD4 positivas
• Infecções oportunistas.
Análogo das Purinas
Cladribina: indicado para tratamento de Leucemia de Células Pilosas
(tricoleucemia); LLC e Linfoma de baixo grau.
Toxicidades clínicas:
• mielossupressão dose dependente
• infecção oportunista (diminuição da contagem de células CD4+)
• Náuseas
• febre alta
• Cefaleia
• Fadiga
• erupção cutânea
• SD de lise tumoral.
HIDROXIURÉIA
Hidroxiuréia
É um inibidor da ribonucleitídeo redutase (RNR).
Forma uma ligação com o ferro, necessário para a redução catalítica de difosfatos
de nucleosídeos.
Toxicidade clínica:
• Mielossupressão aguda
• Gastrite crônica leve
• Pneumonite intersticial
• Hiperpgmentação cutânea
• Ulceração dos MMII
• Disfunção neurológica