LEUCEMIA

Bárbara Rengifo
UCE Cirugía oncológica
 DEFINICIÓN

Son neoplasias caracterizadas por la

proliferación clonal de células
hematopoyéticas inmaduras que
infiltran la médula ósea, suponiendo un
20% de la totalidad de éste órgano (o
porcentaje menor con la presencia de
una alteración genética característica)
debido a alteraciones del ADN

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 INTRODUCCIÓN
• Los progenitores hematopoyéticos normales son de estirpe mieloide o
linfoide.
• Los progenitores mieloides más indiferenciados se encuentran en la médula
ósea en un bajo porcentaje de la celularidad total mientras los linfoides se
encuentran en los órganos linfáticos.
• Baja epidemiologia 2 – 3 por cada 100000 habitantes
• 10% de todos los cánceres
• LAL 25% entre 3 a 5 años, LAM ( 80% en adultos) a partir de los 50 años

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 LEUCEMIAS - EPIDEMIOLOGÍA
PARA EL AÑO 2014, LOS ALREDEDOR DE 52,380 NUEVOS
ALREDEDOR DE 18,860 NUEVOS
CÁLCULOS DE LA SOCIEDAD CASOS DE LEUCEMIA (TODOS
CASOS DE LEUCEMIA MIELOIDE
AMERICANA CONTRA EL LOS TIPOS) Y 24,090 MUERTES A
AGUDA (AML). LA MAYORÍA SE
CÁNCER PARA ESTECÁNCER EN CAUSA DE LEUCEMIA (TODOS
REPORTARÁ EN ADULTOS.
LOS ESTADOS UNIDOS SON: LOSTIPOS).

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 CLASIFICACIÓN
AGUDAS
LEUCEMIAMIELOIDE Producción de
mieloblastos en exceso,
no evolucionan a
granulocitos.
(67 años)
LEUCEMIALINFOIDE Producción linfocitos
inmaduros.(Más común
en niños pequeños)
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CRÓNICAS
Aumenta la producciónde
glóbulos blancos en la
médula ósea .
(Adultos)
Incremento lento en el
número de linfocitos B en
la médula ósea. (>55años)
 ETIOPATOGENIA
• LA de novo en pacientes que no ha presentado lesiones predisponentes.
• LA secundarias surgen como evolución de hemopatías crónicas o como
consecuencia de tratamiento citotóxico en el pasado. Se pueden
presentan años después son de peor pronóstico.
• BLASTOS presenta alteraciones genéticas que confieren ventaja para la
supervivencia y proliferación
• Posteriormente incluso con remisión tras el tratamiento pueden persistir
poblaciones minoritarias quimioresistentes, EL CLON de recaída podrá tener
perfil genético diferente

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 ETIOPATOGENIA
• Existencia de una única alteración genética le hace un caso heterogéneo
con mayor probabilidad de erradicar clon neoplásico.
ALTERACIONES CROMOSÓMICAS
• Traslocaciones( PML –RARa), aneuploidías, deleciones (gen p53 en
17p) analizadas por cariotipo y FISH
• Disregulación de la transcripción de un gen porque lo controla otro
(MYC)
MUTACIONES PUNTUALES
• Amplificaciones y microdeleciones que se exploran mediante PCR o
técnicas de secuenciación masiva
• Proteína reguladora de la transcripción genética adquiere función
alterada como FLT3
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E
T •Sindrome de Down, Sd de Noonanm Sd de Li – Frau-

I Meni (alteración del p53)

•Síndrome de Fanconi ( fragilidad cromosómica con fallo

O FACTORES medular, Sd Schawchman Diamond

•Disqueratosis congénita o Enf de Kotsman
P CONSTITUCIONALES • Sd de Wiskott- Aldrich (inmunodeficiencia congénita
ligada al X)
A •Inmunodeficiancias adquiridas VIH o tto prolongado

T
O
G •Radiaciones ionizantes

E •Benzeno
•Virus como el HTLV -1
N FACTORES •A: Hemopatía monoclonal previa ( síndrome
mielodisplásico)
I AMBIENTALES •B: Tratamiento citotóxico previo inhibidores de
topoisomerasa II (Etopósido). LAM con anomalía de gen
A MLL; agentes (busulfán, melfalán, clorambucilo) por
anomalía cromosoma 5, 7

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 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

• infiltración de la sangre, la
medula ósea y otros tejidos, por
células neoplásicas del sistema
hematopoyético.

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 EPIDEMIOLOGÍA

En Estados Unidos en el año del

2006 hubo 16,430 casos nuevos
de leucemia mieloide.
Se estima una incidencia anual de
de 3.5 casos por 100,000
habitantes.
Mayor en varones que en mujeres
(4.3 contra 2.9)
La edad promedio al momento del
diagnostico es de 67 años.

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 CLASIFICACIONES
OMS 2008, actualmente en uso

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ALTERACIONES CITOGENÉTICAS Y
MOLECULARES
• T(15;17) subunidad alfa del
receptor del ácido retinoico y
gen PML impide diferenciación
granulocítica.
De pronóstico favorable, con
derivados del ácido retinoico

Peor pronóstico con cariotipo monosómico, cariotipo complejo ( alteraciones en 3 o

más cromosomas) alteraciones de cromosomas 3,5,7 u 11

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 ALTERACIONES CITOGENÉTICAS Y
MOLECULARES
• Alteración del cromosoma 11 locus del MLL aparece en secundarias a QT con inhibidores
de topoisomerasa II y leucemias neonatales de mal pronóstico (fenotipo mieloide – linfoide)

• Alteración del cromosoma 3 (inv, t) afectan al factor de transcripción EVII, muy mal
pronóstico

Alteración del gen de la Mutación bialélica de Duplicación en tándem del

nucleofosmina 1 (NPM1)
• Codifica una fosfoproteína
nucleolar B23 participa en
la duplicación del
centrosoma y regula el
ciclo celular
• Sin otras alteraciones
predice mayor
supervicencia y respuesta
al tratamiento
CEBPA dominio TK del FLT3
• Factor de transcripción • Proteína de señalización
implicado en con actividad TK activada
diferenciación mieloide que implica aumento de
• Buen pronóstico proliferación y mal
pronóstico

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ALTERACIONES CITOGENÉTICAS Y
MOLECULARES

• Proteinquinasas de señalización intracelular

alteradas: JAK2, C-kit; NRAS
• T (9;22) (BCR – ABL) actividad TK aumentada
causa 3% de proceso leucemogénicom en
algunas leucemias crónicas
• Mutación de RUNX1(pronóstico adverso)
fundamental en hematopoyesis actúa sobre
heterodimerización de CBF beta, regula factores
de crecimiento, FLT3,BCL2M STAT3

En el tratamiento inhibidores de TK a las de

peor pronóstico
 ALTERACIONES CITOGENÉTICAS Y
MOLECULARES
- Alteraciones de genes relacionados con regulación epigenética, cambios en
estructura de ADN, condensación de cromatina
• Metilación de genes
• Acetilación de histonas
• Splicing alternativo de mRNA
- Alteración del gen ASXL1pronóstico adverso
- Mutaciones en células clonales preleucémicas se relacionan con LAM
secundaria o mielodisplasia:
• DN-MT3A
• ASXL1
• IDH2
• SF3B1
• TET2

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 . Frotis de médula ósea de una
leucemia mieloblástica aguda tipo M-6
(eritroide).

leucemia mieloblástica aguda tipo

M-7 (megacarioblástica).

Leucemia aguda promielocítica

o LAM3. Obsérvese la
MORFOLOGIA
presencia de astillas en los
promielocitos atípicos

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M
O
R
F
O
L
O
G Blastos de la leucemia

I aguda mieloide con

mutación en el gen de la
Inclusión cristaloide rectangular
en el interior de una célula

A
Nucleofosmina blástica
(LAM4).

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FACTORES PRONÓSTICOS

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 Dosis: (60 mg/m2/día)
O Idarrubucina (12-13
mg/m2/día)

Dosis: 100-200 TRATAMIENTO-LMA

mg/m2/día
 LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA
Predomina en varones .

Especialmente entre los 3-5 años.

5,400 casos por año.

75% de todas las leucemias de la infancia.

Se diagnostican 240,000 en el mundo de

leucemia aguda en niños cada año.

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 LA LLA EN ADULTO

Inicio a los 50 años.

Sub aguda.

El FSP es casi suficiente para establecer el

diagnostico.

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 INTRODUCCIÓN
• LAL – B
• LAL – T
• Los blastos remedan a la célula normal en un estadio de maduración
determinado
• Las neoplasias más indiferenciadas pueden presentan fenotipo mixto, con
antígenos mieloides y linfoides, algunas por alteraciones genéticas que
afectan a la célula madre pluripotencial de alto poder leucemogénico por
ejemplo t(9;22) o alteraciones 11q23 (MLL)

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Niños, 80% a 85 %
CLASIFICACIÓN

<5% en adultos
y niños

Adulto 60 a 70%
Niños 15%

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Célula blástica linfoide en una Célula linfoide inmadura en una
LAL3. Obsérvese la intensa leucemia linfática crónica en
basofilia y la presencia de transformación
vacuolas citoplasmáticas

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 CLASIFICACIÓN
• Asociada a alteraciones del gen PAX -
5 y la hiperdiploidia aparecen hasta
en el 25 -30% del niño, buen
pronóstico altas tasas de curación.
• LAL de precursores B maduros (LAL
Burkitt) con t(8;14) o reordenamiento
de c-myc
• LAL – B con disregulaciónde ERG
afecta al 5 – 7% de LAL – B, pronóstico
favorable
• Alteraciones del gen MLL, haploidía o
Mal pronóstico hipodiploidia son marcadores de alto
Reordenamiento de MLL en menores de 1 año riesgo
es adverso, en adultos se asocia a
hiperleucocitosis e infiltración de SNC
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 CLASIFICACIÓN – ALTERACIONES
CITOGENETICAS Y MOLECULARES
- Cromosoma Filadelfia, gen BCR-ABL
codifica proteína anómala con actividad TK
(p210)
30% de los adultos con LAL-B en niños 5%
Tratamiento con ITK
Se pueden desarrollar subclones con
resistencia
- LAL –B Ph-like peor pronóstico por menor
respuesta a QT de inducción. Alteraciones
de IKFZ1, genes CRLF2, reordenamientos
de este gen en el 50%:
• Amplificación intracromosómica del cromosoma ABL1, ABL2, PDGFRB,CSF1R,JAK2 o EPOR
21, Iampr21, 3 o más copias de RUNX1, peor
pronóstico LAL- B en niños.
• Mutaciones de CREBBP (resistencia a esteroides)
• NT5C2 (clones análogos de purinas)
• P53 resistencia a tratamiento quimioterápico.

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CLASIFICACIÓN – ALTERACIONES
CITOGENETICAS Y MOLECULARES
Reordenamientos de receptor célula T.
• t(1;7), t(1;14), t (11;14) y t(10;14)
10 – 15% pronóstico favorable
• t (5;14) mal pronóstico

Mutaciones que afectan vías de

señalización y desarrollo linfoide T
• NOTCH 1 alterado en 60%

LAL de precursores T inmaduros (early

T-cell precursor) menor expresión de
antígenos T con expresión aberrante
de marcadores mieloides

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 CLASIFICACIÓN – ALTERACIONES
CITOGENETICAS Y MOLECULARES
Se asocia a mutaciones en genes
• De hematopoyesis: RUNX 1, IKFZ 1, GATA 3
• Vías de señalización: NRAS, KRAS, ILR7, JAK1,JAK3,NF1,SH2B3
Pérdida de reguladores genéticos
Vía JAK – STAT indica que la utilización de inhibidores podría ser de
utilidad en el tratamiento de LAL –T de mal pronóstico

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 DIAGNÓSTICO
SANGRE MEDULAR
Anemia y trombocitopenia +
CITOMORFOLOGÍA
leucocitosis
Observación de 20% de células
blásticas
Orienta a la línea celular implicada
con inmunohistoquímica. LDH y urea elevados
- Células mieloides (bastones de Coagulopatía ( alteración de TP, TTP o
Auer) hipofibrinogenemia)
- LAL t(8;14) abundantes vacuolas
citoplasmáticas

CITOMETRIA DE FLUJO
- Caracterización fenotípica por
dispersión de luz polarizada
- Identificación con Ac con
fluorocromos de los Ag que
expresan

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 DIAGNÓSTICO
SANGRE MEDULAR
LAL necesaria punción lumbar
CITOGENÉTICA
Cariotipo para detectar
aneuploidías, traslocaciones y Citología en LCR
deleciones. Cualquier localización sospechosa es
- Limitación necesidad de susceptible de estudio
metafases in vitro anatomopatológico y citológico
- Limitación que se solventa
parcialmente con FISH

BIOLOGÍA MOLECULAR
- Mutaciones puntuales,
amplificaciones o
microdeleciones: PCR con primer
determinado FLT3 o NPMI
- NGS permite estudiar grandes
regiones del ADN
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FACTORES PRONÓSTICOS

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LEUCEMIAS CRÓNICAS
 LEUCEMIA MIELOBLASTICA
CRONICA
 1.5 casos por 100,000 personas al año.
 15-20% de todas las leucemias.
 mediana de edad a los 50 años.
 pico de incidencia 30-40 años.

 La incidencia ajustada a edad es mayor en varones que en mujeres:

-2.0 en varones.
-1.2 en mujeres.

Sutton L et al. Leucemia linfocítica crónica: sospecha y confirmación del diagnóstico; tratamiento. EMC - Tratado de medicina.
Volumen 2014
 LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
1)La proteína Abl  activación
Fusión cabeza-cola constitutiva como TK y activa
Translocación en el BCR( zona de cinasas distales ( Impide
conglomerados apoptosis).
cromosómica del sitio de rotura) 2)Se atenúa la actividad de unión a
l (22q11) con el gen
proteínas del ADN deAbl.
(Cr 9 y22) ABL1l(9q34)
3)Incrementa unión a los
microfilamentos de actina

Proliferación maligna de células mieloides

(Sin tto fase crónica acelerada (crisis
blástica)

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Volumen 2014
 CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO
• 10%-19%blastos
FASE •
•
Basófilos >20%
Plaquetas <100 x 10^9/L
ACELERADA •
•
Plaquetas >100 x 10^9/L
Esplenomegalia
• Leucocitosis
(1 o +CRITERIOS) • Alteraciones citogenéticas

• Blastos >20%

FASEBLÁSTICA • Proliferación blástica extramedular

• Cantidad aumentada de blastos en biopsiade
(1 o +CRITERIOS) médula ósea.

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Volumen 2014
 ACELERACIÓN DE LA ENFERMEDAD
ANEMIA PROGRESIVA( SIN HEMORRAGIA YNO PORTTO)
EVOLUCIÓN CITOGÉNETICA DE CLONAS

10-20%DE BLASTOS EN MO O SP

PLAQUETAS < 100000 /ul

CRISIS BLÁSTICA
LEUCEMIA AGUDA CON 20%O MÁS BLASTOS EN SPO MO

NEUTRÓFILOS CON HIPERSEGMENTACIÓN (Anomalías de Pelger-Hüet)

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Volumen 2014
 DIAGNÓSTICO

Hiperplasia
granulocítica,
vascularidad
Cromosoma
Alteraciones de aumentada y
Filadelfia o el gen
laboratorio fibrosis en
BCR-ABL
aspirado de
médula ósea.

• TROMBOCITOSISESENCIAL
• POLICITEMIAVERA

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Volumen 2014
Eosinófilo que presenta un núcleo en Basófilo degranulado en un síndrome
anillo en un síndrome mielodisplásico mieloproliferativo crónico

Leucemia mieloide crónica en crisis blástica. En la

imagen obsérvese la presencia de un blásto y de una
marcada trombocitosis
 LMC-ATÍPICA

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Volumen 2014
CRITERIOS DE RESPUESTAHEMATOLÓGICA, CITOGÉNITA Y
MOLECULAR ALTTO

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Volumen 2014
CRITERIOS DE RESPUESTAALTTO

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Volumen 2014
LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA
DEFINICIÓN:

ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVACONACUMULACIÓN DE LINFOCITOS B

MADUROS, 5% LINFOCITOS T

INCIDENCIA

5 X 100,000 HAB. (35 - 59 AÑOS)

30 X 100,000 HAB. (80 - 84AÑOS)

FACTORES DERIESGO
LA MÁS FRECUENTEANORMALIDAD ESEN ELCROMOSOMA 12O11.
TRISOMIAS CON ELCROMOSOMA (+12) Y LA PRESENCIADE DELECCIONES11,ESTÁ
RELACIONADA CONAUMENTO DEL CONTEO LEUCOCITARIO YPOBRE RESPUESTAA
LATERAPIA.

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 Alteración citogenética
Incidencia Pronóstico
(mutación)

Sin alteraciones citogenéticas 18 % Buen pronóstico

Deleción* 13(q14) 55 % Buen pronóstico

Trisomía 12 20 % Malo / Regular

Deleción* 11(q22-23) 20 % Mal pronóstico

Gen TP53 10 % Mal pronóstico

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 DIAGNÓSTICO CLÍNICA
+
2 REQUISITOS
CLÍNICA REQUISITOS
TRIADA: LINFOCITOSIS (20%), LINFODENOPATÍA 5%
(CERVICAL Y AXILAR COMO 3%,MASA LINFOCITOSIS DE MÁS DE 5 X 109/L POR MÁS DE 4
MEDIASTINAL 1%Y MASAS RETROPERITONEALES SEMANAS EN SANGRE PERIFÉRICA.
1%)ESPLENOMEGALIA (75%).

ANEMIA HB < 12GR%(35%) HEMOLÍTICA AUTO CÉLULAS CON INMUNOGLOBULINAS DE

INMUNE (15%). SUPERFICIE CADENA LIGERA KAPPA O LAMBDA.

SÍNTOMAS GENERALES:FATIGA, DISMINUCIÓN INMUNOFENOTIPO TÍPICO ES: CD5, CD19, CD20,

PONDERAL. CD23.

LA FIEBRE ESRARA. M0 > 30%DELINFOCITOS.

SOMBRAS DE GUMPRECHT EN MIELOGRAMA

 DIAGNÓSTICO

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 PRONOSTICO RAI

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 PRONÓSTICO BINET

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