FARMACOS COMO

MEZCLAS RACEMICAS
 INTRODUCCION
CUANDO LOS FÁRMACOS PENETRAN EN EL ORGANISMO, LA MAYORÍA DE
ELLOS SON TRANSFORMADOS PARCIAL O TOTALMENTE EN OTRAS
SUSTANCIAS. LAS ENZIMAS ENCARGADAS DE REALIZAR ESTAS
TRANSFORMACIONES SE ENCUENTRAN FUNDAMENTALMENTE EN EL
HÍGADO, AUNQUE TAMBIÉN SE HALLAN EN MENOR PROPORCIÓN EN OTROS
ÓRGANOS, COMO RIÑÓN, PULMÓN, INTESTINO, GLÁNDULAS
SUPRARRENALES Y OTROS TEJIDOS.

COMO RESULTADO, ES FRECUENTE QUE UN FÁRMACO ORIGINE UN

NÚMERO ELEVADO DE METABOLITOS, UNOS PUEDEN SER INACTIVOS, Y
OTROS ACTIVOS DESDE UN PUNTO DE VISTA TERAPÉUTICO Y OTROS
ACTIVOS DESDE UN PUNTO DE VISTA TÓXICO. LA VARIEDAD DE
METABOLITOS Y LA CONCENTRACIÓN DE CADA UNO DE ELLOS
DEPENDERÁN DE LA DOTACIÓN ENZIMÁTICA DE CADA INDIVIDUO.
Objetivos:
Diferenciar los enantiómeros presentes en
una mezcla racémica.
Describir y comprender la utilización de
los enantiómeros
Conocer los mecanismos involucrados en
el metabolismo de fármacos.
 MEZCLAS RACÉMICAS
 Llamadas racemato o par (d,l) ; es una mezcla de enantiómetros en la
cual los productos de una reacción química con actividad óptica
debido a isomería son encontradas en proporciones
aproximadamente equivalentes.
*ENANTIÓMEROS:
 Las moléculas que son imágenes especulares no sobreponibles
entre sí son llamadas enantiómeros, las cuales tienen propiedades
químicas distintas pero físicas en común. Una molécula que tiene
imagen especular no sobreponible es QUIRAL. Por consiguiente
cada miembro de un par de enantiómeros es quiral. Teniendo en
cuenta que la quiralidad es una propiedad de toda una molécula.
 TRANSCRIPCIÓN DE MEZCLAS RACÉMICAS
Los estereoisómeros D y L están presentes en un 50%, es decir con la misma
fórmula molecular pero diferente orientación, estos permiten reconocer si
dos moléculas son enantiómeros o simplemente son idénticas.
Propiedades Físicas:
 Uno puede rotar la luz polarizada hacia la derecha a esto se le conoce
como DEXTRÓGIRO o R enantiómero (R de rectus).
 Y el otro rotará hacia la izquierda, a esto se le conoce como LEVÓGIRO o
S enantiómero (S de sinester).
Propiedades de los estereoisómeros D y L:
 Ambos pueden ser activos.
 Uno puede ser activo y el otro no.
 Una de las formas puede inducir el metabolismo de la otra y así hacerle perder
eficacia.
 Una de las formar puede ser benéfica y la otra tóxica.
 MEDICAMENTOS QUIRALES
 Una reciente estimación sitúa el número de medicamentos recetados en
el mundo en alrededor de 2000. Aproximadamente la tercera parte de
estos son quirales (osea con Carbonos en su composición que se
encuentran asociados a diferentes sustituyentes), fármacos procedentes
de fuentes naturales, obtenidos casi siempre como enantiómetros.
 Éstos pueden ser vendidos como un enantiómero o como una mezcla
racémica.
 Entre todos los medicamentos quirales existentes definiremos los más importantes:
 TALIDOMIDA:

 IBUPROFENO:
 FLUOROXETINA:

 METANFETAMINA:
 SALBUTAMOL:

 KETAMINA:
 PENICILAMINA:

 ADDERALL:
 OMEPRAZOL:
ENANTIOSELECTIVIDAD DEL EFECTO DE
LOS MEDICAMENTOS
 La estructura espacial de los enantiómeros se describe a partir de determinadas
reglas utilizando los prefijos “R” y “S”. Para ejercer su acción biológica los
fármacos deben entrar en contacto específico con los receptores específicos en el
organismo, para ello puede verse favorecido uno de los enantiómeros:
“ENANTIOSELECTIVIDAD”. La cual se divide en 3 tipos:
ENANTIOSELECTIVIDAD DE LA AFINIDAD:
 Cuando un receptor, en este caso el carbono “asimétrico”, presenta 3 sitios de fijación
para 3 de los sustituyentes del carbono; sólo uno de los enantiómeros entra de
manera óptima. Quedando definido que uno de los enantiómeros siempre tendrá una
mayor afinidad para unirse al compuesto requerido a formar.

ENANTIOSELECTIVIDAD DE LA ACTIVIDAD INTRÍNSECA:

 El tipo de contacto que se produzca con el receptor define también el
desencadenamiento de un efecto, es decir, si una sustancia tiene actividad intrínseca
o no, si actúa como agonista (se une al receptor y lo activa) o antagonista (se une
también con el receptor pero lo inactiva y además inhibe las acciones del agonista).
Como ejemplo tenemos la Dobutamina el enantiómero S actúa como agonista de los
receptores -adrenérgicos, mientras que la forma “R” es antagonista.

ENANTIOSELECTIVIDAD INVERSA EN OTRO RECEPTOR:

 El enantiómero que constituyó la forma menos adecuada para la interacción con un
receptor, puede tener una configuración óptima para asociarse a otro receptor.
DIFERENCIAS EN LA ACTIVIDAD
FARMACOLÓGICA ENTRE
ENANTIÓMEROS:

• Actividad farmacológica inapreciable

• Débil actividad farmacológica
• Actividad antagónica
• Diferencias en el perfil de toxicidad
• Diferencias en el comportamiento
farmacocinético
FARMACO:
 Un fármaco, según farmacología, es cualquier
sustancia que produce efectos medibles o
sensibles en los organismos vivos y que se
absorbe, puede transformarse, almacenarse o
eliminarse.
TIROXINA: S-(-) tiroxina es una hormona natural de la
tiroides que se usa
para el tratamiento de esa glándula.
La R-(+) tiroxina se prescribe para reducir los niveles
de colesterol seroso.
OMEPRAZOL: El omeprazol, mezcla racémica de dos
enantiómeros activos, es un fármaco que reduce la secreción de
ácido gástrico a través de un mecanismo altamente selectivo. Es un
inhibidor específico de la bomba de hidrogeniones en la célula
parietal gástrica. Actúa rápidamente y produce un control mediante
la inhibición reversible de la secreción ácida del estómago, con
sólo una dosis diaria.
 Al conjunto de reacciones bioquímicas
I.-METABOLISMO DE FARMACOS que producen modificaciones sobre su
estructura química.
1.-DEFINICIÓN DE METABOLISMO
REACCIONES DE FASE 1 : Suelen consistir en oxidaciones (hidroxilaciones, N y
O-desalquilaciones) reducciones e hidrólisis. Estas reacciones suelen introducir en la
estructura del fármaco un grupo reactivo que lo convierte en activo químicamente.

REACCIONES DE FASE 2 : Suelen ser reacciones de conjugación, que por

regla general, inactivan el fármaco, La mayoría aunque no todas, las reacciones de
conjugación del organismo tienen lugar en el hígado.

2.-INDUCCIÓN E INHIBICIÓN METABOLICA

Un gran número de fármacos tienen la propiedad de aumentar o de frenar la
capacidad enzimática hepática.

3.-METABOLISMO DE PRIMER PASO

Algunos medicamentos son metabolizados con gran eficacia por el hígado a partir de
la circulación portal, lo que supone la necesidad de suministrar dosis muchos
mayores cuando se administran por la vía oral que por cualquier otra vía.
II.-ELIMINACION DE FARMACOS
VÍAS DE ELIMINACIÓN
 Vía renal (la más importante).
 Vía biliar ( con recirculación enterohepática).
 Leche (de importancia toxicológica para el recién nacido).
 Saliva, sudor, piel, pulmones, etc.
 VÍA RENAL
Concentración de fármaco en orina (mg /ml) x Vol. Orina (ml/min)
Aclaramiento = Cl =
Concentración de fármaco en plasma (mg /ml)

 ELIMINACIÓN BILIAR
Algunos fármacos solo se eliminan por esta vía mientras que los otros lo hacen
por vía renal y en parte biliar.
 LECHE
Es poco importante en cuanto a la cantidad, difusión pasiva, PK del fármaco
(ácido o base débil), PH de la leche (6-7), unión de las proteínas de plasma y
leche.
 SALIVA, SUDOR, PIEL, PULMONES
Es poco importante en cuanto a la cantidad, Difusión pasiva PH = 5.8 - 7.8
REACCIONES DE LA FASE 1 DE LA
METABOLIZACIÓN DE FÁRMACOS
1. SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA HEPÁTICO: SISTEMA DE
MONOOXIGENASAS U OXIDASAS DE FUNCIÓN MIXTA
ESTE SISTEMA ES EL MÁS UTILIZADO EN EL METABOLISMO DE FÁRMACOS, TANTO POR
LA VARIEDAD DE REACCIONES OXIDATIVAS A QUE DA LUGAR COMO POR EL NÚMERO
DE FÁRMACOS QUE LO UTILIZAN .EL SISTEMA SE ENCUENTRA EN LA FRACCIÓN
MICROSÓMICA DEL HÍGADO, QUE CORRESPONDE A LAS MEMBRANAS QUE
CONFORMAN EL RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO LISO.
MECANISMO DE ACCIÓN DEL SISTEMA DE MONOOXIGENASAS

1. El fármaco en forma reducida se une al citocromo P-450 oxidado (Fe+3) y forma el complejo
citocromo P-450 (Fe+3)- fármaco reducido.
2. Posteriormente, el citocromo P-450 es reducido por la reductasa a citocromo P-450-Fe2+.
3. El complejo fármaco-citocromo P-450 reducido interactúa con el O2 molecular para formar un
complejo terciario, el oxicitocromo P-450 (O2-P-450- Fe2+-FH).
4. El complejo terciario acepta otro electrón y un protón para producir complejo peroxidado.
5. Adición de otro protón que rompe el complejo produciéndose agua y liberando al fármaco
oxidado.
 CITOCROMOS P-450

 DEFINICIÓN: Se denomina citocromo P-450 a un grupo de hemoproteínas que, al combinarse

con el monóxido de carbono en su estado reducido, forma un complejo que absorbe la luz a 450
nm. Están presentes en animales, plantas, levaduras, y bacterias. En mamíferos, algunas enzimas
están involucradas en la síntesis de esteroides. Sin embargo la gran mayoría oxida a
xenobióticos.
 UBICACIÓN: Se encuentra en el retículo endoplasmático liso de diferentes tejidos ,pero
principalmente en el hígado .

 FUNCIÓN: El citocromo P-450 se encarga de eliminar y neutralizar aquellos compuestos

químicos que acceden al organismo y no forman parte de la composición habitual de
estos, conocidos como xenobióticos.
 IMPORTANCIA:
-Participa en el metabolismo de numerosas sustancias endógenas como: esteroides, eicosanoides,
ácidos grasos, peróxidos lipídicos, los retinoides y la acetona.
-Además de metabolizar sustancias endógenas, metaboliza una gran cantidad de productos
químicos ambientales como por ejemplo: Fármacos, disolventes orgánicos, pesticidas, tintes,
hidrocarburos, alcoholes antioxidantes, sustancias carcinógenas y multitud de sustancias naturales,
como los alcaloides.
-Representa la primera línea de defensa contra sustancias xenobióticas, potencialmente toxicas.
BIOTRANSFORMACIONES OXIDATIVAS CATALIZADAS
POR LAS MONOOXIGENASAS DEL CITOCROMO P-450
a) Hidroxilación de cadenas laterales alifáticas
R—CH2—CH3 → R—CHOH—CH3
b) Hidroxilación de un anillo aromático:

c) Desalquilación oxidativa de grupos alquilos asociados a grupos N, O y S

-R—NH—CH3 → R—NH2 + HCHO
-R—O—C2H5 → R—OH + CH3—CHO
-R—S—CH3 → R—SH + HCHO
d ) Desanimación oxidativa:
CH3
|
R—CH2—CH—NH2 → R—CH2—CO—CH3 + NH3
e) Formación de sulfóxidos:

f ) Desulfuración:
g) Hidroxilación de aminas:

h) Epoxidación: adición enzimática de oxígeno a través de un doble enlace.

2.Oxidaciones extramicrosómicas
a)Alcohol y aldehído-deshidrogenasas:
R—CH2OH → R—COOH

b) Oxidación de purinas: a este grupo pertenecen la xantinooxidasa y otras oxidasas que oxidan
purinas metiladas.

c) Monoaminooxidasas (MAO):
R—CH2—NH2 → R—CHO + NH3
3. Reducciones

a)La nitrorreducción en el hígado puede realizarse mediante, por lo menos, cuatro

procesos enzimáticos: citocromo P-450-reductasa, NADPH-citocromo c-reductasa,
xantinooxidasa y una reductasa no identificada.
 b)La azorreducción actúa sobre diversos colorantes azoicos, entre los que destaca, por su
importancia histórica, el prontosil; su transformación por azorreducción produjo la sulfanilamida,
primera sulfamida:
4. Hidrólisis

Las reacciones de hidrólisis son producidas por hidrolasas que se encuentran

ampliamente distribuidas en el plasma y los tejidos. Según el carácter del enlace
hidrolizado pueden ser:
 a) esterasas→enlace éster.
 b) amidasas →enlace amino.
 c) glucosidasas → enlace glucosidico.
 d) peptidasas →aminopeptidasa o carboxipeptidasas.
REACCIONES DE LA FASE 2 DE LA
METABOLIZACION DE FÁRMACOS
1. Reacciones de conjugación
Son reacciones de pequeñas moléculas presentes en el organismo con diferentes
fármacos o en todo caso con sus metabolitos, por ejemplo: El ácido glucurónico se
combina con fenoles, alcoholes, aminas aromáticas y ácidos carboxílicos para formar
los glucurónidos correspondientes
 Tipos de Reacciones de conjugación
En las reacciones de conjugación se producen conversiones de sustancias
polares (productos de las reacciones de fase I) a hidrófilas. La presencia de
un grupo polar en una molécula puede darla suficiente carácter hidrofílico
para su rápida excreción.
 •• La metilación
• Laesconjugación conconsiste en
glutatiónde
la vía de formación
la adición
puede de con un
tener lugar
conjugados
radicales
amplio grupometilo a moléculas
de sustratos, farmacológicas,
cuantitativamente másque frecuentemente
importante. tienen un
La reacción
mediante
grupo la Es
reactivo. intervención de metiltransferasas
la reacción mayoritaria de destoxicación
consiste
para en agregar un grupo glucuronil en un
conjugación con queespecies reactivas oen
se encuentran electrófilos.
muchos La enzimahígado,
tejidos: que
Glucuronidacion
Metilación grupolahidroxilo,
cataliza reacción esamino o sulfhidrilo del toxico.
la glutatión-S-transferasa.
glutatión glándulas suprarrenales, cerebro, etc.

• Consiste en la incorporación de un radical acilo

• Se forman ribonucleósidos y ribonucleótidos
(auna
• Es menudo,
reacciónacetilo)
muy comúna los
de radicales amino o
con fármacos análogos deconjugación
las purinas tanto
y de
carboxilo de
xenobióticos losde
como fármacos,
compuestos por la influencia
endógenos de
(hormonas
Conjugación con pirimidinas.
tiroideas, La reacción
esteroideas es indispensable para
Conjugación con aciltransferasas y ylaproteínas).
intervención de derivados
Acilacion
ribosidos y que el compuesto adquiera actividad biológica.
radicales sulfato
ribosido-fosfatos de la coenzima A (CoA-SH).
 Estimulación del •• la capacidad de metabolizar gran cantidad de
Alteraciones •sustancias
Las enfermedades
En los bebes no se ha
químicas, como
desarrollado
de modo
del
que lasuexposición
todo
la
su capacidad
metabolismo de los crónica
hepática para metabolizar, sumado a esto inmadurez renal
edad
patológicas
fármacos:
insuficiencia
puede
inducción • provoca
riesgo hepática
a un contaminante
generar
en tienen
Los ancianos diversos tejidos un
disminución
alteran
ambiental
de intoxicación.
incremento
de la
losfármaco
o a un
en la en el
dotación enzimática
procesos de metabolización.
hígado, masmetabolizante
la reducción de la
defunción renal. microsómica.
enzimática actividad la fracción

Sexo y • Aunque las diferencias no llegan a tener un valor claramente

• La presencia de algunos componentes
práctico, se advierten cada vez con mayor frecuencia diferencias
Inhibición
factores
Dieta
enzimática
en los niveles plasmáticos y las semividas de fármacos entre
• Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas
en los alimentos pueden interferir en
varones y mujeres.
por diversos productos, incluidos los fármacos
los procesos de metabolización.
• La biotransformacion depende la dotación genética de cada
genéticos individuo.
MECANISMOS:

• Son muy numerosos los fármacos y, en general, las sustancias químicas

capaces de causar inducción enzimática. Pero esta inducción es selectiva, de
modo que diferentes isozimas son provocadas por inductores específicos.

CONSECUENCIAS CLINICAS DE LA INDUCCION ENZIMATICA:

• Cuando el metabolito de un fármaco es inactivo.

• Si el metabolito es la forma activa terapéutica del fármaco.
• Un fármaco inductor puede incrementar el metabolismo de una sustancia
endógena
 Inhibición no
Inhibición competitiva
competitiva
El agente inhibidor
forma un complejo con
El agente inhibidor
la enzima mediante el
reduce la velocidad de
cual hace imposible
metabolización del
(parcial o totalmente) la
sustrato.
interacción de la enzima
con su sustrato.
Conclusiones:
 Los enantiómeros presentes en una mezcla racemica pueden diferenciarse por sus
propiedades farmacodinàmicas y farmacocinéticas y, por tanto, pueden representar dos
principios activos diferentes.
 Los enantiómeros tienen idénticas propiedades fisicoquímicas en un ambiente aquiral,
pero a menudo sus enantiómeros difieren en su actividad y disposición en el organismo,
como consecuencia de la interacción con sistemas biológicos enantioselectivos. Por este
motivo, la utilización de una mezcla de esteroisómeros en medicina necesitaría ser
estudiada de la misma forma que cualquier otra combinación de compuestos, y por
tanto, los fármacos quirales, ya sea la mezcla racémica o el isómero puro, requieren
mayor información analítica que los aquirales. El uso de técnicas analíticas que no
discriminan entre los enantiómeros puede llevarnos a cuestionar la relevancia de los
datos farmacológicos y toxicológicos obtenidos para el fármaco en forma racémica.
 Los fármacos pueden ser metabolizados por oxidación, reducción, hidrólisis, hidratación,
conjugación, condensación o isomerización; sea cual fuere la vía elegida, el objetivo es
facilitar su excreción. La velocidad del metabolismo de los fármacos no es igual en todos
los individuos. La velocidad del metabolismo de los fármacos en los distintos individuos
depende de factores genéticos, enfermedades concomitantes (especialmente las
enfermedades hepáticas crónicas y la insuficiencia cardíaca avanzada) e interacciones
farmacológicas (sobre todo las que implican inducción o inhibición del metabolismo).
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6. MEDICINA.USAC.EDU.GT/QUÍMICA/QUIRAL/APLICACIONES.HTM
7. WWW.UGR.ES/IQUIMICA/PROYECTO_FIN_DE_CARRERA/.../P146.HTM
8. HTTP://OCWUS.US.ES/QUIMICA-ORGANICA/QUIMICA-ORGANICA-
I/TEMAS/4_ESTEREOQUIMICA/LECCION_5_NUEVO/PAGINA_07.HTM
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11. “QUÍMICA ORGÁNICA”/ PAULA YURKANIS BRUICE/ 5° EDICIÓN/ CALIFORNIA/ USA/