UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FARMACIA Y BIOQUIMICA

VALIDACION EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

Mg. Rubén Jesús Aro Díaz
 INTRODUCCIO
N

La vocación de la
industria farmacéutica
desde siempre ha sido
producir medicamentos
de calidad y con total
garantía de seguridad.
Con los años, se han ido
desarrollando
recomendaciones e
incorporando requerimientos
que han evolucionado hasta
una reglamentación estricta.
La industria farmacéutica
disfruta de una imagen de
calidad excelente.
En el año de 1978, apareció el termino validación por
primera vez, en algunas secciones de la BPM.
Luego en un documento de la FDA se definía validación
como:
“Un proceso de fabricación validado es uno que ha
sido comprobado que hace lo que se proponía o
intentaba hacer”
Se busca tres aspectos principales:
A. Necesidad de documentar el proceso de validación
B. Necesidad de que provea un alto grado de seguridad
de proceso.
C. Necesidad de que el proceso producirá repetidamente
productos aptos.
VALIDACION DE METODOS ANALITICOS

VALIDACION DE UN PROCEDIMIENTO ANALITICO:

Proceso que establece, mediante estudios en
laboratorio, que las características de desempeño del
procedimiento, cumplen los requisitos para las
aplicaciones analíticas previstas.
USP 31–NF 26, Capítulo General <1225> Validación de
métodos farmacopéicos
VALIDACION DE METODOS:
Es el proceso por el cual se demuestra que los
procedimientos analíticos son aptos para el uso
indicado

FDA draft guidance – Analytical Procedures and

Methods Validation
PROPOSITO DE LA VALIDACION
El propósito de la validación de un procedimiento
analítico es demostrar que es apto para el propósito
indicado.

ICH Guideline Q2A – Text on Validation of

Analytical Procedures
• Se valida a partir de resultados obtenidos de las pruebas
realizadas.
• Un resultado es el valor de una característica que se
obtiene al llevar a cabo un método de prueba especifico.
• El resultado de una prueba puede ser calculado a partir de
diversos valores observados.
• Un método analítico es valido, cuando emite resultados
exactos y precisos, que sean reproducibles.
• Es necesario utilizar métodos matemáticos y estadísticos, a
los datos obtenidos.
• Los métodos analíticos farmacopeicos se debe
demostrar la verificación del sistema y su aplicabilidad
al producto, bajo las condiciones de operación del
laboratorio.
• En procedimientos farmacopeicos; se valida nuevamente
cuando:
-Presentación de un nuevo procedimiento analítico revisado,
a la USP.
-Utilización de un procedimiento general, para un nuevo
producto o materia prima.
Documentos de la ICH, aconsejan una nueva validación:
-Cambios en la síntesis del fármaco.
-Cambios en la composición de producto
farmacéutico.
-Cambios en el procedimiento analítico.
Un método analítico de valida para cumplir con
requisitos de las normas internacionales:
-BPM
-USP
-OMS
-ICH
Características Analíticas Típicas Utilizadas para la
Validación de Métodos

EXACTITUD
PRECISION
ESPECIFICIDAD
LIMITE DE DETECCION
LIMITE DE CUANTIFICACION
LINEALIDAD
INTERVALO
ROBUSTEZ
EXACTITUD
Proximidad entre los
resultados de la prueba
obtenido mediante ese
procedimiento (resultado
de una medición) y el valor
verdadero.
Para 1225 y ICH Q2, Exactitud corresponde únicamente
a INSESGADEZ, .
Para el VIM (Vocabulario Internacional de Metrología)
y en documentos de la Organización Internacional de
Normalización (ISO), es diferente (cercanía de una
medición al valor verdadero).

Estimador cuyo sesgo es nulo, se llama insesgado o

centrado, entonces es verdadero y preciso
Determinación de exactitud:
1. Valoración de un Fármaco:
El procedimiento se valida, haciendo la valoración de un
analito de pureza conocida (Ej. Estándar de referencia).
Estándar 1mg Aplico el procedimiento a validar y
encuentro 1mg Exacto.
procedimiento A (validar) - procedimiento B (es exacto)
FARMACO A (X mg) FARMACO A (X mg)

+ +
EXACTO
2. Valoración de un fármaco en producto formulado:
A 1mg C A 1mg C

Producto formulado (tiene 1mg) Mezcla sintética (se coloca, 1mg de analito)
Aplico el procedimiento a validar a la Mezcla sintética, si compruebo que la
cantidad de analito colocado, es 1mg, entonces el procedimiento para
valorar el fármaco en el producto formulado es exacto.
A 1mg C D 1mg E

procedimiento A (validar) procedimiento B (es exacto)

Si el resultado es 1mg en ambos, es exacto el procedimiento

3. Cuantificación de impurezas:
La exactitud de las impurezas en el Fármaco o producto
farmacéutico, se evalúa a partir de la adición de cantidades
conocidas de impurezas.
CALCULO DE LA EXACTITUD:
Porcentaje de recuperación de la cantidad valorada, con respecto a
la cantidad conocida del analito añadido a la muestra.
ejemplo: si la cantidad de analito conocida fue 16.08 y se valoró
16.3, el porcentaje recuperado fue de 101.37%
También se obtiene la exactitud de la diferencia entre la media de
la valoración y el valor verdadero aceptado, considerando los
intervalos de confianza.
Los documentos de ICH, recomiendan, que para evaluar la exactitud, se
utilice:
C1 C2 C3
X1 Y1 Z1
X2 Y2 Z2
X3 Y3 Z3
Mínimo 9 determinaciones.
Se puede evaluar la exactitud de varias maneras. Incluyendo la
evaluación de la recuperación del analito, en todo el intervalo de la
valoración; o evaluando la linealidad de la relación entre las
concentraciones estimadas y las reales.
El criterio estadístico de preferencia es que el intervalo de confianza
para la pendiente, este comprendido dentro de un intervalo
alrededor de 1, o sea cercano a 1. esto debe especificarse en el
protocolo de validación.
El criterio de aceptación dependerá:
Valoración, variabilidad y del producto
Debe existir un nivel de significancia para la hipótesis nula

Para determinar la linealidad de los valores estimados y reales, es

necesario determinar los siguientes parámetros:
R, R2, Pendiente (b), I.C. 95% (S) de b; I.C. 95% (I) de b; Estadístico t,
Probabilidad.
Es necesario determinar el Coeficiente de Variación
porcentual (C.V. %), de los porcentajes recuperados (de la
cuantificación del I.F.A. en cada muestra).
El C.V. % no debe ser mayor que el 2%.
Se debe ensayar para el sistema (datos de muestra de I.F.A.
solo) y para el método (del producto).
PRECISION

Grado de concordancia entre los

resultados de las pruebas
individuales cuando se aplica el
procedimiento repetidamente a
múltiples muestreos de una
muestra homogénea.
Se expresa como desviación
estándar (D.S.) o desviación
estándar relativa (D.S.R.)
Precisión: Grado de reproducibilidad Estud. de colaboración
(En dif. Lab.) Condición normal
Grado de repetibilidad: en un lab. Periodo corto
(mismo analista, mismo equipo)

Precisión intermedia: “Tolerancia o Fortaleza” Diferentes días

(variación dentro de un laboratorio) Diferentes analistas
Diferentes equipos
En mismo laboratorio
Determinación de precisión

Análisis de un numero de alícuotas de una muestra

homogénea, permita calcular la desviación estándar o C.V.
Son análisis independientes, mediante un procedimiento
analítico completo, desde preparación de muestras hasta
resultado final de las pruebas.
Según ICH, se debe evaluar la REPETIBILIDAD

O usando un mínimo de 6 determinaciones al 100% de la

concentración prueba.
La repetibilidad se trabaja para el sistema y el método.
 Tabla de la AEFI, para el sistema y el método
Intervalo de Análisis único (n=1) Análisis duplicado (n=2)
aceptación (%) CV(%) del método CV(%) Instrumental CV(%) del método CV(%) Instrumental
98.5 – 101.5 0.58 0.41 0.82 0.58
97.0 – 103.0 1.16 0.82 1.64 1.16
95.0 – 105.0 1.94 1.37 2.74 1.94
90.0 – 110.0 3.88 2.74 5.48 3.88
85.0 – 115.0 5.81 4.11 8.22 5.81
75.0 – 125.0 9.69 6.85 13.7 9.69
50.0 – 150.0 19.38 13.7 27.41 19.38
Desarrollar precisión intermedia (determinar variabilidad del
método), diseño propuesto por AEFI
ESPECIFICIDAD
Según ICH, es la capacidad de evaluar sin error, el analito en
presencia de sustancias previsibles (impurezas, productos de
degradación y componentes de la matriz).

IUPAC, AOAC-1; prefieren el termino selectividad. Y

consideran Especificidad para procedimientos
completamente selectivos.
Se tiene las siguientes pruebas:
A. Pruebas de identificación: Garantiza IDENTIDAD del analito
B. Pruebas de pureza: Garantiza con EXACTITUD el contenido
de impureza de un analito
C. Valoraciones: Brinda un resultado EXACTO, acerca del
contenido o potencia del analito, en una muestra.
Determinación de Especificidad
En análisis cualitativos: ser capaz de distinguir compuestos de
estructura estrechamente relacionada.
Se comprueba con la obtención de resultados positivos, de
muestras que contienen el analito, comparando con un
material de referencia conocido junto con resultados
negativos de muestras que no contienen dicho analito y no
hay respuesta positiva de materiales con estructura similar.
Para impurezas, la especificidad se establece:
concentrac. Adición de
conocida impurezas

FARMACO PRODUCTO
FARMACEUTICO

Con el procedimiento especifico se determinan con

exactitud y precisión, las impurezas.
En una valoración: se requiere evidencia de que el
procedimiento no resulta afectado por la presencia de
impurezas o excipientes :
Adición de impurezas o
excipientes en cantidad
conocida y cc. adecuada Se valora
correctamente
el analito

PRODUCTO
FARMACO
FARMACEUTICO
De no contar con estándar de impurezas o productos de
degradación, se compara el resultado del procedimiento
(A) con el resultado de otro procedimiento validado, pero al
que se a sometido también el analito, si salen igual
resultado entonces el procedimiento (A) es especifico.

Estas comparaciones deben incluir a muestras sometidas a

condiciones forzadas relevantes: luz, calor, humedad, hidrolisis
acida/ alcalina y oxidación.
Si en una valoración se utilizan pruebas de impureza
cromatografica, deben compararse los perfiles de
impurezas.
Según los documentos de ICH en procedimientos
cromatograficos, deben presentarse cromatogramas
representativos para demostrar el grado de selectividad y
los picos deben identificarse adecuadamente.
Pruebas de pureza de picos (espectrometría de masas)
pueden resultar útil para demostrar que el pico
cromatografico se atribuye a solo un componente.
El C.V. no puede ser mayor del 2%
LIMITE DE DETECCION
Cantidad mínima de analito que puede
detectarse en una muestra, aunque no
necesariamente cuantificarse. USP31
<1225>
La menor concentración a la que se
detecte el analito en la matriz de la
muestra
Comprueban que la cantidad de analito se
encuentra por encima o debajo de un nivel
determinado. Se expresa habitualmente
como concentración de analito (%, ppb),
en la muestra.
Determinación del Limite de Detección
Procedimientos no instrumentales:
Análisis de muestras con concentraciones conocidas de analito y se
establece el nivel mínimo de analito que puede detectarse. Ejem:
valoraciones volumétricas, comparación de colores,etc.
Procedimientos Instrumentales: (igual enfoque que el anterior)
No es necesario determinar el limite de detección real
(procedimientos farmacopeicos oficiales), solo vale demostrar que
el limite de detección es suficientemente bajo luego del análisis de
muestras con concentraciones conocidas de analito superior e
inferior al nivel de detección requerido.
Ejemplo:
Si se requiere detectar una impureza con una concentración
de 0.01%, se debe demostrar que el procedimiento detecta
de modo confiable, la impureza, esa concentración.
En farmopeicos, basta que se demuestre que el
procedimiento detecta por debajo y encima del nivel
requerido, es valido.
Los documentos de ICH para el caso de procedimientos analíticos
instrumentales, que presentan ruido de fondo; describen lo
siguiente:
Comparar las señales medidas a partir de muestras con bajas cc.
Conocidas de analito con las de muestra blanco. Y así se establece
la cc. Mínima a la que puede detectarse confiablemente el analito.
Cuando hay ruido de fondo la ICH sugiere una relación señal - ruido
aceptable de 2:1 ó 3:1.
Otros factores dependen de la pendiente de la curva de calibración y la
desviación estándar de las respuesta. Sin importar el método utilizado
el LD debería validarse posteriormente, un análisis de un n° adecuado
de muestras preparadas al limite de detección o que se sabe que esta
cerca de dicho limite.
LIMITE DE CUANTIFICACION

Característica de las valoraciones cuantitativas de

compuestos que se encuentran en baja
concentración en la matriz de la muestra
(impurezas y productos de degradación).
Mínima cantidad de analito en una muestra que
se puede determinar con precisión y exactitud
aceptable.
Se expresa en % , ppb.
Determinación del limite de cuantificación
Procedimientos no instrumentales:
Análisis de muestras con concentraciones conocidas de analito y se
establece el nivel mínimo de analito que puede determinar con
exactitud y precisión aceptable.
Procedimientos Instrumentales: (igual enfoque que el anterior)
No es necesario determinar el limite de cuantificación real
(procedimientos farmacopéicos oficiales), solo vale demostrar que el
limite de cuantificación es suficientemente bajo luego del análisis de
muestras con concentraciones conocidas de analito superior e inferior
al nivel de cuantificacion requerido
Los documentos de ICH para el caso de procedimientos analíticos
instrumentales, que presentan ruido de fondo; describen lo siguiente:
Comparar las señales medidas a partir de muestras con bajas cc. Conocidas
de analito con las de muestra blanco. Y así se establece la cc. Mínima a la
que puede cuantificar confiablemente el analito.
Cuando hay ruido de fondo la ICH sugiere una relación señal - ruido
aceptable de 10:1
Otros factores dependen de la pendiente de la curva de calibración y la
desviación estándar de las respuesta. Sin importar el método utilizado el LC
debería validarse posteriormente, un análisis de un n° adecuado de
muestras preparadas al limite de detección o que se sabe que esta cerca de
dicho limite
LINEALIDAD
Capacidad para obtener resultados de
prueba que sean proporcionales ya sea
directa o por medio de una
transformación matemática bien
definida, a la concentración de analito en
muestras dentro de un intervalo dado.
Linealidad de la relación entre la
concentración y la medida de valoración.
Las transformaciones posibles pueden
incluir el logaritmo, la raíz cuadrada o el
reciproco y también existen otras.
 • Mínimo cinco concentraciones
• Se debe establecer en todo el rango del MA
• Rangos mínimos especificados:
• Cuantif. de insumo o Producto Terminado: 80% a 120%.
• Cuantif. de impurezas : 50% a 120%
• Uniform. de contenido: 70% a 130%
• Prueba de disolución : + 20% intervalo esp. Fuente: USP

Linealidad del sistema

Se trabaja solo con estándares, por lo tanto lo único que se esta validando es el
sistema, bomba, detector, etc).
Linealidad del método
Se trabaja con estándares y con la matriz del producto y se determina como influye
la matriz en la extracción de la muestra.
 Ajuste de línea por el método de los mínimos cuadrados

Ecuación de la recta: y = a + bx

x :concentración o cantidad del analito

y :Respuesta
a: intercepto de la recta con el eje
b: pendiente

Recomendable trabajar con 15 - 30 pares de datos (n) aleatorios (sentido creciente).

Regresión lineal por el método de los mínimos
cuadrados

 y b  X
Intercepto a
N

N  Xy   X  y
Pendiente b 
N  X 2  ( X ) 2
 Estimación del grado de linealidad
• Coeficiente de correlación (r): Grado de
asociación presente entre las dos variables. No N  Xy   X  y
permite predecir X de Y o Y de X. R
• Su valor aceptable en análisis químico es : 0,999. [ N  X  ( X ) ] [ N  y  ( y ) ]
2 2 2 2

• Valores muy elevados de r no deben tomarse

erróneamente como indicadores de linealidad; la
linealidad se demuestra estadísticamente.

b ( X  X )
• Coeficiente de determinación (r2): expresa la 2 2
variación total de “Y” explicada por el modelo.
R 2
• Si r2 = a 0,9962; la variable independiente x
explica un 99,62% de la varianza total de Y.
(Y  Y ) 2

• Valor aceptable 0,99.

 Demostración de linealidad

•Ensayo estadístico del coeficiente de correlación.

•Desviación estándar relativa de la pendiente.
•Límites de confianza de la pendiente
•Desviación estándar del intercepto
•Límites de confianza del intercepto
•Ensayo estadístico del intercepto
•Factor respuesta
•Homogeneidad de concentraciones.
CV de los factores de respuesta (f).
El factor respuesta es la relación entre la lectura y la concentración.
Para una concentración determinada, el factor respuesta puede tomarse como
una expresión aproximada de la sensibilidad de calibrado a esta concentración.
En una calibración lineal los factores respuesta deben ser semejantes entre sí
y cercanos al valor de la pendiente. El coeficiente de variación de los factores
respuesta es una expresión de la linealidad.

CRITERIO DE ACEPTACIÓN PARA LINEALIDAD: CV < 2%

 Linealidad del sistema

Solución patrón

50% 150%
75% 100% 125%

100% corresponde a la solución de trabajo de la muestra.

Análisis por duplicado.
Conc. Dato x y 2 2
x y xy
(n) (mg/mL) Area
1 0,10 453410,00 0,0100 2,056E+11 45341,000
50% 2 0,10 447566,00 0,0100 2,003E+11 44756,600
1 0,15 686273,00 0,0225 4,71E+11 102940,950
75% 2 0,15 679811,50 0,0225 4,621E+11 101971,725
1 0,20 923825,00 0,0400 8,535E+11 184765,000
100% 2 0,20 905439,50 0,0400 8,198E+11 181087,900
1 0,25 1144273,00 0,0625 1,309E+12 286068,250
125% 2 0,25 1140124,00 0,0625 1,3E+12 285031,000
1 0,30 1380437,00 0,0900 1,906E+12 414131,100
150% 2 0,30 1367999,50 0,0900 1,871E+12 410399,850
SUMAT n=10 9129158,50 0,4500 9,399E+12 2056493,375

y = 4613233.5 x + 9730.850
r = 1.000 (r > 0.995), r2 = 0.999 (r2 > 0.990)
CV de f = 0.90% (CV de f<5%)
 Gráfico Linealidad del sistema

1400000,00

1200000,00

1000000,00
a
e
r
A
800000,00

600000,00

R Sq Linear = 0,999

400000,00

0,10 0,15 0,20 0,25 0,30

ENALAPRIL mg/mL
 Linealidad del método

Placebo
+

50% 150%
p.a. 100% p.a.
p.a

Analizar por triplicado cada uno de los placebos.

 Linealidad del método

Conc. Dato x y
x2 y2 xy
(n) (µg/mL) Area
1 0,10 449542,0 0,0100 2,021E+11 44954,200
50% 2 0,10 442739,5 0,0100 1,96E+11 44273,950
3 0,10 455221,0 0,0100 2,072E+11 45522,100
1 0,20 903738,5 0,0400 8,167E+11 180747,700
100% 2 0,20 908726,0 0,0400 8,258E+11 181745,200
3 0,20 897486,0 0,0400 8,055E+11 179497,200
1 0,30 1347819,5 0,0900 1,817E+12 404345,850
150% 2 0,30 1341321,5 0,0900 1,799E+12 402396,450
3 0,30 1349866,5 0,0900 1,822E+12 404959,950
SUMAT n=9 8096460,5 0,4200 8,491E+12 1888442,600

y = 4485841.7x + 2438.389
r = 1 (r > 0.995) , r2 = 1 (r2 > 0.990)
CV de f = 0.84% (CV de f<5%)
 Gráfico Linealidad del método

1400000,00

1200000,00

1000000,00
a
e
r
A
800000,00

600000,00
R Sq Linear = 1

400000,00
0,10 0,15 0,20 0,25 0,30

ENALAPRIL mg/mL
De no lograrse la linealidad se sigue un modelo no lineal.
El objetivo es obtener un modelo que describa con precisión la relación de
concentración en función de la respuesta, ya sea lineal o no lineal.
¿QUE ES INTERVALO?
Amplitud entre la concentración inferior y superior del analito (incluido esos
niveles)
RANGO O INTERVALO
El intervalo del método se valida verificando que el método analítico
proporciona precisión, exactitud y linealidad aceptables cuando se aplica a
muestras que contienen el analito en los extremos del intervalo, al igual que
dentro del intervalo
Fuente: USP
ROBUSTEZ

Es la medida de su capacidad para no resultar afectado por pequeñas pero

deliberadas variaciones en los parámetros del método y proporciona una
indicación de su confiabilidad durante su uso normal
APTITUD DEL SISTEMA
• El sistema electrónico, las operaciones analíticas y las muestras analizar
constituyen un sistema integral que puede evaluarse como tal
• Los parámetros de prueba de la aptitud del sistema que deben establecerse
para un método específico dependen del tipo de método que se esta
evaluando.
• Si las mediciones son susceptibles a variaciones en condiciones analíticas,
éstas deben controlarse adecuadamente o incluirse en el método una
declaración preventiva.
• Una consecuencia de la evaluación de la tolerancia y la robustez seria el
establecimiento de una serie de parámetros de aptitud del sistema que
garantizan que se mantenga la validez del método analítico
• En cromatografía líquida:
• pH de la fase móvil,
• composición de la fase móvil,
• diferentes lotes o proveedores de columnas
• temperatura y velocidad de flujo
• En cromatografía de gases:
• diferentes lotes o proveedores de columnas
• temperatura y velocidad de flujo
Reproducibilidad del sistema

Muestra No. concentración

hallada
St 100% Parámetros estadísticos
1 99.19 % No. Muestras (n) 6
2 100.63 % Media (x) 100.02 %
3 99.76 % Desv Estándar(s) 0.576
4 100.06 % Desv Esta Relat (RSD) (<3.9%) 0.58 %
5 99.79 %
6 100.71 %
Precisión intermedia del método

Analista “A” Analista “B”

Muestra Conc. hallada Conc. hallada

No. pacebo + p.a. placebo + p.a. Parámetros estadísticos
100% 100%
No. Muestras (n) 12

1 101.15 % 101.78 % Media (x) 100.102 %

2 99.96 % 99.61 % Desv Estándar(s) 0.881
3 99.50 % 98.83 % Desv Esta Relat (RSD) (<5.5 %) 0.88 %
4 100.88 % 100.22 %

5 100.75 % 99.36 %

6 99.96 % 99.22 %
Determinación de la exactitud

Conc. Promedio en % %
encontrado Recuperado Parámetros estadísticos
50% - 1 49,83 % 99,66 %
50% - 2 49,10 % 98,20 %
No. Muestras (n) 9
50% - 3 50,48 % 100,96 %
100% - 1 100,33 % 100,32 % Recuperación Prom (R) (Esp: 90 – 100%) 99,88 %
100% - 2 100,67% 100,67 % Desv Estándar(s) 0.83
100% - 3 99,73 % 99,73%
150% - 1 150,62 % 100,41 % Coef Variación (CV) (<5%) 0.83 %

150% - 2 149,05 % 99,41 %

150% - 3 149,42 % 99,61%
Determinación de la exactitud

Prueba t de student del porcentaje de recuperación media y el 100 %

(100-R) n
texp =
RSD

t tabla = 2.306 , para 9 -1 = 8 grados de libertad

t exp = 0.43
t exp < t tabla. No existe diferencia significativa entre la recuperación
media y el 100%, la exactitud es apropiada.
Determinación del límite de detección

En espectrofotometría de absorción atómica:

Medida No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Absorb 0.002 0.000 0.001 0.001 0.000 0.000 0.000 0.002 0.001 0.000
blanco

y = 0.0165x + 0.0077
Limite de detección = 3 x [d.e. blanco] / pendiente
3s n-1
Limite de detección = = 0.1495
a
Tratamiento de datos
 Significación estadística de la varianza de la pendiente “b”
La pendiente b se llama también coeficiente de regresión. A mayor pendiente,
mayor sensibilidad (respuesta del método frente a los cambios de concentración
del analito.

La varianza de la pendiente S2b se utiliza como expresión matemática de linealidad:

a menor varianza mejor linealidad.
 b= 49.05401 Sb=

a=0.003594
Demostración de precisión
 CONCLUSION:

• Un sistema validado es un sistema estable, capaz y

robusto.
• Con la validación se logra el aseguramiento de la
calidad, reducción de costo, aumento de productividad,
cumplimiento de regulaciones y normas y optimización
de proceso
MUCHAS
GRACIAS
VALIDACION

• La validación es el acto documentado de demostrar que algún

procedimiento, proceso, equipo, actividad o sistema realmente conduce a
los resultados previstos (OMS).
• La validación es la confirmación mediante examen y la provisión de
evidencia objetiva de que los requisitos particulares para un uso propuesto
específico se cumplen (ISO 17025)
Manual BPM:
Art. 6º inc. C) Los Métodos de ensayo deben ser validados.
Art. 11º Los estudios de validación constituyen una parte esencial de las BPM
deben efectuarse conforme a protocolos definidos de antemano. Debe
prepararse y archivarse un reporte escrito que resuma los resultados y las
conclusiones registrados.
Deben establecerse procesos y procedimientos sobre la base de un estudio de
validación. Los cuales se sometan periódicamente a una revalidación para
asegurar que con ellos se puedan seguir obteniendo los resultados deseados.
Se debe prestar especial atención a la validación de los procedimientos de
proceso, limpieza y de los métodos analíticos.
Art. 66º inc. c) El Jefe de Control de Calidad debe asegurar que se
efectúen las validaciones apropiadas, incluyendo las correspondientes a
los procedimientos analíticos y las calibraciones de los equipos de
control

Art. 176º Los procedimientos de ensayos descritos en los documentos

deben ser validados en el contexto de las instalaciones disponibles,
antes de que sean adoptados para las pruebas correspondientes”
Requisito para la competencia de laboratorios de ensayo ISO/IEC 17025

• Establece los requisitos generales para la competencia técnica para realizar

ensayos. Cubre los ensayos realizados utilizando métodos normalizados,
métodos no normalizados y métodos desarrollados por el laboratorio.
• Los métodos desarrollados por el laboratorio o los métodos adoptados por
el laboratorio pueden también ser utilizados si ellos son apropiados para el
uso propuesto y si han sido validados.
• El laboratorio debe confirmar que puede operar apropiadamente los
métodos normalizados.
• La validación debe ser tan extensiva como sea necesaria para
satisfacer las necesidades en la aplicación o en el campo de
aplicación dado.

• El laboratorio debe registrar los resultados obtenidos, el

procedimiento utilizado para la validación y una declaración de sí el
método es adecuado para el uso propuesto.
TIPOS DE METODOS
 Diagrama del Proceso de Validación
Calificación Calibración Validación
Equipos Instrumentos Software/Computadora

DESARROLLO
Método Farmacopeico Método Calificado DEL METODO ANALÍTICO

Verificación MÉTODO VALIDADO VALIDACIÓN

DEL MÉTODO ANALÍTICO

Implementación
Fases del Desarrollo y Validación de Métodos Analíticos (MA)

• Definición del plan de desarrollo del método

• Recolección de información de soporte
• Desarrollo del método en el laboratorio
• Generación del procedimiento de análisis.
• Definición del protocolo de validación del método
• Validación del método en el laboratorio.
• Generación del método de análisis validado
• Reporte de validación.
 Calificación y Validación de MA
Fases de un
ensayo clínico

I
MÉTODO CALIFICADO

II
VALIDACIÓN

III
MÉTODO VALIDADO

IV
Calificación de MA

• Es similar a la validación, pero en menor tiempo y con pocos parámetros

• En SOP: “Solamente para análisis de lotes de ensayo clínico de fase I”.
• Puede indicar que un método es inadecuado.
• Calibración de instrumentos y estándares
• Analista experto
Calificación de MA

Métodos que no necesitan validación pero si “calificación” :

• Análisis de productos en proceso y terminados durante el desarrollo del

medicamento.
• Pruebas de comparabilidad/caracterización
• Algunas pruebas clínicas, dependiendo de la fase clínica
• Pruebas de estabilidad, previa a la solicitud de registro.
Verificación de MA
Manual BPM de la OMS, USP :
Los métodos farmacopeicos (compendiales) no necesitan ser revalidados,
sino solamente verificados. Es decir que se demuestre que el método da
resultados correctos en el laboratorio con las instalaciones disponibles.

<1226>”Verification of Compendial Procedures” (Pharmacopeial Forum,)

Parámetro utilizado:
Aptitud del sistema (Precisión intermedia). Asegurar que el sistema
trabaja apropiadamente cuando se realiza los análisis.
Requisitos

• Calificación de equipos y calibración de instrumentos de

medición.
• Demostrar la competencia de analista.
• Reactivos y estándares confiables.
 ¿Qué métodos se deben validar?

• Métodos alternativos y nuevos no Farmacopeicos (compendiales).

• Técnicas analíticas propias.
¿Cuándo se debe revalidar un MA?
• Ampliación de un método general establecido con nuevos productos o
materia primas (USP)
• Cambios en el procedimiento analítico (ICH)
• Cambios en la composición del producto farmacéutico (ICH)
• Cambios en la síntesis de la sustancia farmacéutica (ICH)
 Revalidación

cambios
sustanciales en
Modificaciones
ha pasado cambio de los diferente
de parámetros
varios años muestra instrumentos o laboratorio
analíticos
materiales
utilizados
¿Porque validar un MA?

• Proporciona un alto grado de confianza, seguridad en el método analítico y

en la calidad de los resultados.
• Permite un conocimiento profundo del método, así como de sus
características de desempeño.
• Disminución del número de fallas y repeticiones y ahorro de los costos
asociados. Cumplimiento de los plazos previstos de análisis.
 Prerrequisitos de la validación

• Calibración de instrumentos de control y medición utilizadas en la

calificación de equipos analíticos.
• Calificación de equipos analíticos.
• Apropiado entrenamiento y motivación del personal
• Documentos: Plan General de Validación, Protocolo.
Calibración de instrumentos de medición

Conjunto de operaciones que establece, bajo condiciones especificas, la

relación entre los valores indicados por un instrumento o sistema de
medición, registro y control, o los valores representados por una medición
del material, y los correspondientes valores conocidos de un patrón de
referencia.
Fuente: Manual BPM
Calificación de equipo

El acto de planear, realizar y registrar los resultados de pruebas sobre

equipos para demostrar que es adecuado para los fines previstos .