Púrpura Trombótica

Trombocitopénica

Luis Hernández
Hematología y Hemoterapia
HGUA
Microangiopatías
Trombóticas
Dr. Eli Moschowitz
(1879 – 1964)
 Historia
• Hasta años 80-90:
• Causa desconocida
• Mortalidad 90%

• 1982:
• Sospecha del papel de grandes multímeros vWF
• Hiperadhesividad plaquetar

• 1985:
• Presencia de gran cantidad de vWF en microtrombos
• Plasmaféresis empírica: supervivencia 85%
 Historia
• 1996– 1998:
• Se aisla metaloproteasa plasmática que rompe el vWF
• Se demuestra que una deficiencia congénita de dicha proteasa
es la causa de la PTT
• Por autoanticuerpos
• Por déficit de síntesis / función

• 2001:
• Se identifica el ADAMTS 13 como dicho factor
• Diversos estudios demuestran que una actividad <10% del
ADAMTS 13 es específica de la PTT
A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 motif 13
 Epidemiología
• Prevalencia anual 10 casos / 106 habitantes
• Incidencia 1 caso nuevo / 106 habitantes al año
• Mas frecuente en mujeres 2:1
• Debut 90% en edad adulta
• 90% causa inmune
• 10% causa genética (Síndrome Upshawn-Sxhulman)

• Se caracteriza por ser recurrente

• Mortalidad 10%-20% (con tratamiento)
Fisiopatología
Fisiopatología
 Clínica

• Trombopenia: hemorragia, púrpura.

• Anemia hemolítica microangiopática.
 Ac Anti Adamts 13
• Ig G.
• Se detecta en 75% en fase aguda
• Inhibe la actividad proteolítica sobre el vWF

• Raramente se detectan Ac tipo IgM o IgA en fase aguda

• 25% puede no detectarse:

• ¿Deficiencia de ADAMTS13 por otros mecanismos?
• ¿Baja sensibilidad de l aprueba?
• ¿Síntesis o secreción disminuida? (Insuficiencia hepática?
• ¿Degradación del ADAMTS13 por enzimas?
 Clínica

Pentada clásica (<10%)

• Trombopenia
• Anemia hemolítina microangiopática
• Alteraciones neurológicas
• Insuficiencia renal
• Fiebre
 Clínica
Tríada (70%)
• Trombopenia < 30.000
• Anemia hemolítina microangiopática
• Esquistocitos en frotis
• Alteraciones neurológicas (60%)
• Infarto/isquemia
• Muy variable: confusión, cefalea, coma…
 Clínica

Isquemia otros órganos

• Cardiaca (25%)
• Mesentérica (35%)
• Renal (Creatinina < 2md/dL)
 Clínica
50% PTT idiopática
50% asociada a otros trastornos inmunes o no
• LES
• Sdr.Antifosfolípido
• Embarazo
• Drogas: ciclosporina, ticlopidina, etc…
• VIH
• Pancreatitis
• Neoplasia
• Trasplante órganos
 Diagnóstico
MICROANGIOPATÍA
TROMBÓTICA

ADAMTS 13
ACTIVIDAD < 10% Anemia hemolítica
CD negativo
ADAMTS 13
Ac negativos

Secuencia ADAMTS 13
Gen Adamts13 Ac positivos

PTT PTT PTT

congénita IDIOPÁTICA ASOCIADA
Dx diferencial
 Dx diferencial
Resto de microangiopatías trombóticas

Pruebas complementarias
Valorar afectación
Descartar patologías asociadas
Dx diferencial
Dx diferencial
 Sospecha MAT

>10% Otros
Actividad ADAMTS 13 diagnósticos

<10%

PTT

Ac Anti
ADAMTS13

Positivo Negativo

Seguimiento
a)Actividad en remisión
b) Ac en recaídas

a)Positivo a)Positivo a)Negativo

b)Positivo b)Negativo b)Negativo

No mutación Mutación

PTT PTT adquirida

autoinmune origen PTT causa PTT
desconocido desconocida congénita
Tratamiento
 Tto. emergencia
CUADRO COMPATIBLE MAT:

• Iniciar plasmaféresis en 4-6 horas

• Si no es posible: plasma 30 mL/Kg (2ooo mL)
 Plasmaféresis
• Ritmo: diaria
• Cantidad a procesar: 1 – 1.5 volemias
• Reposición: Plasma
• Número de procesos:
• Plaquetas > 150.000 estables dos días
• Disminución LDH
• Resolución clínica

• No respuesta (3-4 días):

• Plasmaféresis / 12 h
• Procesar más volumen
 Plasmaféresis
Debate
• Espaciar plasmaféresis una vez remisión clínica
• Parar totalmente
• Rituximab
Plasmaféresis
 Plasmaféresis
FLUJO DISCONTINUO FLUJO CONTINUO

Punción venosa única Punción venosa doble

Trabaja por ciclos Trabaja de forma continua
Extraccion ST (200 ml) Línea de salida
Separación Línea de entrada
Devolución Mejor si no tolerancia
hemodinámica
Plasmaféresis
Plasmaféresis
 Plasmaféresis

• Objetivo doble
• Retirar Ac anti-Adamts 13
• Aportar Adamts 13
• Efectos adversos: hipocalcemia (citrato)
• Precaución: medicación intravenosa después de las plasmaféresis
 Corticoides

Tratamiento empírico: la evidencia de que el tratamiento

con corticoides es eficaz es baja (no hay estudios random).

Pauta clásica: 1 mg/Kg/día metilprednisolona (Resp 47%)

Pauta “agresiva” (Resp 77%):
10 mg/Kg/día x 3 días
2.5 mg/Kg/día
Reducir lentamente hasta suspender
 Rituximab

Usado inicialmente en fase aguda

• No respuesta
• Recurrencia
• Afectación cerebral / cardíaca
 Rituximab
No hay estudios randomizados
Desde 2011 cuatro estudios UK, Francia, Oklahoma
• Aumenta el porcentaje de remisiones
• Disminuye el número de recaídas
• Alarga el intervalo entre recaídas (> 1 año)

• Inicio: lo más precoz posible

• Dosis estándar. 375 mg/m2 x 4
• Dosis reducida (?): 100 mg/m2 x 4
 Rituximab
Estudio UK 2017 retrospectivo
45 patientes, 76 episodios iniciales o recurrentes
Seguimiento 15 meses
Rituximab: 3 recaídas ”leves” (4%)

Dos estudios observacionales 81 patcientes

Recaídas con rituximab: 11-13%
Recaídas sin rituximab: 43-55%
Otros inmunosupresores
Reservados para refractarios
• Vincristina
• Ciclosporina A
• Alentuzumab

Último recurso
Esplenectomía
 Nuevos agentes
N acetilcisteína
Bortezomib
ADAMTS 13 recombinante
Caplacizumab
 Otros
Soporte transfusional
• CH
• CP?
• PFC

Antiagregación
Anticoagulación
 Caplacizumab
Nanoanticuerpo: inhibe la interacción entre el vWF y
las plaquetas evitando la microtrombosis

Ensayo Titan fase II y Hercules fase III (octubre 2017)

72 pacientes randomizado
Reduce días de plasmaféresis (40%)
Reduce el volumen de plasma utilizado (40%)
Reduce estancia hospitalaria (30%)
Más complicaciones hemorrágicas (54% vs 38%)
23% recaídas inmediatas (no es inmunosupresor)
 Seguimiento
Con tto estándar plasmaféresis + corticoides

• 20% exacerbación al discontinuar plasmaféresis

• 25% recaída especialmente en el primer año

 Seguimiento
¿Factores pronósticos?

• HLA DRB1 * 11

• HLA DRB1 * 04
 Factores conocidos
Predisponentes Precipitantes
Causas
Sexo femenino Aumento vWF
Déficit severo ADAMTS 13 Raza negra (Inflamación
(autoanticuerpos, mutación) HLA DRB1*11 Infección
Obesidad Embarazo)

PTT

Plasmáticos
Celulares
¿Receptor celular ADAMTS13?
¿Plaquetas?
¿Transportador ADAMTS13?
¿Endotelio?
¿Sensibilidad variable vWF al ADAMTS 13?

Factores no conocidos
Seguimiento - Controversia

¿Es útil la determinación de ADAMTS 13 (actividad)?

No:
• Niveles de actividad bajos necesitan
desencadenantes
Sí:
• Enfermedad potencialmente mortal
• Disponibilidad de la prueba
• Niveles <10% predicen la recaída
 Protocolo
ADAMTS 13
al diagnóstico

Remisión Refractariedad
clínica ADAMTS 13

ADAMTS 13 ADAMTS 13 ADAMTS 13 Rituximab

>40% 10% - 40% <10% Otros

ADAMTS 13 ADAMTS 13
SEMESTRAL A 15 DÍAS
 Protocolo
ADAMTS 13
SEMESTRAL

<10% 10-40% >40%

ACTIVIDAD ACTIVIDAD ACTIVIDAD

REPETIR REPETIR
CON Ac ACTIVIDAD ?

<10 % Act. / Ac -
?

<10 % Act. / Ac ++ RITUXIMAB

 Casuística

PTT congénita

+ 2 casos
Casuística
Casuística
Casuística
Casuística
Pacientes en seguimiento
Se inicia en 2015:
ADAMTS 13 en abril y octubre

18 pacientes
3 recaídas subclínicas
Asintomáticos
Plaquetas normal
Actividad ADAMTS 13 <10% persistente
Autoanticuerpos ADAMTS 13 +
2 tratados con Rituximab: asintomáticos, ADAMTS 13 normal
1 renuncia al Rituximab:
Recaída a al año complicada: TEP + Gripe A
 PTT congénita
Aproximadamente 100 casos
Descritas unas 150 mutaciones
Déficit de síntesis / secreción / función
Tto:
No plasmaféresis
No corticoides ni supresores
Aporte de plasma
Individualizar
ADAMTS 13 recombinante
 PTT congénita
Aproximadamente 100 casos
Descritas unas 150 mutaciones
Déficit de síntesis / secreción / función
Tto:
No plasmaféresis
No corticoides ni supresores
Aporte de plasma
PTT congénita: Caso 1
Mujer ecuatoriana.
30 años.
Debut en primer parto.
Interpretada como HELLP.
Diagnosticada PTT autoinmune.
Evidencia Anticuerpos neg.
Rediagnóstico: congénita.
Sólo crisis con embarazos.
Recién nacido fallece 2 semanas
1 aborto precoz
1 niño sano
1 aborto tercer trimestre
PTT congénita: Caso 1
PTT congénita: Caso 2
Varón 60 años. Debut tardío.
Procede de Francia, diagnósticado PTT idiopática
Múltiples episodios
Ac anti-ADAMTS neg
Secuenciación y rediagnóstico PTT congénita
Mantenimiento con plasma mensual…. Semanal
Actualmente ¿asocia PTI?
Ac anti-ADAMTS persisten negativos
Rápida respuesta a plasma solo
Parece responder a prednisona