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• Professora: Carolina Freitas

1. Diabetes - Fisiopatologia
Assuntos 2. Insulina – Mecanismos de ação
Abordados
3. Hipoglicemiantes Orais
HOMEOSTASIA
DA GLICOSE
DIABETES

Doença metabólica caracterizada pela presença de


hiperglicemia crônica que resulta de uma deficiente ou
ausente secreção de insulina pelas células β (pâncreas),
resistência periférica à ação da insulina, ou ambas.
PÂNCREAS
CONTROLE E LIBERAÇÃO DE INSULINA
CONTROLE E LIBERAÇÃO DE
INSULINA

Secreção aumentada por:


glicose
aminoácidos
secretina
glucagon

Secreção inibida por:


jejum
trauma
AÇÃO DA INSULINA
A INSULINA AUMENTA A CAPTAÇÃO DE GLICOSE
A INSULINA AUMENTA A CAPTAÇÃO DE GLICOSE
TECIDO INSULINO DEPENDENTE
Efeitos da Insulina no Fígado
Reversão das ações catabólicas

Inibe a glicogenólise.
Inibe a conversão de ácidos graxos e aminoácidos em
cetoácidos.
Inibe a conversão de aminoácidos em glicose.

Ações anabólicas

Induz glicogênio sintase.


Aumenta a síntese de triglicerídeos e a formação de
lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL).
Efeitos da Insulina no Músculo
• síntese de proteínas.

• transporte de aminoácidos.

• síntese ribossomal de PTNs.

• síntese de glicogênio.

• trasporte de glicose.
Efeito Sobre o Tecido Adiposo
 armazenamento de triglicerídeos.

Ativa lipoproteína lipase  lipoproteínas 


triglicerídeos.

 transporte de glicose  glicerol fosfato .

 esterificação de ácidos graxos.

Inibe a lipase intracelular.


DIABETES TIPO I X TIPO II
DISTÚRBIOS METABÓLICOS DIABETES TIPO I
DIABETES TIPO I
PRODUÇÃO INADEQUADA DE
INSULINA
DISTURBIOS METABOLICOS DIABETES TIPO II
DIABETES TIPO II
RESISTÊNCIA À INSULINA
DIABETES TIPO II
DIABETES TIPO II
DIABETES TIPO I X TIPO II
DIABETES GESTACIONAL
DIABETES
GESTACIONAL

Fonte: Ministério da Saúde. Secretaria


de Assistência à Saúde. Departamento
de Atenção Básica, 2012.
DIABETES GESTACIONAL
PATOGÊNESE DA DIABETES
EXAMES PARA DIAGNÓSTICO
 Dosagem de glicose no sangue
 Teste de tolerância oral à glicose
 Valores de HbA1C ou A1C acima de 6,5% confirmados em outra ocasião são
considerados indicativos de diabetes.

OBS: Indivíduos com valores entre 5,7% e 6,4% são considerados de alto risco para o
desenvolvimento de diabetes. Pessoas que têm algum tipo de anemia podem apresentar
uma dosagem alterada, não devida ao diabetes, mas por terem hemoglobinas anômalas, o
que pode provocar um resultado falsamente alto ou baixo, a depender do método.
Segundo esses estudos e sugestões de consensos nacionais e internacionais, o valor de
hemoglobina glicada mantido abaixo de 7% (método HPLC empregado pelo Fleury, com
certificado do The National Glycohemoglobin Standardization Program) protege contra o
surgimento e a progressão das complicações microvasculares do diabetes (retinopatia e
nefropatia) e da neuropatia.
PROPOSTA DE TRATAMENTO
HIPOGLICEMIA

Hiperinsulinemia
 Iatrogênica – superdosagem de insulina exógena durante a
insulinoterapia em pacientes com diabetes.
 Insulinomas – tumores secretores de insulina das celulas β do
pâncreas.
 Mutações no canal de K+ /ATP das células β (despolarização
constitutiva)
INSULINAS
INSULINA
 Destruída no TGI
 Administração por via parenteral
 Sub-cutânea intravenosa (intramuscular
raramente)
 Suína ou Bovina
 Humana (DNA recombinante)
 Doses em unidades de atividade (U/mL)
SECREÇÃO DE INSULINA
TIPOS DE INSULINA
TIPOS DE INSULINA
TIPOS DE INSULINA
TIPOS DE INSULINA
LISPRO
Posologia:
Neonatologia: Eficácia e segurança não estabelecida
Pediatria: Indicada insulina regular
Adolescentes e adultos: DM1 – 3 aplicações por dia, imediatamente antes das
refeições. Geralmente a dose total é utilizada 50 a 60% de insulina lenta e 40 a
50% insulina rápida. DM2 – Dose inicial 0,1U/Kg em aplicação imediatamente
antes das refeições.
Função hepática: Monitorar pacientes com disfunção hepática.
Função renal: DCE (mL/min) > 50 10 - 50 <10
Intervalo em h Dose padrão 75% dose-padrão 50% dose-padrão

Não é indicada ser administrada por via intravenosa e intramuscular.


LISPRO
Interações medicamentosas:
• Medicamentos que podem resultar em hipoglicemia, hiperglicemia ou
hipertensão: atenolol, clonidina, carvedilol, esmolol, fluoxetina,
gatifloxacino, lítio, norfloxacino, ciprofloxacino, levotiroxina e
pentamidina.
• Medicamentos que podem resultar em hipoglicemia: Levotiroxina,
moclobemida, octreotida, selegilina, procarbazina.

Efeitos adversos: Hipoglicemia é o principal efeito adverso. Agravamento


de hipocalemia, alterações dermatológicas no sítio de aplicação,
formação de anticorpos contra insulina, ganho de peso.
REGULAR
Posologia:
Neonatologia: Eficácia e segurança não estabelecida em pacientes menores de 2 anos,
contudo é prescrito a posologia em infusão contínua IV 0,01 a 0,1U/Kg por hora.
Pediatria: Iniciar com 0,2 a 0,6U/Kg/dia em doses divididas. Doses iniciais mais
conservadoras de 0,4U/kg/dia evitam hipoglicemias. Obesos podem requisitar até
1,2U/Kg/dia.
Adolescentes e adultos: DM1 – 3 aplicações por dia, 40 minutos antes das refeições.
Geralmente a dose total é utilizada 50 a 60% de insulina lenta e 40 a 50% insulina rápida.
DM2 – Dose inicial 0,1U/Kg em aplicação 40min antes das refeições.
Função hepática: Monitorar pacientes com disfunção hepática.
Função renal: DCE (mL/min) > 50 10 - 50 <10
Intervalo em h Dose padrão 75% dose-padrão 50% dose-padrão

Indicada administração por via intravenosa, intramuscular e subcutânea.


Infusão contínua em pacientes com cetoacidose ou síndrome hiperosmolar: uso IV em
bomba de infusão, com dose inicial de 0,1U/Kg/hora e com ajuste conforme glicemia
capilar. Pode ser utilizado bolus de 0,15U/Kg.
Regular
Interações medicamentosas:
• Medicamentos que podem resultar em hipoglicemia, hiperglicemia ou
hipertensão: atenolol, clonidina, carvedilol, esmolol, fluoxetina,
gatifloxacino, lítio, norfloxacino, ciprofloxacino, levotiroxina e
pentamidina.
• Medicamentos que podem resultar em hipoglicemia: Levotiroxina,
moclobemida, octreotida, selegilina, procarbazina.

Efeitos adversos: Hipoglicemia é o principal efeito adverso. Agravamento


de hipocalemia, alterações dermatológicas no sítio de aplicação,
formação de anticorpos contra insulina, ganho de peso.
AFREZZA
FARMACOCINÉTICA
 Variável de acordo com o tipo, combinação de
insulina utilizada ou com a formulação utilizada.

 Endógena metabolizada 60 % no fígado e 40%


nos rins (hidrólise da pontes dissulfeto, pela
glutationa insulina transhidrogenase, insulinase).

 Administrada relação invertida.


FARMACOCINÉTICA
COMPLICAÇÕS DA INSULINA
 Hipoglicemia
 Comportamento confuso (SNC).
 Taquicardia, sudorese, tremores
(simpático).
 Náusea e fome (parassimpático).
 Produção de anticorpos IgA, IgD, IgE,
IgM e IgG.
 Alergia IgE, resistência imune IgG.
 Lipodisptrofia no tecido adiposo.
INSULINA - SUS
MARCA-PASSO INSULINA
MARCA-PASSO INSULINA
CANETA INSULINA
HIPOGLICEMIANTES
ORAIS
TERAPIAS FARMACOLÓGICAS:

- controlam os níveis de glicemia ao diminuir a


velocidade de absorção dos açúcares pelo
trato GI;
- aumentam a secreção de insulina pelas células
do pâncreas;
- sensibilizam as células-alvo à ação da insulina.

OBS: Os pacientes com diabetes Tipo II que perderam uma grande


quantidade de função das células podem assemelhar-se clinicamente
aos pacientes com diabetes Tipo I, podendo exigir insulinoterapia
exógena.
SECRETAGOGOS
MECANISMO DE AÇÃO
 Secretagogos - Liberação da insulina pelas células  do
pâncreas.

 Bloqueiam canais de K+ sensíveis a ATP.

 Aumentam a liberação de insulina pancreática, diminuem a


degradação hepática.

 Estimulam liberação de somatostatina.

 Diminuem liberação de glucagon- (longo prazo).

 Potencialização da ação da insulina.

sobre os tecidos alvo.


Potencialização da ação da insulina
sobre os tecidos alvo

Há evidencias de que ocorre


um aumento da ligação da
insulina aos receptores teciduais
em pacientes com diabetes tipo II

Todavia, não foi constatado a


ocorrência desse efeito in vivo
COLATERAIS & TOXICIDADE
NÁUSEA
VÔMITOS
ÚLCERA PÉPTICA
CEFALÉIA
FRAQUEZA
EXANTEMA CUTÂNEO GRAVE (RARO)
LEUCOPENIA (RARO)
INTOLERÂNCIA AO ÁLCOOL (TIPO DISSULFIRAM)
ICTERÍCIA OBSTRUTIVA (CLORPROPAMIDA)
REAÇÕES HIPOGLICÊMICAS
ESTIMULAM O APETITE

 DISTÚRBIOS CARDIOVASCULAR = pelo bloqueio dos canais de K+


sensíveis do ATP no coração e no tecido vascular.
INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
COMPARAÇÃO
FARMACOCINÉTICA
DERIVADOS DO ÁCIDO
BENZOICO
DERIVADOS DO ÁCIDO
BENZOICO
MECANISMO DE AÇÃO
BIGUANIDAS
O alvo molecular das biguanidas parece ser a proteinocinase dependente de
AMP (AMPPK [AMP-dependent protein kinase] — que não deve ser confundida
com a proteinocinase A). As biguanidas ativam a AMPPK, bloqueando a
degradação dos ácidos graxos e inibindo a gliconeogênese e a glicogenólise
hepáticas. Os efeitos secundários incluem aumento da sinalização da insulina
(isto é, atividade aumentada do receptor de insulina), bem como aumento da
responsividade metabólica do fígado e do músculo esquelético.
METFORMIN

 não necessita das células β

EFEITOS ADVERSOS
 distúrbio epigástrico
 náusea
 vômitos
 diarréia
 acidose lática (rara)
 diminui a absorção de vitamina B12 (uso
prolongado)
 não estimula o apetite
 diminui LDL e VLDL
CINÉTICA

É bem absorvida pelo intestino delgado


Não se liga a proteínas plasmáticas
Meia-vida = 2 horas
Excretada inalterada na urina

A dose diária recomendada é de 2.5g


dada em 3 doses com alimentos
CONTRA INDICAÇÕES
INIBIDORES DA α
GLICOSIDASE
MECANISMO DE AÇÃO
TERAPIA
- Os inibidores da α - glicosidase também são úteis como terapia
adjuvante, tendo maior utilidade para pacientes com hiperglicemia
predominantemente pós-prandial, bem como pacientes com início
recente que apresentam hiperglicemia leve.
- Os níveis séricos de aminotransferase devem ser monitorizados
durante o tratamento; esses fármacos estão associados a uma
elevação dependente da dose nos níveis de aminotransferases, que é
reversível com a interrupção do fármaco
EFEITOS ADVERSOS
TIAZOLIDINEDIONAS
Uma teoria formulada sugere que as alterações mediadas
por TZD/PPARγ na expressão dos genes dos adipócitos
resultam em mudanças no metabolismo das gorduras que
alteram o ambiente metabólico dos hepatócitos e das células
musculares, aumentando, em última analise, a sensibilidade
desses tecidos à insulina.
MECANISMO DE AÇÃO
MECANISMO DE AÇÃO
São agonistas seletivos do PPAR- nuclear (PEROXISOME
PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR).
Se ligam ao PPAR-, que ativa genes responsivos à insulina
que regulam o metabolismo de carboidratos e lipídeos.
Eles precisam da insulina para sua ação.

Aumentam o transporte de glicose para o músculo e tecido adiposo por


aumentar a síntese e translocação de transportadores de glicose.

Exercem seu efeito principal por aumentar a


sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos
mas podem também diminuir a produção
de glicose hepática.
FARMACOCINÉTICA
EFEITOS ADVERSOS E INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
EFEITOS ADVERSOS E INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
EFEITOS ADVERSOS E INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
EFEITOS ADVERSOS E INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
EFEITOS ADVERSOS E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
MEDICAMENTOS DISPONÍVEIS NO
BRASIL
CORREÇÃO DE DOSE
NOVAS OPÇÕES TERAPÊUTICAS
INIBIDORES DE SGLP2
Caso clínico 1- F.T.K., 68 anos, aposentada, é diabética há 12 anos, faz uso de insulina e
metformina 850 mg/dia e teve um infarto agudo do miocárdio há 4 anos quando descobriu que
era hipertensa e passou a tomar atenolol 50mg/dia. Atualmente pesa 77 kg, tem uma
alimentação adequada com restrição de sal, carboidratos e gordura, mas não realiza
atividades físicas. Desde o infarto, a paciente faz acompanhamento com o cardiologista para
monitorar o seu quadro metabólico e endócrino. Contudo nos últimos dias não se sentiu bem,
apresentou sinais de cansaço, muita sede, poliúria, lipotimia (desmaio) e pressão arterial de
100/60 mmHg. Os resultados dos testes laboratoriais foram: sódio de 130 mmol/L (VR: 135145
mmol/L); potássio de 6,1 mmol/L (VR: 3,5-5,3 mEq/L); bicarbonato de 21 mmol/L (VR: 22-29
mmol/L); cloro de 102 mmol/L (VR: 100-108 mmol/L), glicose de 50 mg/dL (VR: 60-99 mg/dL);
uréia de 70 mg/dL (VR:15-40 mg/dL); creatinina de 5,2 mg/dL (VR: 0,5-1,0 mg/dL); ácido úrico
de 8,0 mg/dL (VR: 1,5-6,0mg/dL) e Indice de filtração glomerular (IFG) de 40 ml/min/1,73m2
(VR: 88-137ml/min/1,73m2). Com base nos sintomas e parâmetros clínicos apresentados, o
médico diagnosticou que a paciente é portadora de insuficiência renal crônica. Como
proceder?
• Caso clínico 2 - Paciente UDA, do sexo feminino, de 55 anos, tem o diagnóstico de DM
tipo 2 há 20 anos. Como complicação da doença, possui amaurose no olho direito e
possivelmente lesão renal (em investigação). Como comorbidades, tem HAS, dislipidemia
(hipertrigliceridemia) e depressão. Na história pregressa, destacam-se a doença de Chagas
e um AVC hemorrágico por ruptura de aneurisma há 16 anos.

•Iniciou o acompanhamento no Hospital da Unigranrio em 2002 (há 14 anos), sendo


acompanhada na Endocrinologia e na Neurologia. Nessa época, tinha as queixas de
polidipsia, poliúria e polifagia. Exames solicitados mostraram Glicemia em jejum de
119mh/dl e glicohemoglobina de 9,6%. Estava em uso de Metformina 850mg TID e
Clorpropamida 250mg MID (além de outras medicações, como Nifedipina, Amitriptilina,
Diazepam e o AINE Indometacina).

•Usava os antidiabetogênicos de forma irregular e, em 2003, os resultados de exames


foram os seguintes: glicemia jejum de 355mg/dl, glicohemoglobina de 11% e frutosamina de
3,9mmol/l. A alimentação também não era adequada e não praticava exercícios físicos.
•Atualmente, controla a glicemia com insulina NPH, 24UI antes do café-da-manhã, 8UI antes do
almoço e 14UI antes de dormir. Pelo distúrbio visual, precisa que alguém da família a ajude a
aplicar a insulina. Como nem sempre há parentes em casa na hora do almoço, muitas vezes
deixa de usar a medicação nesse horário. As outras drogas em uso são Sinvastatina, Losartan,
Hidroclorotiazida, AAS, Fluoxetina, Lorazepam, Lamotrigina (anticonvulsivante), ciclobenzapina
(relaxante muscular).

•Continua sem atividades físicas, e diz que por não enxergar bem considera impossível praticá-
las. Alimentação: come doces, massas (muitos pães), biscoitos de polvilho e “água e sal”, bebe
café com adoçante e evita frituras.

•Os resultados dos exames de Março de 2011 foram: glicemia jejum=110mg/dl,


glicohemoglobina=7,8%, colesterol total=173mg/dl, HDL=4Omg/dl, LDL=88mg/dl,
VLDL=55mg/dl, TG=255mg/dl.

•Ao exame: Peso=66kg, estatura=1,46m (IMC=31,3), PA=140/90 (decúbito dorsal) e 130/90


(sentada). Normocorada, hidratada, acianótica, anictérica, sem linfoadenomegalias. AD: abdome
globoso, flácido, sem massas palpáveis. ACV: ritmo cardíaco regular em 2 tempos, bulhas
normofonéticas, sem sopros. Pulsos cheios e simétricos. AR: som claro pulmonar.
1) O tratamento farmacológico estava bem indicado? Ele alcançou a meta do tratamento? Qual era?
Resposta: Não tenho muitos dados sobre a época em que foi introduzida a medicação oral, mas acredito que o tratamento
farmacológico estava bem indicado, pois a paciente era sintomática (polidipsia e poliúria) e não parece ter boa adesão às
orientações de mudança de estilo de vida. Além disso, tinha obesidade e HAS como comorbidades que aumentam o risco
cardiovascular.
A meta do tratamento era a normoglicemia (glicemia jejum=100mg/dl e glicohemoglobina inferior a 6,5%). Entretanto, há outras
referências que consideram níveis de glicemia de 110 ou mesmo 130mg/dl aceitáveis para diabéticos, e glicohemoglobina de 7%. A
meta não foi alcançada, o que foi visto nos resultados de exames de 1997 e 1998, e motivou a introdução da insulina

2) Qual a posologia? ) Que droga(s) ele estava utilizando


A paciente estava usando Metformina 850mg TID e Clorpropramida 250mg MID (sulfoniluréia de primeira geração pouco usada
atualmente).

3) Considerando as comorbidades que ele apresentava, a droga foi bem escolhida? Justifique.
Sim. A paciente possui obesidade, HAS e dislipidemia (esta, não garanto que já estava presente em 1997), ou seja, o estigma da
resistência a insulina. Para isso, anti-hiperglicemiantes orais (como a metformina) são efetivos. Entretanto, ela não foi suficiente para
um adequado controle glicêmico, o que motivou a associação com secretagogo de insulina (hoje em dia, um de segunda geração, como
glibenclamida, seria preferido, pela maior eficácia).

4) Que efeitos adversos mais comuns ele poderia apresentar? E a presença destes efeitos adversos foi investigada?
A presença desses efeitos não foi relatada (e nem houve o relato de sua ausência) no prontuário do qual esse caso clínico foi
retirado. Os efeitos adversos mais comuns são:
Clorpropamida- hipoglicemia e ganho ponderal (principais) e náuseas, vômitos, anorexia ou aumento do apetite, contipação,
gosto metálico, azia, plenitude gástrica.
Metformina- desconforto abdominal e diarréia (principais) e hipoglicemia, cefaléia, fraqueza muscular, mialgia, vômitos, náuseas.

5) O antidiabético oral estava provocando interações medicamentosas com outras drogas que ele utilizava? Isto foi investigado?
Descreva.
De acordo com as informações retiradas do prontuário, isso aparentemente não foi investigado.