Universidad Nacional Mayor de San

Marcos
FARMACIA Y BIOQUIMICA
Cátedra de Farmacología

Receptores

Mg. Luis Alberto Rojas Ríos

 Receptores
 Independientemente de la variante de que se
trate, e independientemente de la naturaleza
del señalizador, es necesario para que se
produzca un evento celular, la existencia de
una proteína específica que va a reconocer y a
unirse al mediador. Esta proteína es el
receptor (R). Así, la molécula de señalización
actúa como ligando uniéndose al receptor,
produciendo un cambio conformacional en
éste, que desencadena una secuencia de
reacciones que lleva en última instancia a una
respuesta celular específica.
 Receptores
 Sólo las células que poseen el receptor
adecuado para un determinado ligando
responderán a éste y èstas reciben el nombre
de células dianas, tejidos dianas, órganos
dianas, etc. Por tanto, existe una especificidad
de unión ligando-receptor, como también la
hay en la respuesta que se produce. Es común
encontrarnos en la vida celular, con el hecho
de que distintos ligandos produzcan el mismo
efecto en un tipo celular (p. Ej. epinefrina y
glucagón en hepatocitos producen liberación
de glucosa a la sangre).
Receptores

 Los receptores son estructuras

macromoleculares de naturaleza
proteica, asociadas o no a radicales
lipídicos o hidrocarbonados, que se
encuentran localizados en gran número
en las membranas externas de las
células, en el citoplasma y en el núcleo
celular.
Los receptores son proteínas celulares cuya
función normal es la de actuar como aceptor
de ligandos reguladores endógenos, de
neurotransmisores como hormonas, de
factores de crecimiento, y otras moléculas.
 Para una mejor aproximación a este
complejo campo, nosotros estudiaremos
algunos ejemplos en la señalización de los
cuatro grandes grupos de receptores, que
son:
Receptores ligados a canales iónicos: la
unión del ligando resulta en un cambio en el
potencial eléctrico de la membrana. La
Acetilcolina (ACh) funcionan de esta manera.
Receptores ligados a proteínas G (GPCRs): la
unión del ligando activa una proteína G que
desencadena la producción de segundos
mensajeros o modula la activación de un canal
iónico. Ejemplos de ligandos de este tipo de
receptores son la epinefrina, serotonina y
glucagón.
Receptores intracelulares: son los receptores
típicos de las hormonas esteroideas por las
características antes mencionadas de este tipo
de ligandos.
Receptores ligados a enzimas: este tipo de
receptores pueden tener actividad enzimática
en su dominio citosólico o bien estar
estrechamente relacionados con otras
proteínas que desarrollan esta actividad
enzimática. Los factores de crecimiento
humanos, interferones y citoquinas son los
candidatos a unirse a este tipo de receptores.
Los receptores son proteínas celulares cuya función
normal es la de actuar como aceptor de ligandos
reguladores endógenos, como hormonas, factores de
crecimiento, y neurotransmisores
 Proteínas reguladoras– Responde a las acciones
de señales químicas endógena tales como los
neurotransmisores, autacoides y hormonas. Esta
clase de receptores media los efectos de mucho de
los agentes terapéuticos mas importantes.
  Enzimas – receptores que son inhibidos por
unión a drogas
Ej.: dihydrofolato reductasa – receptor para
methotrexate
 Proteínas de transporte
Ej.: Na+/K+ ATPasa, receptor de
membrana para digoxina
 Proteínas estructurales
 Ej.: tubulina, receptor de la colchicina
Blanco terapéutico
Receptores

 Receptor: Macromolécula o
componente de la célula que interactúa
naturalmente con una ligando endógeno
y con una droga diseñada y a
consecuencia de ello inicia una cadena
de eventos bioquímicos que originan la
respuesta farmacológica.
Unión droga receptor

 Afinidad

 Especificidad

 Actividad intrínseca
Afinidad

 Elevada capacidad que presenta el

tejido de interaccionar con «su» ligando
endógeno fármaco, con el que se fija
aun cuando haya una concentración
muy pequeña de fármaco.
 Afinidad

En otros términos, es la "fuerza" de la

interacción entre un ligando y un receptor.
Cuando dos ligandos se encuentran en
concentración equimolar, el ligando que
presenta una afinidad más alta tiende a
desplazar al otro de un receptor,
asumiendo que el ligando con baja-
afinidad está unido en forma reversible al
receptor.
Los receptores determinan la relación
cuantitativa entre la dosis y los efectos
farmacológicos.

La afinidad de los receptores por unirse

a determinadas drogas, determina la
concentración de la droga requerida
para formar una cantidad significativa de
complejos droga-receptor, y el numero
total de receptores va a limitar el efecto
máximo que la droga puede producir.
 Los receptores son responsables de la
selectividad de la acción de la droga.

El tamaño, la forma, y la carga eléctrica de

una droga determina si, y con que afinidad,
se podrá unir a un determinado receptor
entre la gran diversidad de sitios de unión
disponible en la célula o tejido. Así,
cambios en la estructura química puede
incrementar o disminuir dramáticamente la
afinidad de la droga para diferentes clases
de receptores, provocando alteraciones en
los efectos terapéuticos y tóxicos.
Especificidad
Especificidad
Actividad intrínseca

 Llamada también eficacia es la

habilidad de la molécula señalizadora
de producir cambios en el receptor, de
tal manera que produce la respuesta
farmacológica. Es preciso notar que
como complejo molecular no presenta
una sola conformación, y que estas
conformaciones están dadas por las
leyes de la termodinámica.
Regulación de receptores

Ajuste con aumento de receptores (up

regulation
Ajuste con disminución de receptores
(down regulation)
Desensibilización de receptores
Hipersensibilidad de receptores
 Up regulation

Es el proceso por el cual el numero de

receptores celulares es incrementada para
mantener la función de esta de una
manera adecuada.
La hormona tiroidea incrementa el numero
de receptores 1 cardiacos
 Dimerización

 Mientras que el concepto de dimerización de los

receptores para los RAPG esta en la actualidad
bien aclarado la formación, regulación y el rol de los
dimeros in la señalización y el tráfico de los
receptores no esta bien dilucidado . Mucha
literatura sugiere que la dimerización puede ser
provocado por la activación de los receptores por
los agonistas y algunos consideran que el dimero
puede representa el así llamado el estado de alta
afinidad o estado R* del receptor. Reciente
estudios sugieren que los dimeros pueden ser la
forma basal de los receptores
Down regulation

Es el proceso por el cual el numero

de receptores celulares es
disminuido, de esta manera se
mantiene la función de la célula de
una manera adecuada.
 Endocitosis
La unión del agonista estimula la
endocitosis de los receptores por
recaptación vesicular de estos. La
interacción del dominio intracelular del
receptor con proteínas blancos especificas
son crucial para seleccionar los receptores
internalizados en endosomas.
 Endocitosis

 Algunos receptores son derivados a vías de

reciclado rápida (Ej. receptores 2-
adrenérgicos) o lenta (ejm. receptores AT1),
mientras otras son derivadas a lisosomas
para su degradación (ejm. receptor EGF o
PAR1 receptor activado por proteasa).Este
mecanismo regula la expresión de los
receptores de superficie y prepara el camino
para la señalización intracelular de
receptores acoplados a proteína G y factores
de crecimiento.
 Desensibilización del Receptor

Las respuestas celulares son

dependientes de la duración y la
intensidad de la señal. La capacidad de
muchos receptores de transmitir
señales es aumentada o disminuida por
la fosforilación, conduciendo a la
sensibilización o a la desensibilización
de células a los transmisores.
Desensibilización del Receptor

 Cuando las moléculas efectoras

continúan presentes por un periodo
largo de tiempo el sistema receptor-
efector incorpora mecanismos de
desensibilización para prevenir una
excesiva activación
 Desensibilización del Receptor
 El transducción de la señal se puede
intercambiar con una cinética relativamente
rápida (segundos a minutos de la activación del
agonista) por un proceso llamado
desensibilización rápida.
 Para los receptores acoplados a la proteína G
RAPG, esto es causada por desacoplamiento
funcional de los receptores de las proteínas G
heterotriméricas, sin un cambio perceptible en
el número total de los receptores presentes en
células o tejidos.
Desensibilización del Receptor

Desensibilización homóloga agonista -

fosforilacion -dependiente de receptores
mediado por las proteína G acoplados a
del receptor kinasas (GRKs), seguidos
por la interacción del receptor con
proteínas intracelulares llamadas las
arrestinas.
 Desensibilización del Receptor

Receptorkinasa acoplados a proteína G:

encontramos 6 isoformas incluyendo R-A-
kinas 1 y  2 (GRK2 y 3 respectivamente)
y rhodopsin kinasa (GRK1).
Kinasas de serina/treonina
Arrestinas: 4 isoformas incluidas arrestina
visual (o cono) y -arrestinas 1 y 2
(conocidas como arrestinas 2 y 3
respectivamente)
Desensibilización del Receptor

Desensibilización heteróloga: Es la
desensibilzación producida por la
fosforilación de los receptores por medio
de segundo mensajeros dependendiente
de kinasas (PKA, PKC)
No es dependiente de la activación por
el agonista del receptor y puede ser el
resultado de la actividad de otros
receptores que activan estas vías.
 Subtipos de receptores:

Epinefrine

1 Receptores 2 Receptores en
en el corazón Bronquiolos
 Receptores de Reserva

Define a la población de receptores cuya

ocupación no es necesaria para lograr el
efecto máximo.
La existencia de dicha población de
receptores se demuestra mediante estudios
de bloqueo parcial irreversible, que ponen
de manifiesto cómo un fármaco continúa
alcanzando el mismo efecto máximo a
pesar de estar inactivada una parte de los
receptores del sistema
Curvas dosis-efecto para un agonista completo