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OPIÁCEOS: PARACETAMOL
SALICILATOS Y AINES
NO SI
1
PARACETAMOL
Dosis tóxica
Metabolización
Mecanismo de toxicidad
Manifestaciones clínicas
Tratamiento
3
Toxicocinética: absorción digestiva rápida en intestino delgado. Los
alimentos retardan absorción
▪ Concentración pico: 30 min. Efecto clínico: 2 h
▪ Vida media paracetamol a dosis terapéuticas: 2 h
▪ Vida media paracetamol en dosis tóxicas: 4 h riesgo elevado
hepatotoxicidad
- Metabolización: 90% hepática mediante conjugación con ácido
glucurónico (50%) y sulfato (40%) metabolitos NO tóxicos excretan x
vía biliar; 5%: vía renal; 5%: metabolización x sistema oxidación citocromo
P450 células hepáticas metabolito tóxico: N-acetil-para-benzoquinoneimi-
na o N-acetil-p-quinoneimina (NAPBQ = NAPQI) elimina por orina
mediante conjugación con glutation reducido (GSH) formando conjugados
no tóxicos de cisteína y ácido mercaptúrico
4
C O C H3
NH
GLUCURONO-
G lu c u ro n o s il-
C O C H3 SULFATO- C O CH3
CONJUGADOS
tra n s fe ra s a S u lfa ta s a
(6 0 %atóxicos
) CONJUGADOS
(50%) (3 0 % )
NH (40%) atóxicos NH
OH
P a ra c e ta m o l
O C O2 H
O O S O3H
OXIDACIÓN (< 5%)
CYP2E1
CYP1A2
Citocromo P-450 P a ra c e ta m o l
HO OH CCYP2E1,
Y P 3 A 4 CYP1A2, CYP3A4 s u lfa to
OH (4 % ) (6 % )
BUSCA UNIONES COVALENTES, Ej.: GLUTATION
P a ra c e ta m o l
g lu c u ró n id o
CONJUGACION
(> 90%) C O C H3 CUANDO YA NO
ENCUENTRA
GLUTATION
C O CH3 NH (< 30% POOL) C O C H3
SE UNE A
NH UNIÓN COVALENTE PROTEÍNAS
GLUTATION CELULARES NH
O e n z im a s y
GSH p ro te ín a s
OH N-ACETIL-PARA-AMINO-
NABQI OH h e p a to c ita ria s
BENZO-QUINO-NEIMINA (d a ñ o c e lu la r)
P a ra c e ta m o l NAPQI puede ser tóxico
g lu ta tió n
c o n ju g a d o
C O C H3 C O CH3
NH NH
C ys M c pt
OH OH
P a ra c e ta m o l P a ra c e ta m o l
á c id o m e rc a p tú ric o MERCAPTO-CONJUGADOS
c is te ín a
c o n ju g a d o c o n ju g a d o atóxicos
DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL,
FRAGMENTACIÓN DNA,
LIBERACIÓN CITOKINAS Y FORMACIÓN
RADICALES LIBRES
LESIÓN Y NECROSIS HEPATOCITO
NECROSIS TUBULAR AGUDA (CYP2E1)
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FÁRMACOS EFECTO / INTERACCIÓN
▪ Propranolol ▪ Depuración paracetamol
+
- Fases de la intoxicación
1.- Fase I (0-24 h): malestar, diaforesis, náuseas, vómitos y mareo o
asintomática. Analítica general normal. Excepcionalmente si dosis muy alta:
shock y acidosis láctica
2.- Fase II (24-72 h)
- 24-48 h: síntomas e inicio daño hepático con citolisis ( GPT)
- 48-72 h: citolisis, colostasis (bilirrubina sérica) y TP. Puede
aparecer dolor hipocondrio derecho, oliguria y pancreatitis
▪ 25% (> 48 h): IRA x necrosis tubular aguda: dolor espalda, proteinuria y
hematuria
9
Asociación paracetamol y ácido acetil salicílico (dosis dependiente)
riesgo fracaso renal crónico (diabéticos y patologías renales)
Fored CM et al. Acetaminophen, aspirin, and chronic renal failure. N Engl J Med 2001;345:1801-8
3.- Fase III
▪ 72-96 h: “hepatotoxicidad” con encefalopatía, transaminasas > 10.000
IU/mL, acidosis metabólica, hipoglicemia, ictericia y CID. Alteraciones
cardiacas (miocarditis/trastornos ritmo), anemia hemolítica, etc.
▪ 96-120 h: < 1% desarrolla fallo hepático fulminante
4.- Fase IV (4-2 semanas): los pacientes que sobreviven, entran en período de
recuperación con normalización de las alteraciones enzimáticas
Plan de actuación
- Prueba de cribado: determinación cualitativa en orina > 2 h
- Determinación [paracetamol] plasmática
▪ Nomograma de Rumack-Mattewx o
▪ Extracción T 0 h, T 2 h y cálculo T ½ (T 0 h/T 2 h)
“Excepto en los casos especiales en que se quiere calcular semivida de eliminación,
nunca es necesario realizar 2 determinaciones de paracetamol, nunca”
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SE CONOCE LA DOSIS ÚNICA Y EL INTERVALO DE TIEMPO ES CONOCIDO
(> 4 h Y < 24 h: NOMOGRAMA DE PRESCOTT-RUMACK-MATTHEW
LÍNEA 150
Pacientes sin factores de riesgo
125
LÍNEA 100
100
Con factores de riesgo
PCT 75
µg/mL
50
25
0
4 8 12 16 20 24
------------ horas después de la ingesta ----------
▪ LÍNEA 150 para todos excepto: pacientes con inducción enzimática, depleccionados de
glutation y cuando no se pueda garantizar la ausencia de factores de riesgo LÍNEA 100 11
ALGORITMO DE DETECCIÓN Y ACTUACIÓN ANTE INTOXICACIÓN POR
PARACETAMOL CON INTERVALO CONOCIDO
JANO 6-12-Octubre-2006. Nº 1622. www.doyma.es/jano, modificado
> 4 h < 24 h
>2<4h
Sin FR
Test orina
+ Test sangre
Con FR
Rumack 100
- Rumack 125
Descarta
intoxicación T 0 h < 100 µg/mL T 0 h > 100 µg/mL T 0 h < 100 µg/mL T 0 h > 100 µg/mL T 0 h < 125 µg/mL T 0 h > 125 µg/mL
- Determinar T 2 h
Calcular T ½ Calcular T ½ - Calcular T ½
NAC
Si < 4 h Si > 4 h
NO TRATAR
Si T ½ < 4 h Si T ½ > 4 h
Alteración perfil
hepático
> 24 h
No alteración OBSERVACIÓN
perfil hepático
SE DESCONOCE LA HORA DE INGESTA DEL PARACETAMOL O LA INGESTA
EN VEZ DE SER ÚNICA, HA SIDO FRACCIONADA
Opción A:
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CASO A
14
CASO A
Monitorización
TA: 110/65 mmHg
FC: 80 lpm
FR: 16 rpm
Tª: 36,5º C
Exploración
AC: rítmico y sin soplos
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¿Si o no?
CASO A ¿Por qué?
¿Normal o patológico?
¿ECG? NO
¿Rx de tórax? NO
16
+
17
CASO A
¿Peso?
125 mg/kg
Administración carbón
activo si ingesta < 120
min, dosis única 25 g
18
300 mg/5 mL
2.000 mg/10 mL
FLUIMUCIL
Heard K. A multicenter comparison of the safety of oral versus intravenous acetylcysteine for treatment of
acetaminophen overdose. Clin Toxicol 2010;48:424-30
▪ Los pacientes tratados con NAC EV tuvieron una estancia menor de hospitalización y el
costo de la misma fue menor en comparación con los pacientes tratados con NAC enteral
Cost minimization analysis comparing enteral N-acetylcysteine to intravenous acetylcysteine in the management of
acute acetaminophen toxicity. Martello JL et al. Clin Toxicol 2010;48:79-83
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N-ACETILCISTEÍNA
2.000 mg/10 mL
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Si insuficiencia renal > 48 h: hemodiálisis
Si fallo hepático: trasplante hepático
- Criterios de trasplante hepático: pH arterial < 7,3 o encefalopatía hepática III o
IV + creatinina > 3,4 mg/dL (300 mmol/L) + protrombina > 100 seg (INR > 6,5)
BOMBA SANGRE
DIALIZADOR DIALIZADO CON
BAJO FLUJO BICARBONATO
COLUMNAS ADSORCIÓN
MÓDULO
MARS
BOMBA ALBÚMINA
Generalidades
- Fármacos: ácido acetilsalicílico y sus derivados (acetilsalicilato de
lisina, benorilato, eterilato, aloxaprina, salicilato sódico, trisilicato de
colina, salsalato o diplosal, diflunisal, sulfasalacina, fosfosal y
salicilamida). Muchos fármacos no son AINES
- Frecuente en niños, adultos (tentativa autolítica) y ancianos
(intoxicación crónica)
Intoxicación aguda: > 6-10 g de salicilatos
- Toxicidad leve: ingesta < 150 mg/kg (dosis única)
- T. moderada: ingesta de 150-300 mg/kg en dosis única
- T. grave: > 300 mg/kg en dosis única
- T. potencialmente letal: > 500 mg/kg en dosis única
- Administración crónica: > 100 mg/kg/24 h ≥ 2 días
Niveles plasmáticos terapéuticos medios: 10-30 mg/dL
Niveles plasmáticos intoxicación: > 40 mg/dL
Intoxicaciones crónicas los niveles pueden ser inferiores
Farmacocinética: ácido acetil-salicílico se convierte en ácido
salicílico que se absorbe en estómago e intestino delgado
- A dosis terapéuticas se metaboliza en hígado
- Se elimina en 2-3 h por vía renal
- 80-90% se une albúmina plasmática
- Ingestión crónica puede incrementar semivida de eliminación
hasta 20 h
Fisiopatología: alteraciones equilibrio hidroelectrolítico y EAB
Mecanismo de toxicidad
- Acción directa sobre el centro respiratorio
- Desacoplamiento en la fosforilación oxidativa
1.- Estimulación directa SNC
- Acción directa sobre el centro respiratorio FR hiperventilación
central y alcalosis respiratoria:
a) Compensar pH excreción renal CO3H que se acompaña pérdida
H2O, Na+ y K+ deshidratación con hipocalemia pérdida capacidad
tampón del plasma acidosis metabólica
b) Compensar hiperventilación hipocapnia vasodilatación arterial
periférica
c) Vasodilatación arterial periférica + deshidratación TA e isquemia
tisular producción ácido láctico y pirúvico
2.- Producción calor ( Tª), utilización glucosa (hipoglucemia)
flujo plasmático renal (acumulación ácidos inorgánicos), interferencias
ciclo Krebs celular, metabolismo lipídico y HC (acumulación ácidos
orgánicos espacio extracelular ). TODO PRODUCE acidosis metabólica
con GAP
3.- Antiagregante plaquetario, fragilidad capilar, alteración hepática y
coagulación [ factor VII ( TP)]
Manifestaciones clínicas
Sospecha intoxicación x salicilatos: alteración nivel conciencia,
hiperventilación, Tª, vómitos, hipoglicemia, alteración EAB,
tinnitus, SDRA o coma
Intoxicación leve: náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal,
tinnitus, vértigo, acúfenos y confusión mental con letargia
Intoxicación moderada (100 mg/kg dosis única 6-7 g adulto)
hiperventilación, letargia marcada, excitabilidad (tetania/parestesias),
vómitos, sudoración intensa e hipertermia, taquicardia y arritmias
(hipocalemia), hipotensión y sudoración intensa
Intoxicación grave ( 150 mg/kg): convulsiones, papiledema, edema
cerebral (coma) signos de mal pronóstico, insuficiencia renal, shock
cardiovascular, CID, HDA y SDRA (toxicidad directa: leucotrienios y
prostaglandinas)
Alteraciones electrolíticas: hipo/hiperNa+, hipoK+, hipocalcemia,
hipoglicemia y acidosis metabólica
D/D: cetoacidosis diabética, IR, sepsis y CH
AETOX
100-250 12-30 Sí ?
30
CASO B
Monitorización
TA: 100/70 mmHg
FR: 35 rpm
Tª: 38,2º C
Exploración
AC: rítmico, sin soplos, no IY, no galope. Edemas
conservados
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Taquicardia sinusal
CASO B
¿Si o no?
¿Por qué?
¿Normal o patológico?
¿ECG? Si
¿Analítica? Si
Perfil sepsis: Na+ 146 mEq/L, K+ 2,5 mEq/L, Cl- 109 mEq/l, glucosa 65 mg/dL,
creatinina 1,2 mg/dL, leucos 20.000 mm3, Hb 14 g/dL, Tp 38%, láctico 5 mEq/L
¿GAP? Si 18
¿Algo más? Si Osmolaridad plasmàtica o proteínas plasmáticas
calcio y análisis de orina
¿Analítica toxicológica? Si
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CASO B
¿Si o no?
¿Por qué?
¿Normal o patológico?
¿ Rxs? Si
Tratamiento Si
- Alcalinización urinaria: 250 mL bicarbonato sódico 1M + 500 mL glucosa
5% + 40 mEq de ClK en perfusión continua durante 6 h. Repetir si precisa
Añadir bolus 20 mEq CO3HNa 1M si el pHU < 7,5 con control pHU c/1-2 h
OBJETIVO: diuresis > 100 mL/h
PROHIBIDO: bicarbonato VO porque favorece absorción salicilatos
CONTRAINDICADA: furosemida, porque puede deplecionar todavía más el
agua y electrolitos y crear una Difusos
situacióninfiltrados
de resistencia a la acciónbilaterales
intersticiales de las
sustancias alcalinizantes (acidificación paradójica de la orina)
- Tratamiento: deshidratación, hipoK+, hipoglicemia e hipocalcemia
- IBP vía EV mientras persista la salicilemia elevada
- Hipoprotrombinemia: vitamina K si precisa
- SDRA: VMNI-BIPAP o VMET con PEEP
- Hemodiálisis: > 80 mg/dL o insuficiencia renal, cardiaca, coma, SDRA o
Evolución
acidosis intratableAlta en 10 días 33
INTOXICACIÓN POR AINES
Generalidades
- En España, el 42,7% intoxicaciones agudas son medicamentosas y
6,2% corresponden a AINES
- Factores de riesgo asociados: cronicidad consumo, susceptibilidad,
individual, coexistencia enfermedades sistémicas (IC, DM e HTA)
Clínica 2ª de la ingesta AINES
- SNC: vértigo, coma, convulsiones
- Gastrointestinal: náuseas, vómitos, dolor abdominal, HDA, perforación
intestinal
- Hepático: hepatitis tóxica
- Renal: nefrotoxicidad inducida por AINES (1-5%): IRA y a veces
síndrome nefrótico, trastornos electrolíticos y EAB
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Waksman JC et al. Fármacos Antiinflamatorios no Esteroideos no Selectivos (no coxib) y Riesgo Cardiovascular: ¿Son Seguros?. Ann Pharmacother 2007;41:1163-73
35
IBUPROFENO
GRACIAS