Antivirales

Aciclovir y valaciclovir

• El aciclovir es un análogo nucleósido de

acicloguanina que no posee las posiciones 2′ y
3′ que aporta normalmente la ribosa.

• El valaciclovir es el profármaco l-valiléster del

aciclovir.
 Aciclovir

• El uso del aciclovir se limita al tratamiento de herpesvirus

• El aciclovir es más activo contra el HSV-1 (0.02 a 0.9 μg/ml), actividad que
disminuye casi a la mitad contra HSV-2 (0.03 a 2.2 mg/ml),
• Tiene una potencia de un décimo contra el virus de varicela-zóster (VZV; varicella
zoster virus) (0.8 a 0.4 mg/ml) y el virus de Epstein-Barr (EBV; Epstein-Barr virus) y
su actividad es mínima contra el virus citomegálico (CMV; citomegalovirus) (por
• lo común > 20 mg/ml) y el herpes virus humano 6 (HHV-6; human herpes virus 6).
• En términos generales las grandes concentraciones de aciclovir (> 50 mg/ml) no
afectan el crecimiento de células no infectadas de mamíferos.
• Acliclovir solo herpes tipo I y II
• El valaciclovir ingerible tiene la misma eficacia que el aciclovir de igual
presentación en infecciones por HSV, y es más eficaz para tratar el herpes
zóster.
• El aciclovir es ineficaz como fármaco en infecciones establecidas por el
virus citomegálico (CMV),
• CMV el ganciclovir es eficaz como profiláctico en pacientes
inmunodeprimidos.
• La tricoleucoplasia de la boca por EBV puede mejorar con el aciclovir
 Usos
• En personas con buena respuesta inmunitaria, los beneficios clínicos del aciclovir y
del valaciclovir son mayores en la infección inicial por HSV, que en las repetitivas.
• Los fármacos son particularmente útiles en personas inmunodeprimidas, porque
ellas presentan infecciones más frecuentes y más graves por HSV y VZV.
• El VZV es menos susceptible al aciclovir que el HSV, y por ello, hay que utilizar
dosis mayores para tratar las infecciones por el virus VZV.
• El valaciclovir tiene la misma eficacia que el aciclovir de igual presentación en
infecciones por HSV, y es más eficaz para tratar el herpes zóster
• Aciclovir : Ineficaz en VZV.
• Galanciclovir EBV
• El aciclovir inhibe la síntesis del DNA viral.
• La selectividad de su acción depende de la interacción
con la timidina cinasa y la DNA polimerasa del HSV.
• La HSV timidina cinasa facilita la captación celular y la
fosforilación inicial.
• mofetilo micofenolato potencia la actividad
antiherpética
• La biodisponibilidad del aciclovir después de su administración oral es de 10 a 30%
y disminuye conforme se aumenta la dosis.
• El valaciclovir oral es transformado rápidamente y casi por completo en aciclovir.
• El aciclovir se distribuye ampliamente en líquidos corporales, incluidos el
vesicular, el humor acuoso y el cefalorraquídeo (LCR).
• En comparación con las concentraciones plasmáticas, las salivales son pequeñas y
varían mucho las presentes en las secreciones vaginales.
• El aciclovir se concentra en la leche materna, el líquido amniótico y la placenta.
• SEMIVIDA MEDIA 2 HORAS
• GI

• El valaciclovir a veces se ha vinculado también

con cefaleas, náuseas, diarrea, nefrotoxicidad
y síntomas del SNC (confusión,alucinaciones).

• Nefrotoxicidad
 Cidofovir
• El cidofovir es un análogo del nucleótido de citidina con actividad
inhibidora contra virus como herpes, papiloma, polioma, pox y adenovirus
humanos.
• inhibe las cepas de HSV o de VZV con deficiencia de timidina cinasa (TK)
resistente a aciclovir, o con alteración de la misma enzima; cepas de CMV
resistentes al ganciclovir con mutaciones en UL97 (pero no aquellas con
mutaciones de DNA polimerasa) y algunas cepas de CMV resistentes a
forscarnet.
• El cidofovir inhibe por una acción sinérgica la replicación del
• CMV, en combinación con ganciclovir o foscarnet.
• El cidofovir intravenoso ha sido aprobado para tratar la retinitis por
CMV en pacientes infectados por VIH.
• El cidofovir, también por la vía intravenosa, se ha utilizado para
combatir la infección mucocutánea por HSV resistente a aciclovir,
la enfermedad por adenovirus en personas que han recibido un
trasplante y el molusco contagioso extenso en individuos
infectados por VIH
• El cidofovir intralesional induce remisiones en adultos y niños con
papilomatosis de vías respiratorias.
 Ganciclovir y valganciclovir
• El ganciclovir es un análogo nucleósido de
aciclilguanina cuya estructura es similar a la del
aciclovir.
• El valganciclovir es el profármaco l-valil éster del
ganciclovir.
• El valganciclovir tiene actividad inhibidora contra
todos los herpesvirus y en particular contra el CMV.
• El ganciclovir inhibe la síntesis de DNA viral. Dentro de la célula es
monofosforilado por la TK del virus durante la infección por el HSV y por la
fosfotransferasa viral codificada por el gen UL97 durante la infección por el CMV.
• El difosfato y el trifosfato de ganciclovir se forman por intervención de enzimas
celulares. En células infectadas por el CMV, en comparación con las no infectadas,
hay como mínimo una concentración de trifosfato de ganciclovir 10 veces mayor.
• El trifosfato es un inhibidor competitivo de la incorporación del trifosfato de
desoxiguanosina en el DNA, e inhibe preferentemente las DNA polimerasas
virales y no las de las células del hospedador.
• La incorporación en el DNA viral finalmente logra que cese la elongación de la
cadena de DNA
• Mielosupresión neutropenia

• Incrementa zidovudina
• Doconazol

• IDOXURIDINA

• TRIFLURIDINA
 Interferones
• Los interferones (IFN; interferons) son citocinas potentes que
poseen actividades antivirales, inmunomoduladoras y
antiproliferativas
• Las tres clases principales de interferones humanos con notable
actividad antiviral son: α, b y g.
• Los IFN α obtenidos por bioingeniería, que se utilizan en seres
humanos son proteínas no glucosiladas que tienen, en promedio,
19500 Da; las formas pegiladas predominan en el mercado
estadounidense.
 Interferones
• IFN-α e IFN-b pueden ser producidos por casi todas las células en reacción
a una infección por virus y otros estímulos que incluyen RNA bicatenario y
algunas citocinas (como las interleucinas 1 y 2 y el factor de necrosis
tumoral).
• La producción de IFN-g se circunscribe a los linfocitos T y células
citolíticas naturales que reaccionan a estímulos antigénicos, mitógenos y
a citosinas específicas. IFN-α e IFN-b presentan acciones antivirales y
antiproliferativas; estimulan la actividad citotóxica de los linfocitos, de
las células citolíticas naturales y los macrófagos y aumentan el número de
los antígenos de histocompatibilidad mayor clase 1 (MHC; major
histocompatibility) y otros marcadores de superficies
 Interferones
• Los IFN inhiben casi todos los virus de animales,
aunque muchos DNA virus son relativamente
insensibles a ellos.
• La actividad biológica de los IFN suele ser medida en
términos de efectos antivirales en cultivos celulares y
por lo común se expresa en unidades internacionales
(IU; international units) en relación con normas de
referencia.
• Los IFN, después de unirse a receptores celulares
específicos, activan la vía de transducción de señales JAK-
STAT y originan la translocación nuclear de un complejo
proteínico celular que se une a genes que contienen un
elemento de respuesta específico de IFN.
• Esto a su vez origina la síntesis de más de dos docenas de
proteínas que contribuyen a la resistencia viral mediada en
etapas diferentes de penetración del virus (
• La inyección de IFN obtenido por bioingeniería en dosis ≥ 1 a 2 millones
de unidades (MU; million units) por lo común ocasiona un síndrome
similar al de influenza aguda, que comienza algunas horas después de la
inyección. Las manifestaciones comprenden fiebre, escalofríos, cefalea,
mialgia, artralgias, náuseas, vómitos y diarrea. La fiebre por lo común
muestra resolución en término de 12 h.
• Mielosupresión
• Neurotoxicidad
• Tiroiditis
• Elevación de enzimas hepáticas
 Usos

• Condiloma acuminado,
• Infección crónica por HCV o por HBV,
• Sarcoma de Kaposi en personas infectadas por VIH, otros cánceres
• Esclerosis múltiple.
• Fibrosis pulmonar idiopática,
• Papilomatosis laríngea, la artritis reumatoide juvenil y las
infecciones vinculadas con la enfermedad granulomatosa crónica.
 Rivavirina

• La ribavirina, un análogo nucleósido purínico con una base

modificada y el azúcar D-ribosa, inhibe la replicación in vitro de un
amplio número de virus de RNA y DNA que incluyen ortomixovirus,
paramixovirus, arenavirus, buniavirus y flavivirus.
• Con las concentraciones terapéuticas se puede inhibir de manera
reversible la síntesis macromolecular y la proliferación de células
no infectadas, la supresión de respuestas linfocíticas y modificar in
vitro los perfiles de citocinas.
• La ribavirina altera los fondos comunes de nucleótidos celulares e inhibe la síntesis de mRNA viral.
• Las enzimas de la célula hospedadora fosforilan la ribavirina en derivados monofosfatos,
difosfatos y trifosfatos.
• En las células sanas y en las infectadas por RSV el derivado predominante (> 80%) es el trifosfato,
cuya t1/2 intracelular es < 2 h.
• El monofosfato de ribavirina inhibe competitivamente la IMP deshidrogenasa celular e interfiere
en la síntesis de GTP y en consecuencia en la síntesis de ácidos nucleicos.
• El trifosfato de ribavirina también inhibe competitivamente la 5′ encapsulación del mRNA viral que
depende de GTP y, específicamente, la actividad de la transcriptasa del virus de la influenza.
• La ribavirina tiene múltiples sitios de acción y algunos de ellos (como la inhibición de la síntesis de
GTP) pueden potenciar otros (como la inhibición de enzimas que dependen de GTP).
• La ribavirina también puede intensificar la mutagénesis viral hasta un grado en que puede inhibir
la replicación eficaz de algunos virus, es la llamada mutagénesis letal. En el virus Sindbis y en el
HCV se ha señalado aparición de resistencia a la ribavirina.
 Entecavir
• Es un análogo de guanosina.
• Inhibe la síntesis de DNA del HBV a una concentración de 0.004mcM me
células humanas afectadas por virus de hepatitis B tipo G2.
• Inhiben la síntesis de HBV resistente a lamivudina.
• Entecavir requiere de fosforilación intracelular. El trifosfato de enecavir
con desoxiguanosina trifosfato endógeno inhibe las tres funciones de la
polimerasa del HBV (transcriptasa reversa
– Alimentaciones de bases
– Transcripción inversa de la cadena negativa del ARN mensajero pregenómico
– Síntesis de la cadena positiva del ADN del VH
 HBV y HIV entecavir

• Entecavir en monoterapia en pacientes coinfectados con VIH /

VHB, incluidos pacientes sin tratamiento previo con terapia
antirretroviral, tienen actividad significativa contra el VIH
• Pueden resultar en el desarrollo de la variante M184V (Sasadeusz
et al., 2008).
• Por lo tanto, entecavir solo debe usarse en combinación con
terapia antirretroviral totalmente supresiva en individuos con
coinfección por VIH / VHB.
• La dosis recomendada para adultos sin tratamiento previo con nucleósidos sin cirrosis
descompensada es de 0.5 mg una vez al día.
• Para adultos con resistencia a lamivudina o telbivudina o para aquellos con descompensación
cirrosis, la dosis es de 1 mg una vez al día.
• La dosis debe reducirse para individuos con CrCl menor que 50 ml / min.
• El tiempo para alcanzar el pico de CP ocurre en 0.5-1.5 h. El estado estable se alcanza después de
6-10 días de dosificación una vez al día.
• La tableta y la solución oral se pueden usar indistintamente.
• La administración con alimentos disminuye la Cmáx en un 44% -46% y el ABC en un 18% -20%; por
lo tanto, entecavir se debe administrar con el estómago vacío.
• Entecavir se distribuye ampliamente en los tejidos y se une ligeramente (13%) a las proteínas
séricas.
• Se elimina principalmente sin cambios en el riñón, probablemente por filtración glomerular y
secreción tubular neta.
• Entecavir exhibe eliminación bifásica, con un terminal t1 / 2 de 128-149 h.
 Entecavir usos
• Entecavir está aprobado por la FDA para el tratamiento de la infección
crónica por VHB en adultos y niños de 2 años o más con evidencia de
replicación viral activa y evidencia de elevaciones persistentes de
aminotransferasas séricas o enfermedad histológicamente activa.
• Entecavir es considerado un agente de primera línea para el VHB debido a
su potencia, durabilidad y baja barrera genética para el desarrollo de
resistencia (Terrault et al., 2016). En individuos HBeAg-positivos, el 61%
están suprimidos virológicamente, el 22% -25% tienen pérdida de HBeAg,
el 68% -81% normalizan la ALT, y el 4% -5% tienen pérdida de HBsAg
después de 2-3 años de tratamiento continuo con entecavir.
• En individuos HBeAg negativos, 90% -91% están suprimidos virológicamente y
78% -88% normalizan la ALT después de 2-3 años de tratamiento con entecavir,
pero menos del 1% tienen pérdida de HBsAg al año.
• El uso de entecavir reduce el riesgo de carcinoma hepatocelular en relación con
los controles históricos no tratados.
• Pocos estudios han demostrado un beneficio del tratamiento combinado del VHB;
sin embargo, un estudio encontró que en individuos con ADN del VHB de 108 o
más, la combinación de entecavir y TDF fue superior a entecavir solo (Lok et al.,
2012).
• La terapia de combinación nucleósido / tide también puede usarse en el caso de
cirrosis descompensada y en individuos con avance virológico en entecavir o TDF.
• La seguridad de entecavir en el embarazo es desconocida.
• Exacerbaciones de HBV en pacientes que
suspenden el tratamiento

• Desarrollo de resistencia en pacietes con HIV

• Acidosis lactica

• Cefalea, fatiga, debilidad

 Tenofovir
• Tenofovir, un nucleósido fosfonato acíclico, está disponible en dos
formulaciones diferentes de profármacos, TDF y TAF.
• Con el TDF, las esterasas celulares segmentan el diéster, produciendo
tenofovir en el plasma, que entra en las células y posteriormente es
fosforilado por las cinasas celulares al tenofovir difosfato.
• El medicamento tiene actividad contra el VIH-1 y el VHB. En cultivos
celulares in vitro, la EC50 para tenofovir contra VHB oscila entre 0,14 y 1,5
μM.
• No se han encontrado resistencias de HBV
• La dosis de TDF es de 300 mg una vez al día; la dosis se reduce en pacientes con
insuficiencia renal.
• La biodisponibilidad de tenofovir es aproximadamente del 25%.
• Las exposiciones a tenofovir aumentan un 40% con una comida rica en grasas.
• La unión a proteínas plasmáticas es insignificante (<8%).
• Tenofovir no es metabolizado por las enzimas CYP. El t1 / 2 de tenofovir en plasma
es de 17 h, y el t1 / 2 de la forma activa del fármaco, tenofovir difosfato, es de 6
días y 17 días en sangre periférica y glóbulos rojos, respectivamente.
• La farmacocinética de tenofovir no está alterada en la insuficiencia hepática, pero
las exposiciones plasmáticas aumentan a medida que desciende el ClCr,
volviéndose 2,8 y 7,3 veces mayor en aquellos con ClCr de 30-49 ml / min y 12-29
ml / min en comparación con aquellos con ClCr mayor que 80 ml / min.
• Las dosis deben reducirse en aquellos con CrCl por debajo de 50 ml / min.
Aproximadamente el 10% de la dosis se elimina con una sesión de hemodiálisis de
4 h.
• TDF está aprobado para el tratamiento de la infección por VHB en personas de 2
años o más.
• Debido a su seguridad, eficacia y
• perfil de resistencia, TDF es un agente preferido para el tratamiento de HBV.
• Un estudio encontró que en individuos con ADN del VHB 108 o más, la
combinación de entecavir y TDF fue superior a entecavir solo.
• Un estudio encontró que los bebés nacidos de mujeres infectadas con VIH que
reciben TDF tenían un 12% menos de densidad mineral ósea en comparación con
los bebés nacidos de mujeres que reciben otros agentes antirretrovirales.
• Los pacientes infectadas con VIH generalmente son tratadas con tenofovir y
emtricitabina. Emtricitabina es un análogo de citidina con actividad contra el VIH
y el VHB.
• Tenofovir es un sustrato para varios transportadores de
membrana, incluidos OAT1 y MRP4, y TDF es un sustrato para Pgp
y BCRP y, por lo tanto, tenofovir puede ser afectados por drogas
que inhiben o inducen estos transportadores.
• Agunas terapias para VHC (por ejemplo, sofosbuvir, ledipasvir y
velpatasvir) aumentan el tenofovir exposiciones.
• Nefrotoxicidad
 Adefovir
• Adefovir dipivoxil es un profármaco diéster de adefovir, un fosfonato acíclico
análogo de nucleótido del monofosfato de adenosina.
• Las concentraciones inhibitorias de adefovir contra el VHB varían de 0.2 a 1.2 μM
en cultivo de células.
• Mecanismo de acción. Adefovir dipivoxil ingresa en las células y se desesterifica a
adefovir. Adefovir es convertido por enzimas celulares a el difosfato, que actúa
como un inhibidor competitivo de las ADN polimerasas virales y transcriptasas
inversas con respecto a dATP y también sirve como un terminador de cadena de la
síntesis de ADN viral
• Nefrotoxicidad
• Resistencia viral en 25% a 1 año de tratamiento
 Lamivudina
• La lamivudina, el (-) - enantiómero de 2 ', 3'-didesoxi-3'-
tiacitidina, es un análogo de nucleósido que inhibe la
transcriptasa inversa del VIH y la ADN polimerasa del VHB.
• Lamivudina inhibe la replicación del VHB in vitro en un 50%
a concentraciones de 4-7 ng / ml.
• Inhibe competitivamente la ADN polimerasa del VHB y
provoca la terminación de la cadena.
• 71% resistencias
 Otros

• Telmivudina

• Tenofovir alafenalina
Virus C
 Drogas de acción directa (DAA)

• NS3 protease,

• NS5B polymerase,

• NS5A
 Sofosbuvir
• Es un analogo de uridina
• En las células, sofosbuviris se metaboliza a
una forma activa (conocida como GS-461203)
que compite con el trifosfato de uridina para
su incorporación al ARN del VHC por la
polimerasa NS5B.
 Mecanismo de acción
• Sofosbuvir es un profármaco, un análogo de uridina
monofosforilado en 5 'en el que las cargas del grupo fosfato están
enmascaradas por grupos que se eliminan fácilmente en la célula.
• El fármaco activo, generado en la célula de mamífero huésped,
inhibe la ARN polimerasa del VHC.
• Sofosbuvir proporciona una alta barrera para el desarrollo de
resistencia, el S282T RAV ha sido reportado en pacientes que
recayeron al tratamiento basado en sofosbuvir. L159F, V321A y
C316N / H / F también se han observado (Lontok et al., 2015).
• La dosis de sofosbuvir es de 400 mg tomados una vez al día.
• Se estima que la biodisponibilidad absoluta de sofosbuvir es al menos 80%.
• Una comida rica en grasas aumenta la de sofosbuvir AUC en 67% -91%, pero, basado en el alto
índice terapéutico del medicamento, no se cree que el aumento de la exposición aumente la
probabilidad de toxicidad
• Sofosbuvir exhibe farmacocinética casi lineal e independiente del tiempo en un rango de dosis.
Sofosbuvir tiene un 63% de unión a proteína, mientras que la unión a proteínas del GS-331007
desesterificado es mínima. La ruta metabólica primaria de sofosbuvir es hidrólisis para GS-331007.
GS-331007 carece de actividad antiviral y no se puede volver a fosforilar.
• La mayoría de la dosis de sofosbuvir se convierte en GS-331007 y se elimina en la orina mediante
una combinación de secreción tubular y filtración glomerular.
• El AUC de Sofosbuvir se incrementa 2,3 veces y 2,5 veces en pacientes con insuficiencia hepática
moderada y grave (es decir, Child Pugh B y C), respectivamente, pero el AUC GS-331007 no se
modifica.
• No se necesita ajuste de dosis para esta población; Los datos disponibles sugieren que sofosbuvir
es seguro y efectivo en individuos con cirrosis descompensada cuando se combina con DAAs
• La farmacocinética de sofosbuvir y GS-331007 se ve afectada por la insuficiencia
renal. El AUC de sofosbuvir y GS-331007 aumentó aproximadamente 60% en
aquellos con eGFR 50-80 ml / min / 1.73 m2 y 2 veces en aquellos con eGFR 30 50
ml / min / 1.73 m2.
• Estas exposiciones fueron seguras y toleradas en estudios previos, pero se
observan aumentos significativos en la exposición en pacientes con insuficiencia
renal grave (eGFR <30 ml / min / 1.73 m2) y ESRD que requieren diálisis.
• Por lo tanto, sofosbuvir no debe usarse en pacientes con eGFR de menos de 30 ml
/ min / 1,73 m2 o con ESRD hasta que haya más información disponible sobre la
seguridad y dosificación apropiada de este medicamento en esta población .
• El AUC de Sofosbuvir es un 60% más alto en personas infectadas por el VHC, y el
AUC GS-331007 es un 39% menor en comparación con los voluntarios
seronegativos al VHC. El mecanismo para esto no está claro. Las semividas
terminales medias de sofosbuvir y GS-331007 son 0,4 y 27 h, respectivamente.
• Sofosbuvir es activo contra todos los genotipos de HCV.
• En individuos con VHC de genotipo 1, 7 días de
monoterapia con sofosbuvir reduce el ARN del VHC en 4,65
registros.
• Sofosbuvir es utilizado en combinación con otros DAA,
incluida la proteasa NS3 / 4ª inhibidor de simeprevir, el
análogo de nucleósido purina ribavirina, y el Inhibidores de
NS5A daclatasvir, ledipasvir o velpatasvir.
• Bradicardias y paro cardiaco en pacientes que
toman amiodarona
 Boceprevir
• El boceprevir es un peptidomimético que se administra por vía oral, con un grupo cetoamida que
inhibe la proteasa NS3 del VHC (fig. 46-3A)150.
• Con la monoterapia a la dosis de 400 mg, tres veces al día, se consigue una reducción en el ARN de
VHC de 1,61 ± 0,21 log10 tras una semana de tratamiento151.
• Se ha demostrado que el boceprevir es activo frente
• al genotipo 1 del VHC (más frente al 1b que frente al 1a) y se encuentra aprobado para su
tratamiento; su actividad frente a los genotipos 2 y 3 es más limitada y no está aprobado para su
tratamiento.
• En ensayos preliminares realizados con pacientes con infección crónica por el genotipo 1 del VHC,
al administrar boceprevir a la dosis de 800 mg tres veces al día en combinación con PEG-IFN
semanal y ribavirina dos veces al día dosificada en función del peso, a las 12 semanas de
tratamiento el ARN de VHC era indetectable en el 80% de los pacientes, y tras 48 semanas de
tratamiento con los tres fármacos se alcanzó unarespuesta viral sostenida hasta en el 66%.
 Mecanismo de acción
• El boceprevir inhibe la proteasa NS3/4A del VHC al formar un
enlace covalente reversible con el sitio activo NS3 de la serina,
impidiendo que se separe mediante proteólisis la fracción NS3 de
la poliproteína del VHC, y evitando así que se formen las proteínas
NS4A, NS4B, NS5A y NS5B150,152.
• Frente a un replicón del genotipo 1b del VHC, el boceprevir tiene
una CE50 de 200 nM; su actividad frente al genotipo 1a se reduce
aproximadamente a la mitad de la del 1b; su actividad frente a los
genotipos 2 y 3 se reduce más aún, y su actividad es aditiva (no
sinérgica) con el IFN
• El boceprevir es metabolizado principalmente por la aldocetorreductasa a metabolitos reducidos
de cetona, pero también mediante metabolismo oxidativo por el CYP3A4;
• Su disposición farmacocinética es la misma en sujetos normales que en pacientes infectados por
VHC. Con una dosis oral de 800 mg (cuatro comprimidos de 200 mg) tres veces al día, el boceprevir
alcanza una Cmáx de 1.723 ng/ml, una Cmín de 88 ng/ml, un área bajo la curva (AUC)(t) de 5.408 ng
× h/ml,
• Tmáx de absorción medio de 2 horas, una t½ plasmática de aproximadamente 3,4 horas y un
volumen de distribución medio de alrededor de 772 l.
• El boceprevir se metaboliza principalmente en el hígado; aproximadamente el 79% se elimina en
las heces y el 9% en la orina150.
• Dado que los alimentos (independientemente de su contenido en grasas) aumentan la exposición
del boceprevir hasta en un 65%, debe administrarse con las comidas (no necesariamente grasas).
• No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal ni hepática.
 Boceprevir

• Disgeucia

• Nausea y vomito

• Granulocitopenia
 Simeprevir

• El simeprevir (v. Fig. 46-3C) es un inhibidor de la proteasa NS3 / A4 de segunda generación

(aprobado el 22 de noviembre de 2013) que posee actividad antiviral frente al genotipo 1 del VHC
(1b> 1a) y presenta mejores propiedades farmacocinéticas que los inhibidores de la proteasa de
primera generación, por qué puede administrarse una sola vez al al
• día.
• Al igual que los inhibidores de la protección de primera generación, el simeprevir debe combinarse
con PEG-IFN y ribavirina, y hay que tomarlo junto con las comidas.
• Alrededor de un tercio de los pacientes con el genotipo 1a del VHC presenta un polimorfismo en la
NS3, el Q80K, que les confiere cierta resistencia a la actividad antiviral de simeprevir, porque lo
que está haciendo es hacer un análisis en busca de ese polimorfismo si se considera iniciar un
tratamiento con simeprevir
• 150mg oral
• Metabolismo hepático por CYP
• T1/2 13 horas
• Biodisponibilidad mejor cuando se administra
con medicamentos
• Eliminación hepática
• Elevación de enzimas hepáticas

• Neutropenia

• QT prolongado
 Otros

• Levipasvir (coinfeccion con HIV)

• Daclastavir (con sofosbuvir, serotipo 3 y en

pacientes HIV)

• Velpastavir
• Lentivirus de la familia de retrovirus
• Solo es patogeno en humanos
• VIH 1 (5 subfamilias), VIH2
• SIV
• Sensibilidad in vitro similar
• Inhibidores no nucleosídos de transcriptasa infersa son
especificos VIH1 y no tienen actividad de VIH 2
• Retrovirus
• RNA 9300 pares de bases
• Nucleocápside están dos copias del genoma
• Bicapa de lípidos (proveniente del huesped)
• Porciones: gag (codifica a una poliproteína que libera las
principales proteínas estructurales del virus), pol (tres
actividades de DNA polimerasa que depende de RNA
inversa) y env ( Proteína de cubierta célular)
 Historia

• Horwitz 1964 – zidovudina

• Inhibidos no nucleosídos de transcriptas

inversa

• Inhibidores de proteasa VIH

 Inhibidores de nuleosídos de transcritasa
inversa
• Zidovudina
• Didanosina
• Zalcitabina
• Lamivudina
• Abacavir
• Tenofovir
• Emtricitabina
Inhidores no nucleosídos de retrotranscriptasa

• Nevirapina

• Efavirenz

• Delavirdina

• Etravirina
 Inhidores de proteasa

• Saquinavir
• Atazanavir
• Indinavir
• Fasamprenavir
• Ritonavir
• Tipranavir
• Nelfinavir
• Darunavir
• Lopinavir
 Otros

• Inhibidores de penetración celular

– Enfuvirtida

– Maraviroc

• Inhibidor de integrasa
– Raltegravir
 Tramiento

• HIV con 350 o menos CD4

• Embarazadas con HIV

• Nefropata con HIV

• HIV mas VHB

 I NN de retrotranscriptasa

• Inhiben la retrotranscriptasa

• Necesitan ser fosforilados intracelular

• No inhiben la polimerasa de DNA alfa y beta

huna pero si gama
• Se eliminan por orina (menos zidovudina y
abacavir)

• Una vez fosforilado la semivida se prolonga

 Inhibidores no nucleosídos
• Se unen a una depresión hidrófoba de la subunidad p66 de la
retrotranscriptasa del VIH1
• No nesecitan fosforilación intracelular
• No VIH2
• No tienen actividad en el DNA de la celylas hospedadora
• Efavirenz y neviparina
• Metabolisno hepático
• Resistencia facil
• Efavirenz - teratogenico
Inhibidores de proteasa de VIH
• Sustancias químicas similares a péptidos que inhiben de manera
competiva la acción de la aspartilproteasa del virus
• El sitio preferido de separación de la enzima es N terminal
fenilalanina y prolina
• Los compinentes de esta clase de fármacos evitan la separación
proteolítica de polipéptidos precursores de VIH gag y pol y
enzimáticos (retrotranscriptasa, proteasa e integrasa)
• Aspartilproteasas de humanos (renina, pepsima, catepsinas D y F)
Inhibidores de proteasa de VIH
• Los enfermos infectados tratados únicamente con
inhibidores de proteasa disminuye de 100 a 1000 veces las
concentraciones de RNA.
• Las propiedades farmacocinéticas tienen enorme
variabiliad.
• Casi todos los inhibidores de proteasa de VIH sirven de
sustrato de la bomba de expulsión de glucoproteína P
• No penetran en semen
• Evitan la separación proteolítica de
precursores gag y pol

• Impide la metamorfosis de partículas virales

VIH hasta llegar a su forma infectante

• Metabolismo hepático
 Saquinavir
• Primer inhibidor de proteasa aprobado
• Inhibe la replicación de VIH 1 y 2
• Resistencia – mutación en el codón 90 de la proteasa
• Absorción: oal
• Efecto de primer paso
• CYP3A4
• Efectos secundarisos: GI (naáusea, vómito, diarrea)
• Compite con medicamentos que se eliminan CY3A4
• Se adeministra con Ritonavir
 Ritonavir
• Inhibidor peptidomimétivco diseñado para complementar el eje simetría C2 del sitio de actividad
enzimátia.
• Inhibe la replicación de VIH 1 y 2 (menos activo VIH2)
• Resistencia – mutación en el codón 82 y 84 de la proteasa
• Absorción: oral (se modifica con alimentos (aumenta))
• Efecto de primer paso
• CYP3A4
• Se elimina por intestino
• Unión a proteínas 90%
• Efectos secundarisos: GI (naáusea, vómito, diarrea, disgeisia y dolor abdominal). Incremento de
colesterol y trigliceridos. Lipodistrofia.
• Compite con medicamentos que se eliminan CY3A4
• Se adeministra con Ritonavir
 Fosamprenavir
• Profármaco fofonooxi de amprenavir (inhibidor de peptídico de aminosulfamídico
de proteasa VIH.
• Inhibe la replicación de VIH 1 y 2
• Resistencia – mutación en el codón 84 de la proteasa
• Absorción: oal
• Efecto de primer paso - anaprevir
• CYP3A4
• Efectos secundarisos: GI (naáusea, vómito, diarrea). Hiperglucemia, fariga,
parestesias y cefalea. Erupción cutanea.
• Compite con medicamentos que se eliminan CY3A4
• Se adeministra con Ritonavir
 Lopinavir
• Similar a ritonavir
• Inhibe la replicación de VIH 1 y 2 (potencia 1º veces mayor a ritonavir con VIH1)
• Resistencia – mutación en multiple locus
• Absorción: oal
• Efecto de primer paso (duando de administra con ritonavir a una relación de 4:1
en sangre se encuentra a 20:1)
• CYP3A4
• Efectos secundarisos: GI (naáusea, vómito, diarrea, laxante). Incremento de
colesterol y trigliceridos
• Compite con medicamentos que se eliminan CY3A4
• Se adeministra con Ritonavir
 Indinavir
• Inhibidor hidroxietilénico de proteasade VIH cuya estructura se basó en un
inhibidor de renina
• Inhibe la replicación de VIH 1 y 2(10 veces mas portente contr VIH1)
• Resistencia – mutación en el codón 46, 82 y 84 de la proteasa
• Absorción: oal
• Efecto de primer paso
• CYP3A4
• Efectos secundarisos: Cristaluria. Litiasis renal. Hiperbilirrubinemia. Lipodistrofia.
Resistencia a la insulina. Alopesia.
• Compite con medicamentos que se eliminan CY3A4
• Se adeministra con Ritonavir
 Nelfinavir
• Inhibidor no peptídico de proteasa
• Inhibe la replicación de VIH 1 y 2
• Resistencia – mutación en el codón 30 y 90 de la proteasa
• Absorción: oal
• Efecto de primer paso
• CYP3A4
• Efectos secundarisos: GI (diarrea)
• No teratogenico (niños )
• Carcinógenico
• Compite con medicamentos que se eliminan CY3A4
• Se adeministra con Ritonavir
 Tipranavir
• Inhibidor dihidropirónico no peptídico de proteasa
• Inhibe la replicación de VIH 1 y 2
• Resistencia – mutación
• Absorción: oal
• Efecto de primer paso
• CYP3A4
• Efectos secundarisos: Hepatotoxicidad letal. Hemorragia intracraneal –muerte.
Incremento de hemorraria en pacientes con hemofilia.
• Compite con medicamentos que se eliminan CY3A4
• Se adeministra con Ritonavir
 Inhibidores de la penetración celular

• Enfuvirtida y maraviroc (vicriviroc)

• Interaccion gp41 y CD4

• Maraviroc – onhibidor del receptor CCR5

 Maraviroc
• Bloquea la unión de la proteína gp120 de la cubierta externa del VIH con el
receptor CCR5.
• Es activo solo a cepas CCR5 trópicas
• VIH1
• Resistencia – cambio del tropismo al predominia CXCR4 o mutación del
asa V3 del pg120.
• Absorción intestinal 33%, se une a proteínas plamaticas. Eliminaci´n
CYP3A4
• Escasa toxicidad.
• Alergia, hepatotoxicidad
 Enfuvirtida
• Peptido sintético de 36 aa cuya secuencia proviene en la parte de
la región transmembran de gp41 de VIH que interviene en la fusión
de la bicapa lipídica del virus con la célula hospedadora.
• VIH1 – no VIH2
• Resistencia - mutaciones
• No oral.
• Solo parenteral SC o IV
• Reacción en el sitio de aplicación
• Solo en VIH resistentes
 Inhibidores de la integrasa

• Integración viral a nuclero

• Raltegravir
 Raltegravir
• Bloquea la actividad catalítica de la integrasa
codificada en VIH impidiendo sus integración con el
DNA hospetador
• VIH 1 y VIH 2 (resistentes a otros antirretrovirales)
• Se absorbe por via intestinal.
• Cefalea, nausea, astenia fatiga. Miopatia,
rabdomiólisis.