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Cátedra de Virología-2017
HEPATITIS
Hepatitis: proceso inflamatorio que afecta al hígado y
puede ser causada por diversos agentes: infecciosos, en
mayor medida virus, así como también por tóxi cos como
alcohol, fármacos o reacciones autoinmunes
Hepatitis viral: Es un síndrome causado por un virus, que
se caracteriza por ictericia, coluria, astenia, adinamia y
anorexia, raravez fiebre, a veces febrícula.
HEPATITIS VIRALES
VH
A
VHB
VH
C
VHD
CLASIFICACION DE VIRUS QUE
INFECTAN AL HOMBRE
Dependovirus
Virus de Mamastrovirus
Ebolavirus
Marburgvirus
Adenoviridae Bocavirus Hepatitis E Caliciviridae Paramyxoviridae
Virus de
Mastadenovirus
(VHE) Norovirus Henipavirus
Hepatitis D Virus de
Papillomaviridae Sapovirus Morbilivirus
Gammapapilloma - virus
Virus de Hepatitis C Flavivirus Rubulavirus
Metapneumovirus (HBV)
Hepacivirus
Mupapillomavirus
(HCV) Pneumovirus
Arenaviridae
Nupapillomavirus
Picornaviridae
Polyomaviridae Cardiovirus Arenavirus
Polyomavirus Virus de Hepatitis Enterovirus Bunyaviridae
Poxviridae
A (HAV) Hepatovirus Hantavirus
Molluscipoxvirus Kobuvirus Nai rovirus
Parapoxvirus Phlebovirus
Togaviridae
Orthomyxoviridae
Alphavirus
Influenzavirus A
Rubivirus
Influenzavirus B
Influenzavirus C
Thogotovirus
VIRUS CAUSANTES DE HEPATITIS
Virus de Picornavirida
Hepatitis A Hepateovirus
(HAV)
Cátedra de Virología-2017
Principales vías de transmisión
Agua y alimentos
Transfusiones de
contaminados
sangre
Fecal-Oral
Jeringas Relaciones
compartidas sexuales
SANGUÍNEA
HBV,
HBV, HCV,
HCV,HDV Transmisión vertical
HDV
VIRUS DE LA HEPATITIS A
Familia Picornaviridae Género Hepatovirus
VPg, 5’
1 ORF
dividido 3
regiones poliproteína
P1 1A VP4
1B VP2 Proteínas estructurales d e la
1C VP3 cápside
1D VP1
P2 2A 2A Morfogénesis
2B 2B Desconocida
2C 2C Síntesis d e RNA
I,II,III(aislamientos humano)
IV, V, VI (origen simiano)
SEROTIPO
VPI y VP3 conforman un único
epitope antigénico origina Acs
neutralizantes
ÚNICO SEROTIPO
VACUNA EFECTIVA
Protección a reinfecciones
HAV: Patogénesis
Ingestión: 10-
100 viriones
Hepatocito (ppal),
Células de Küpffer
Similar
Mucina
No es lítico
HAV: Epidemiología
Reservorio Transmisión fecal-oral
Náuseas y vómitos
Poblaciones especiales
Portadores de enfermedades hepáticas crónicas
Adictos a Drogas
Embarazo
HAV: DIAGNÓSTICO
IgG y
Ac Totales
Diagnóstico
VIREMIA
(fugaz) serológico
VIRUCOPRIA
3 a 4 d antes
de síntomas
La infección por el
virus de la Hepatitis A
es una enfermedad
de
distribució
n mundial que afecta
cerca de a 1.4
millones de personas
anualmente (MSA)
HAV: VACUNACIÓN
Vacuna a virus inactivado
2005 incorporada al calendario
RNA ss (+) RNA ss (-) DNA Bicat. Circular
Hepevirus Deltavirus Hepadnaviridae
Virus de Virus de Orthohepadnavirus
Hepatitis E Hepatitis D
(VHE)
(HDV)
Virus de
Hepatitis B
Virus de Flaviviridae (HBV)
Hepatiti
Hepacivirus
s C
(HCV)
Virus de Picornaviridae
Hepatitis A Hepatovirus
(HAV)
Cátedra de Virología-2017
VIRUS DE LA HEPATITIS B
Familia Hepadnaviridae
☼ Grupo VII
☼ Familia Hepadnaviridae
☼ Género: Ortohepadnavirus
☼ Especie: VHB
VIRUS DE LA HEPATITIS B
Familia Hepadnaviridae Género Orthohepadnavirus
= Pre-S1= L HBs Ag
Polimerasa
HBV: Organizacióngenética
GENOMA VIRION
HBV: REPLICACIÓN
Generación de
AGUDA
PERSISTENTE
CRÓNICA
FULMINANTE
HCC
Formas clínicas de infección por HBV
INFECCIÓN AGUDA POR HBV
75% 25% 1%
90% 1% 50%
RESOLUCIÓN
RESOLUCIÓN INFECCIÓN
90% PERSISTENTEPOR 10%
HBV
PORTADOR ASINTOMÁTICO HEPATITISCRÓNICA
CIRROSIS
HEPATOCARCINOMA HEPÁTICA
CELULAR
HBV IMMUNOPATOLOGÍA
80-90%DNA
integrado
RFL
P
LiPA
Secuenciación
Marcadores serológicos de
Hepatitis por Virus B
Anti-HBs
Microtúbul
o
22x150nm
HBeAg
Anti-HBe
Anti-HBc (IgM)
Anti-HBc (IgG o Partícula de Dane
42nm(virus)
total)
HBV:DIAGNÓSTICO
MARCADORES SEROLÓGICOS
Marcador Uso
Infección por HBV aguda (6-10 s.p.i., desaparece
HBsAg
4-6 m) o crónica (>6 m en suero)
Anti-HBs Inmunidad contra el HBV
Infección reciente (1° aparecer, 6-24 m), útil H.
IgMAnti-HBc
aguda, reactivaciones de H.Cron.
Está/estuvo infectado. Recup. H. aguda c/HBsAg
IgGAnti-HBc – y anti-HBs + ó inf. crónica por HBV en
presencia de HBsAg+
Altos niveles de replicación o infectividad (6-12
HBeAg
spi, + 3-4 m: mal pronóstico), cronicidad
Bajos niveles de replicación o infectividad (buen
Anti-HBe
pronóstico, resolución de infección)
MARCADORES HVB: SIGNIFICADO
Anti-HBs INMUNIDAD
Anti-HBc EXPOSICIÓN
HBsAg ADN HBV
INFECCIÓN
HBeAg ADN HBV REPLICACIÓN
IgM ADN HBV INFECCIÓN
Anti-HBc AGUDA
Anti-HBe BUEN PRONÓSTICO
Ag RES. DE INFECCIÓN
Infección a g u d a por HBV con recuperación
PI: 4 a 6 semanas
4 a 6 meses
PROGRESION A HEPATITISCRÓNICA PORVHB
HBV: Historia natural de la infección
crónica
Genotipos de HBV
En bancos de sangre (NAT)
HBV: DiagnósticoMolecular
Genotipos (A-H)
Mutaciones:
Pre-core/promotor del precore
Superficie: escape a la vacuna
Polimerasa: Resistencia a antivirales
Infección oculta por HBV: OBI
OBI: Presencia de ADN de HBV en hígado con niveles de
ADN en suero detectables o no, en individuos con
HBsAg negativo
HBs Ag
1Niveles de HBsAg nodetectables
2 Mutaciones del gen Sque afectan la antigenicidad
3Formación de inmunocomplejos (Ag-Ac), EIAdetectan HBsAg
libre
4Mecanismos inmunes del hospedador: capacidad de mantener
bajo control el virus en hígado luego de resolución clínica de
infección
Equipos comerciales para determinar la carga
viral para HBV en laArgentina
TRATAMIENTO
CLASIFICACIÓN DE VIRUS QUE INFECTAN ALHOMBRE
Hepevirus Deltaviruss
Herpesviridae Anelloviridae Reoviridae Retroviridae Hepadnaviridae
Simplexvirus Alphatorquevirus Coltivirus Coronaviridae Rhabdoviridae Gammaretrovirus
Varicellovirus Betatorquevirus Rotavirus Alphacoronavirus Lyssavirus
Deltaretrovirus
Cytomegalovirus Seadornavirus Betacoronavirus Vesiculovrius
Orthohepadnavirus
Gammatorquevirus
Lentivirus
Roseolovirus Torovirus
Parvoviridae Filoviridae Spumavirus
Lymphocryptovirus
Erythrovirus Astroviride Ebolavirus
Rhadinovirus Virus de Marburgvirus
Dependovirus Mamastrovirus
Adenoviridae Hepatitis E
Mastadenovirus
Bocavirus
(VHE)
Caliciviridae Paramyxoviridae Virus de Virus de
Norovirus Henipavirus
Hepatitis Hepatitis B
Papillomaviridae Sapovirus Morbilivirus
(HBV)
Alphapapillomavirus
Flaviviridae Respirovirus D (HDV)
Betapapillomavirus Virus de Rubulavirus
Gammapapillom-avirus Flavivirus Metapneumovirus
Hepatitis C Hepacivirus
Mupapillomavirus Pneumovirus
(HCV)
Nupapillomavirus Picornavirida Arenaviridae
Polyomaviridae e Cardiovirus Arenavirus
Polyomavirus Virus de Enterovirus
Bunyaviridae
Poxviridae HepatitisA Hepatovirus Hantavirus
Molluscipoxvirus (HAV) Kobuvirus Nairovirus
Orthopoxvirus Parechovirus Orthobunyavirus
Parapoxvirus Phlebovirus
Togaviridae
Alphavirus
Orthomyxoviridae
Influenzavirus A
Rubivirus
Influenzavirus B
InfluenzavirusC
Thogotovirus
DNA Bicat.
RNA ss (+) RNA ss (-) Circular
Hepevirus Deltavirus Hepadnaviridae
Virus de Virus de Orthohepadnavirus
Hepatitis E Hepatitis D
(VHE)
(HDV)
Virus de
Hepatitis B
Virus de Flaviviridae (HBV)
Hepatitis Hepacivirus
C (HCV)
Virus de Picornaviridae
Hepatitis A Hepatovirus
(HAV)
Cátedra de Virología-2017
HDV: ESTRUCTURA
o Deltavirus (único
miembro), agente subviral
o RNA circular (–)
monocatenario
o 36 a 43 nm
o Envoltura lipoprotéica:
comparte las proteínas de
envoltura con HBV
o Capacidad replicativa
deficiente, requiere de
HBV
o Ciclo de replicación similar
El ARN genómico y el antigenoma, al HBV
pueden funcionar c o m o riboenzima: o HDV Ag: Proteína Ag del
reacciones de partición y
encadenamiento de símisma
core, 2 formas: 24 y 27
kDA, nucleocápside o core
HDV: EPIDEMIOLOGÍA
Vías de transmisión son similares a las de la VHB: 1°) parenteral, 2°)menor
medida sexual , 3°) Perinatal: depende de infectividad de HBV (mayor en
madres HBeAg+)
Mayor transmisión: drogadictos intravenosos y hemofílicos
GENOTIPOS:8
Genotipo IDistribución
mundial
Hep F, cirrosis, mayor
riesgo de HCC
375 nucleótidos semi-
conservados
40%de divergencia en
secuencia de HDAg
SOBREINFECCIÓN:
CUANDO UN SUJETO PORTADOR CRÓNICO DE
HEPATITIS B ES EXPUESTO A HEPATITS D; SON MUY
GRAVES Y DE CURSO FULMINANTE Y ELEVADA TASA
DE CRONICIDAD. HEPATITIS FULMINANTE, DAÑO
HEPÁTICO PROGRESIVO, AUMENTO DEL RIESGO DE
CIRROSIS, DESCOMPENSACIÓN Y MUERTE
HDV: CUADRO CLÍNICO
Hepevirus Deltavirus
Herpesviridae Anelloviridae Reoviridae Retroviridae Hepadnaviridae
Simplexvirus Alphatorquevirus Coltivirus Coronaviridae Rhabdoviridae Gammaretrovirus
Varicellovirus Betatorquevirus Rotavirus Alphacoronavirus Lyssavirus
Deltaretrovirus
Cytomegalovirus Seadornavirus Betacoronavirus Vesiculovrius
Orthohepadnavirus
Gammatorquevirus
Lentivirus
Roseolovirus Torovirus
Parvoviridae Filoviridae Spumavirus
Lymphocryptovirus
Erythrovirus Astroviride Ebolavirus
Rhadinovirus Virus de Marburgvirus
Dependovirus Mamastrovirus
Adenoviridae Hepatitis E
Mastadenovirus
Bocavirus
(VHE)
Caliciviridae Paramyxoviridae Virus de Virus de
Norovirus Henipavirus
Hepatitis Hepatitis B
Papillomaviridae Sapovirus Morbilivirus
(HBV)
Alphapapillomavirus
Flaviviridae Respirovirus D (HDV)
Betapapillomavirus Virus de Rubulavirus
Gammapapillom-avirus Flavivirus Metapneumovirus
Hepatitis C Hepacivirus
Mupapillomavirus Pneumovirus
(HCV)
Nupapillomavirus Picornavirida Arenaviridae
Polyomaviridae e Cardiovirus Arenavirus
Polyomavirus Virus de Enterovirus
Bunyaviridae
Poxviridae HepatitisA Hepatovirus Hantavirus
Molluscipoxvirus (HAV) Kobuvirus Nairovirus
Orthopoxvirus Parechovirus Orthobunyavirus
Parapoxvirus Phlebovirus
Togaviridae
Alphavirus
Orthomyxoviridae
Influenzavirus A
Rubivirus
Influenzavirus B
InfluenzavirusC
Thogotovirus
DNA Bicat.
RNA ss (+) RNA ss (-) Circular
Hepevirus Deltavirus Hepadnaviridae
Virus de Virus de Orthohepadnavirus
Hepatitis E Hepatitis D
(VHE) (HDV)
Virus de
Hepatitis B
Virus de Flaviviridae (HBV)
Hepatitis C Hepacivirus
(HCV)
Virus de Picornaviridae
Hepatitis A Hepatovirus
(HAV)
Cátedra de Virología-2017
VIRUSDELA HEPATITISC
Familia Flaviviridae
Hepacivirus, Virus ARN monocatenario +
Esférico de 30-60 nm
Envuelto, sensible al tratamiento
con solventes, detergente
Único hospedador: hombre
Transmisión parenteral, baja
eficiencia en transmisión sexual y
vertical
Asociado a hepatitis crónica: %de
cronicidad 80-85%
No existe vacuna
ANTIVIRALES
HCV: ORGANIZACIÓN GENÓMICA
Virus ARN monocatenario +: codifica 10 proteínas
5’UTR : conservado y tiene importante rol en replicación viral
clasificación genotípica y para diagnósticomolecular
Heterogeneidad genética
GENOTIPOS (1-6)
entre diferentes
65-69%
30%
aislamientos d e HCV
Aislamientos estrechamente
SUBTIPOS/SUBGENOTIPOS
relacionados dentro de 20%
(a,b,c,d…) 77-80%
c/genotipo
Complejo de variantes
Cuasiespecies
genéticas dentro de 1-9%
91-99%
aislamientos individuales
N° considerable de esas
personas con infección
crónica desarrollarán
cirrosis o HC.
RSexuales
s/protección
endosoma
Replicación
perinuclear
HCV: IMMUNOPATOLOGÍA
Inf. Aguda autolimitada: RI adecuada TCD4+ (Th1), TCD8+ especif. HCV
Inf. crónica: persistencia de RNA viral en suero por más de 6 meses:
Factores del virus y del hospedador/ incapacidad del SI de eliminar el virus
Interfiere
activación
Tolerancia
Inhibe INF-γ
HCC: Core, E2, NS3 y NS5A:
alteración de vías de
señalización. NS3 (p53)
Sexo masculino
>40 años
Alcoholismo Enf. Hepática terminal
Sobreinfecciones con
otros virus
«Los antivirales pueden curar aproximadamente el 95%de los casos de infección por
el virus de la hepatitis C, lo que reduce el riesgo de muerte por cáncer de hígado y
cirrosis, pero el acceso al diagnóstico y tratamiento es limitado» (OMS, 2017)
HCV: Diagnóstico
Método Detección Técnica
Directo Cualitativos
RT-PCR
TMA (Amplif. mediada por
transcripción)
RNA viral
Cuantitativos
(1-3 s post-infección)
RT-PCR cuantitativa
RT-PCR en tiempo real
b-DNA
Genotipificación
RT-PCR+ secuenciación nucleotídica
RT-PCR+hibridación inversa
RT-PCR+endonucleasas (RFLP)
Indirecto A c anti-HCV
(7-8 s d e infección) ELISA
La OMS recomienda los tratamientos basados en los AAD para todos los
pacientes con hepatitis C (2016)
Virus de Picornaviridae
Hepatitis A Hepatovirus
(HAV)
Cátedra de Virología-2017
VIRUSDELA HEPATITISE
Familia: Hepeviridae
Género: Hepevirus
Virus de Hepatitis E
poly A
10proteínas
Proteína de
cápside
Salida de
viriones,
Eliminaciónde
capa lipídica:
Mecanismo
desconocido
HEV: VÍAS DETRANSMISIÓNY RESERVORIOS
Fecal-oral: transmisión alimentaria por ingestión de
productos derivados de animales infectados
Transfusión de productos sanguíneos infectados
Transmisión vertical de una embarazada al feto
HSH
EPIDEMIOLO
GÍA
Reservorio
CDC
2015
Argentina:
genotipo 3
aislado de
hombre y cerdos
-Embarazadas
-Enf.Hepática
Carga
Viral
HEV: Infección en Embarazadas
- Hepatitis clínica es 6-8 veces
más frecuente: 2° trimestre
(19,4%), 3° trimestre (18,6%)
- Hepatitis fulminante
(22,2%) con TM: 25-30%
- Muerte asoc. carga viral
elevada
- Incremento % de abortos,
muerte perinatal
- Genotipo 1 y 2
Inmunodeficientes:
Transplantados,
Quimioterapia, HIV+
CIRROSIS
HEV: Impacto en la salud
En 9 de las 21 Regiones Globales de importancia de la
enfermedad, hay entre 3 y 4 millones de casos
sintomáticos con 70000 muertes y3000 mortinatos
Rein DB, et al. Hepatology 2012;55:988–997
Objetivo
«Reducir la incidencia y garantizar el acceso al
diagnóstico y tratamiento d e las hepatitis
virales en todo el país, articulando los esfuerzos
que desde diversas áreas del Ministerio se
realizan para controlar las hepatitis»