MECANISMO IMMUOLÓGICO

EN EL EMBARAZO
 INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA

 Durante el embarazo, el sistema inmunológico de la madre se altera, y a

nivel sistémico, la inmunidad adquirida mediada por las células
disminuye, mientras que la respuesta inmunitaria innata está aumentada
y activada para dar una respuesta inmediata y adecuada frente a
microorganismos patógenos,
 segundo trimestre del embarazo: lo que se demuestra con el incremento
en la circulación de macrófagos y neutrófilos
 . En el tercer trimestre estas células expresan un fenotipo activado,
aumentando la fagocitosis y las especies reactivas de oxígeno
 CONSTITUCIÓN DEL TROFOBLASTO.
ANATOMÍA DE LA INTERFASE
Etapa prelacunar
A los ocho días de desarrollo el
blastocisto ya ha realizado su
implantación inicial en el endometrio
decidualizado, en el quinto día
postfecundación. En este momento,
el trofoblasto ya se ha diferenciado
en dos capas de células: una interna
de células mononucleares llamada
citotrofoblasto y otra externa, espesa
masa citoplasmática multinucleada
y en contacto con la decidua, que
es el sincitiotrofoblasto primitivo.
Etapa lacunar
Se crean las columnas sincitiales .
En etapas posteriores, el citotrofoblasto subyacente
comienza a evaginarse hacia el sincitiotrofoblasto y le
sigue el mesodermo extraembrionario, en el que a su
vez aparecen islotes vasculares, la capacidad lítica del
sincitiotrofoblasto ha hecho que los vasos sanguíneos
maternos se rompan, y las lagunas antes mencionadas
estén ahora llenas de sangre materna
vellosidades terciarias surgen brotes que repiten el
mismo proceso hasta aumentar la superficie de
intercambio lo suficiente como para nutrir y oxigenar
adecuadamente al feto
Hasta el cuarto mes, la composición de la vellosidad es
inmadura. La membrana vellositaria (sincitio +
citotrofoblasto) va adelgazando, hasta casi perderse
por completo en citotrofoblasto, y lo mismo ocurre con
el mesénquima, de forma que las paredes capilares
contactan directamente con el sincitiotrofoblasto, en
contacto a su vez con la sangre materna
 CONTACTO MATERNO-FETAL
 El contacto puede producirse: En el lugar
donde el blastocisto toma contacto con el
endometrio para implantarse, en el espacio
intervelloso, bañado por sangre materna y
cubierto por el sincitiotrofoblasto de las
vellosidades coriales, entre el citotrofoblasto
velloso y las células del sistema inmune
presentes en la decidua. La decidua se
considera el sitio donde con mayor
probabilidad tiene lugar el reconocimiento
inmune del trofoblasto. Es el lugar con
mayor población de células del sistema
inmune, con un 40% de linfocitos granulares
grandes, un 20% de macrófagos y un 10%
de linfocitos T. Como veremos más
adelante,estas proporciones varían a lo
largo de la gestación
 MODULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE
MATERNO-FETAL
 Peculiaridades del sistema HLA
 El Complejo Mayor de Histocompatibilidad es un amplio grupo de genes con múltiples loci en el
cromosoma 6 que codifica dos clases de proteínas de membrana (I y II) conocidas como Antígenos
Leucocitarios Humanos (HLA).
 Su herencia es codominante, por lo que el gen del padre y de la madre se expresan en el fenotipo del hijo,
y se expresan los dos alelos de cada loci. El HLA clase I, se expresa en todas las células nucleadas y en las
plaquetas. El HLA clase II se expresa en la estirpe monocito-macrófagos, linfocitos B activados, linfocitos T
CD4 activados y en el endotelio vascular
 Hay seis tipos de HLA I, tres clásicos (A, B y C) polimórficos, y tres tipos no clásicos (E, F, G), que no exhibe
polimorfismo
 El trofoblasto de las vellosidades coriales escapa al reconocimiento por no presentar en su superficie celular
HLA de clase I ni II. De este modo, se comporta de forma inerte para el sistema inmunitario materno
 Durante la gestación es localizado en el citotrofoblasto extravelloso, favorecido por la IL-10, como luego
veremos, y que participa en la producción de citoquinas por parte de los macrófagos de la interfase.
 Entre las funciones del HLA-G se encuentran la regulación de la expresión de otros HLA no clásicos, como el
HLA-E, proteger de la histolisis por parte de los NK, interactuar con los CD8 y mediar el rechazo de
transplante en algunos modelos experimentales e, indirectamente, modular el entorno de citoquinas en la
interfase materno-fetal y regular el grado de invasión del blastocisto durante la implantación
 Camuflaje de antígenos fetales presentes en el
trofoblasto y Bloqueo de la acción lesiva de los
Anticuerpos anti HLA
 El recubrimiento de los antígenos distintos al HLA por diversos mecanismos que les sirven de
camuflaje, ocultándolos a la actuación del sistema inmune materno. El recubrimiento con
sialomucina, fibrina o la unión con anticuerpos bloqueantes contra antígenos fetales específicos
presentes en la superficie pueden ser mecanismos que contribuyan a evitar la respuesta inmune.
 Los anticuerpos anti-anticuerpos paternos en suero materno, podrían unirse a antígenos fetales y
bloquear su acción lesiva.
 En el curso del embarazo, normalmente de en la segunda mitad, aparecen anticuerpos antiHLA
paternos en la circulación sistémica de la madre, siendo más frecuente en las multíparas que en
las primíparas . Las células fetales pueden alcanzar la circulación materna al liberarse globos
incítales al espacio intervelloso, y de aquí migrar al sistema venoso materno. Sin embargo, su
presencia no parece tener consecuencias adversas sobre la placenta o el feto El sincitio las
incorpora a los tejidos fetales mediante endocitosis, y en la cara fetal de la placenta se libera y se
dirige a la circulación fetal. E este nivel, la Ig anti-HLA es frenada por las células del mesénquima
de las vellosidades que expresan antígenos de HLA relevantes en su superficie,así los anticuerpos
son filtrados antes de alcanzar la circulación fetal. Así también se entiende porque las Ig maternas
para las que el mesénquima no tiene antígeno que las neutralice no son filtradas y pasan a la
circulación fetal, proporcionando inmunidad pasiva al feto
 Ambiente Th2 en la interfase materno-fetal.
citoquinas
 Se ha estudiado que una prevalencia de la respuesta Th1 sobre la Th2 se asocia con tasas mayores de
reabsorciones fetales, fallos en la implantación y menor resistencia a la infección y menor producción de
INFγ .
 Ha podido demostrarse su acción citotóxica directa sobre el embrión como lesión de células
trofoblásticas. Tanto el TNFα como el INFγ provoca la inhibición del crecimiento trofoblástico in vitro
 Así mismo, a infección por Gram. negativos, desencadena una respuesta inmunológica típicamente Th1,
activa la formación en el trofoblasto de IL-6 y IL-8 y se ha relacionado con mal pronóstico del embarazo y
mayor riesgo del parto pretérmino .Sin embargo, las citoquinas asociadas a una respuesta Th2,
contribuyen a la implantación del embrión, desarrollo de la placenta y supervivencia del feto hasta el
término de la gestación
 Las distintas citoquinas se producen en distinta cuantía según el momento de la gestación en el que las
valoremos, así como sus receptores. Tanto las citoquinas pro como las antinflamatorias son expresadas en
sangre periférica materna, incluida la IL-2, IL-4, IL-10 y el INFγ, por lo que no parece que, como se
pensaba, el sistema inmune materno esté comprometido durante el embarazo
 La producción en la interfase maternofetal depende no sólo de los relativamente escasos linfocitos T
CD4, sino también de otras células productoras de citocinas existentes tanto en el territorio materno
como en el fetal. Así, tanto el trofoblasto y los macrófagos en el trofoblasto velloso como los LGL, las
células NK, los macrófagos y las células estromales a nivel de la decidua contribuyen a mantener este
ambiente Th2 que se desarrolla en el transcurso del primer trimestre de la gestación. Hacia final del tercer
trimestre, y en relación con el parto, se establece una predominancia de tipo Th1, lo que ha llevado a
algunos autores a considerar los fenómenos inmunológicos como elementos implicados en los
mecanismos de inicio del parto.
Expresión de Fas (CD95) y Fas ligando
 Este mecanismo puede ponerse en marcha por las citoquinas propias de
la respuesta Th1, el TNFα o la expresión de Fas ligando en la membrana de
ciertas células.
 El Fas ligando (Fas-L) es un péptido de membrana que se expresa en el
citotrofoblasto, sincitiotrofoblasto y decidua. Cuando los linfocitos expresan
Fas, se une al Fas-L de estos tejidos y se pone en marcha la cascada de las
caspazas en el linfocito activado, sufriendo la muerte celular y
protegiendo de este modo del ataque inmune por las células T. Los
linfocitos apoptósicos son rápidamente eliminados por los fagocitos y no
inducen inflamación.
 Producción de Indolamina 2,3
dioxigenasa
 Es producida por los macrófagos y el sincitiotrofoblasto tras ser estimulados con factor
estimulante de colonias y otros productos de activación. Su inhibidor competitivo es el
1-metil-tryptofano,usado en varios estudios para valorar su papel en el mantenimiento
de la gestación.
 El depósito masivo de complemento (C3) correlativo a la dosis administrada de
inhibidor de IDO y necrosis hemorrágica en la interfase materno fetal y en la decidua,
hemorragias extensas y un infiltrado inflamatorio mixto. El deposito de C3 tenía lugar a
pesar de la expresión correcta de su inhibidor en condiciones normales, y en ausencia
de anticuerpos.
Disminución de la actividad del
complemento
 Hay tres mecanismos por los que se inhibe la cascada del complemento:
 - Proteína cofactor de membrana (MCP o CD46): interacciona con C3b y C4b y
bloquea la unión de los anticuerpos al complemento
 - Factor Acelerador del consumo (DAF o CD55): aumenta la velocidad de
disociación de convertasas de C3.
 - Inhibidor del complejo de ataque a membrana (CD59): Bloquea la unión de C9 y
así impide la formación del CAM.
 Si se provoca su fallo genéticamente, fracasan todas las gestaciones, incluso
aquellas singénicas con la madre. El mecanismo efector es el depósito de C3, y se
ha sabido al comprobar que en las madres con déficit de C3 no ocurre la pérdida
fetal, a pesar de haberle bloqueado la expresión de Crry. Si ocurre, sin embargo, a
pesar de eliminar la población de linfocitos B, por lo que se descarta su
participación en este proceso. Además, se ha visto que la expresión de Crry
necesita para ser efectivo que se acompañe de una producción adecuada de
IDO, porque si se administra su inhibidor, el resultado es inflamación local, depósito
de complemento y necrosis hemorrágica, con la pérdida fetal subsiguiente
 Inmunomodulación hormonal
 El estradiol y la progesterona, y algunas proteínas placentarias como la proteína
específica del embarazo, SP-1, que estimula la producción de citocinas Th2 por los
monocitos, y la PAPPA, que inhibe in vitro la proliferación de las células T y la secreción
de IL-2 ayudan a la tolerancia materna al promover la respuesta Th2 sobre la Th1.
 Se ha descrito el Factor Inhibidor de Leucocitos (LIF) que es sintetizado y secretado por
el endometrio materno y células estromales. Su receptor es necesario para la
implantación, diferenciación y crecimiento del trofoblasto (Lewis). Pues bien, entre las
sustancias que activan al LIF, se encuentra la progesterona, la IL-4 y la IL-1. El INFγ y la
IL-12 lo inhiben.
 La progesterona es necesaria para el mantenimiento del embarazo, y para eso su
producción en el cuerpo lúteo es estimulada por las IL-6 y IL-4. Los linfocitos de las
mujeres embarazadas son especialmente sensibles a la progesterona. El embarazo por
sí mismo aumenta el número de receptores de progesterona que son expuestos en los
linfocitos de sangre periférica, haciéndoles más susceptibles de los mecanismos
inhibidores de la progesterona. En su presencia, los linfocitos segregan una proteína
que tiene un efecto inhibidor directo del efecto citolítico de los NK. Las
concentraciones de progesterona solo son suficientes para inhibir el sistema inmune
localmente en el útero y placenta.
 En el sincitiotrofoblasto la progesterona favorece la producción de citoquinas Th2.
 Cambios en la celularidad de la
decidua uterina
 La decidua tiene como función la protección de los tejidos maternos de la invasión
trofobástica, la nutrición del embrión, su aislamiento y protección inmunológica del embrión y
de la madre
 En el día 22-30 postfecundación el 40% de las células deciduales son leucocitos. La mayoría
de ellos, el 30%, son linfocitos granulosos grandes, y el 22% son macrófagos
 Se ha reconocido su papel protagonista en la implantación del blastocisto,cambios celulares
que se producían en la decidua día a día tras la concepción,y observaron que los NK se
mantenían en gran número en el primer trimestre de la gestación, pero iban disminuyendo
con la edad gestacional a partir del segundo trimestre. Los macrófagos se desarrollaban de
forma contraria, aumentando a lo largo de la gestación. Los CD3 sin embargo, desaparecían
rápidamente dejando la decidua en manos de la inmunidad innata, y es máximo a la cuarta
semana de gestación.
 Se a comprobado que estos linfocitos T participaban el desarrollo de la tolerancia materna,
pues amentaban más en aquellos fetos alogénicos que en los singénicos. La otra población
celular predominante en la decidua son los macrófagos.
 Tienen efecto antinflamatorio, producen IDO y previenen la activación de los linfocitos T