Mecanismos de Ação dos Antimicrobianos

&
Mecanismos de Resistência Bacteriana

Profa. Cláudia R. V. de Mendonça Souza

Microbiologia Clínica
Depto. de Patologia
Universidade Federal Fluminense
CONCEITOS

 Antibiótico: substância produzida

naturalmente por microrganismos capaz
de inibir ou destruir outros micro-
organismos.

 Antimicrobiano: substância (natural ou

química) com ação inibitória contra
bactérias.

 Quimioterápico: substância sintética, com

ação inibitória contra microrganismos,
vírus ou células neoplásicas.
Espectro de ação
 Estreito: contra Gram positivas (penicilinas
naturais, glicopeptideos); contra Gram negativas
(polimixinas).

 Amplo: contra Gram positivas e negativas

(tetraciclinas, sulfas, cefalosporinas,
carbapenêmicos...).
FATORES QUE INTERFEREM NA AÇÃO DO ANTIMICROBIANO
A partir dos estudos farmacodinâmicos os
antimicrobianos podem ser classificados em:

 Tempo-dependentes
 Concentração-dependentes

 Tempo-dependentes (vancomicina, b-lactâmicos):

 São aqueles que têm sua ação regida pelo tempo

de exposição das bactérias às suas concentrações
séricas e teciduais.

 A ação destes antimicrobianos independe dos níveis

séricos que atingem, mas dependem do tempo que
permanecem acima da concentração inibitória
mínima para o microrganismo em questão.
 Concentração ou dose-dependentes:

São aqueles que exibem propriedades de

destruição de bactérias em função da
concentração, isto é:

Quanto maior a concentração da droga, mais rápida a

erradicação do patógeno.

Aminoglicosídeos e Quinolonas
-----

(1910)

606:Salvarsan
Alexander Fleming – Descoberta da Penicilina (1928)
Florey & Chain – 1940
Produção da Penicilina

Streptomyces
Bacillus
Penicillium
Cephalosporium
 1935
SULFONAMIDAS
MECANISMOS BÁSICOS DE AÇÃO
 ANTIMICROBIANOS:
MECANISMOS BÁSICOS DE AÇÃO

 Inibição da síntese da parede celular

 Inibição da síntese de proteínas

 Inibição da síntese de ácidos nucléicos

 Alteração da membrana

 Alteração de via metabólica

 Inibição da
Síntese da Parede Celular

N-Acetil-murâmico

N-Acetil-glicosamina

Ligações peptídicas

www.warwick.ac.uk/.../H_StoryB/peptidoglycan.jpg

b-lactâmicos Glicopeptídeos
PENICILINAS
VANCOMICINA
CEFALOSPORINAS
TEICOPLANINA
MONOBACTÂMICOS
CARBAPENÊMICOS
 Inibição da
Síntese da Parede Celular

Os b-lactâmicos se ligam às PBPs (“Proteínas

Ligadoras de Penicilina”) impedindo as ligações
cruzadas da parede celular.
b-lactâmicos
PENICILINAS
 Penicilinas naturais
- Penicilina G
- Penicilina V

 Penicilinas semi-sintéticas
1. Resistentes à ação das b-lactamases
- Oxacilina
- Meticilina

2. De amplo espectro
- Ampicilina
- Amoxicilina

 Associação de b-lactâmico + inibidor da b-lactamase

- Amoxicilina/clavulanato (® Clavulin)
- Amoxicilina/sulbactam (® Unasyn)
- Piperacilina/tazobactam (® Tazocin)
b-lactâmicos

CEFALOSPORINAS

1a Geração: 3a Geração:
- Cefalotina (® Keflin) - Cefotaxima (® Claforan)
- Cefalexina (® Keflex) - Ceftriaxona (® Rocefin)
- Ceftazidima (® Fortaz)
2a Geração:
- Cefoxitina (® Mefoxin) 4a Geração:
- Cefuroxima (® Zinacef) - Cefpirona (® Cefron)
- Cefepima (® Maxcef)
b-lactâmicos
MONOBACTÂMICOS
- Aztreonam (® Azactam)

CARBAPENÊMICOS

- Imipenem (® Tienam)
- Meropenem (® Meronem)
- Ertapenem (® Invanz)
 Glicopeptídeos

- Vancomicina (® Vancocina)
- Teicoplanina (® Targocid)
 Inibição da
Síntese da Parede Celular

Os glicopeptídeos se ligam ao dipeptídeo terminal

(D-ALANINA/D-ALANINA), dos precursores do peptidioglicano
impedindo a formação das ligações cruzadas.
b-lactãmicos

Glicopeptideo
 Inibição da
Síntese de Proteínas
Aminoglicosídeos
- Amicacina (®Amicacina)
- Arbecacina (®Harbekacin)
- Gentamicina (®Gentamicina)
- Netilmicina (®Netrocina)

Macrolídeos
- Eritromicina (®Pantomicina; Ilosone)
- Claritromicina (® Klaricid)
- Azitromicina (® Zitromax)
Glicilciclinas
Lincosaminas - Tigeciclina (® Tigacyl)
- Lincomicina (® Frademicina)
- Clindamicina (® Dalacin C) Oxazolidinonas
- Linezolida (® Zivox)
Tetraciclinas
- Doxiciclina (® Vibramicina)
- Minociclina (® Minomax) Estreptogramina
- Quinupristina/dalfopristina (® Synercid)
Cloranfenicol - Pristinamicina (® Piostacina)
 Inibição da
Síntese de Ácidos Nucleicos

Quinolonas

- Ácido nalidíxico (®Wintomylon)

- Ciprofloxacina (®Cipro)
- Norfloxacina (®Floxacin)
- Levofloxacina (®Levaquin)
- Gatifloxacina (®Tequin)

Rifampicina (®Rifaldin)

Metronidazol (®Flagyl)
Alteração da membrana externa
- Lipopeptídeos (ação contra Gram negativos)

- Polimixina B
- Colistina

Alteração de via metabólica

- Sulfametoxazol-trimetoprim (®Bactrim)
 Resistência Bacteriana
 Intrínseca
 Enterobactérias: penicilina G,
vancomicina, macrolídeos, linezolida ...

 Proteus mirabilis: colistina, tetraciclina...

 Enterococcus: cefalosporinas, aminoglicosídeos

(baixos níveis)...

 Pediococcus e Leuconostoc: vancomicina.

 Klebsiella spp: ampicilina, amoxicilina...

 Resistência Bacteriana
 Adquirida

 Mutações
 Processos de Recombinação Genética
(Conjugação, Transformação e
Transducção)
 Transposição (transposons)
 b-LACTÂMICOS
Modificação do Sítio de Ação AMINOGLICOSÍDEOS
QUINOLONAS

Com a mudança estrutural do alvo, o antimicrobiano

perde a capacidade de se ligar ao sítio

Antibiótico
Sítio Modificado

Parede
Celular

Alteração estrutural do sítio de ação: Interior da bactéria

Ligação bloqueada
 Alteração de Acesso ao Sítio Alvo: b-LACTÂMICOS
QUINOLONAS
Diminuição da Permeabilidade

Antibimicrobianos geralmente entram nas bactérias através de

canais protéicos (porinas) da parede celular de BGN

Antibiótico
Porina

Parede
Celular

Interior da bactéria
 Alteração do Acesso ao Sítio Alvo: TETRACICLINAS
Bombas de Efluxo QUINOLONAS
MACROLÍDEOS
Bombas no interior da bactéria fazem com que, assim que o
antimicrobiano entra na célula, ele seja lançado para o meio externo

Antibiótico
Porina

Entrada Saída
Cell wall

Interior da bactéria
Bomba Ativa
 b- LACTÂMICOS
Inativação do Antibiótico AMINOGLICOSÍDEOS
CLORANFENICOL
As enzimas destroem ou modificam o antimicrobiano
Antibiótico Antibiótico alteredo,
destruído Previne a ligação

Antibiótico

Enzyme Sítio de Ação

Parede
Celular

Interior da bactéria
 PRINCIPAIS MECANISMOS DE
RESISTÊNCIA BACTERIANA

ENZIMA

ALTERAÇÃO
DO ALVO

PERMEABILIDADE
DIMINUIDA
BOMBA DE
EFLUXO
PRINCIPAIS PATÓGENOS ENVOLVIDOS COM RESISTENCIA

S. aureus resistente a meticilina: HA- MRSA, CA-MRSA

Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina

Enterococcus resistente a vancomicina: VRE

Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae produtores de b-

lactamases de espectro ampliado: ESBL

Klebsiella pneumoniae produtora de carbapenemase: KPC

Pseudomonas aeruginosa produtora de metalo-beta-lactamase:

MbL

Acinetobacter produtor de carbapenemase (oxacilinases): OXAs

 Resistência em S. aureus

 Década de 40: resistência a penicilina

Resistente a:
PRODUÇÃO DE b- - Penicilinas naturais
LACTAMASE
- Penicilinas de amplo-espectro
(Atualmente: >90%)
Sensível a:
- Oxacilina
- Cefalosporinas
- Carbapenêmicos
 Resistência em S. aureus

 Década de 60: resistência a meticilina

PRODUÇÃO DE PBP
Resistente a:
ALTERADA: PBP2a
- Oxacilina (MRSA/ORSA)
(gene mec A)
-TODOS os b-lactâmicos
SCCmec (Cassete
Cromossômico - NOVA CEFALOSPORINA:
estafilocócico) CEFTAROLINA (S)

 Década de 80: Ca-MRSA (Comunity Adquired).

- Cepas mais sensíveis às outras classes de antimicrobianos,
porém, geralmente mais virulentas (PVL)
 Resistência em S. aureus
 Década de 90: resistência a vancomicina
 1996: VISA (Japão/EUA)
 2002: VRSA (EUA; gene vanA – 12 cepas até 2012)
 2013: Brasil (06/13 - São Paulo)

Epidemiological Alert:
Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus
27 June 2013
RESISTÊNCIA EM ENTEROCOCOS - VRE
Ocorrência de VRE no Brasil
 1996: primeiro relato de isolamento de amostras com
resistência a vancomicina em Curitiba, PA. E. faecium
vanD

 2000: Hospital Pedro Ernesto, Rio de Janeiro, RJ e

Porto Alegre, RS. E. faecalis vanA

 2002: Hospital Universitário Antônio Pedro, Niterói, RJ.

E. faecalis, vanA.
Distribuição temporal de amostras de Enterococcus
faecium resistentes a vancomicina isoladas em
hospitais do estado de Rio de Janeiro (2002-2006)

Magda de Souza Conceição

Bactérias Gram negativas

 Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli: ESBL e

KPC

 Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter spp.:

MbL (SPM) e OXA

 PRODUÇÃO DE b-LACTAMASES
 b- LACTAMASES (esquema de Ambler)

• Classe A: penicilinases, b-lactamases de espectro

estendido (ESBL), carbapenemases (KPC)

• Classe B: Metalo-b-lactamase (carbapenemases)

• Classe C: b-lactamase cromossômica (plasmidial

em algumas espécies)

• Classe D: oxacilinases (algumas:

carbapenemases)
 Enzimas de amplo espectro: penicilinas de amplo espectro e cefalosporinas de 1ª geração

Enzimas de espectro estendido: cefalosporinas de 1ª, 3ª e 4ª e aztreonam

Metalo-b-lactamases: todos os b-lactâmicos com exceção do aztreonam

KPC: cefalosporinas de 1ª, 3ª e 4a geração e carbapenêmicos

Localizados em elementos genéticos móveis!

 KPC: Detecção Laboratorial

Detecção de
Carbapenemases*

IPM

KPC: K. pneumoniae
* Amostras produtora
hiperprodutoras de ESBL
de AmpC podeme dar
já tem em P.
relatosfalso
resultados + aeruginosa
Teste negativo Teste positivo

CAZ
IPM CAZ IPM
Figura 2. Disseminação mundial das diferentes classes de
metalo-beta-lactamases

Fonte: Metallo-B-lactamases: a last frontier of b-lactams?. Cornaglia, G. et al., 2011.

 Agência Nacional de
Vigilância Sanitária

COMUNICAÇÃO DE RISCO NO 001/2013 -

GVIMS/GGTES-ANVISA
Circulação de micro-organismos com mecanismo de resistência
denominado "New Delhi Metalobetalactamase" ou NDM no Brasil.

3 de abril de 2013 Providencia rettgeri

 Conclusões
 Resistência microbiana é um problema global em
ascensão.
 A redução da emergência de cepas resistentes
e a prevenção da sua disseminação requer,
entre outras medidas:

 uso criterioso dos antimicrobianos,

&
 aderência rigorosa às recomendações para o
controle de infecção hospitalar.