Farmacología General

Universidad Andrés Bello

Facultad de Medicina
Escuela de Química y Farmacia

AINES – Analgésicos y Anti-inflamatorios

no esteroidales
 AINEs
Antiinflamatorios y Analgésicos no Esteroidales
Intoxicación: Datos epidemiológicos

Intoxicaciones, Epidemiología. Clínica y tratamiento. Ríos, JC y Paris, E. (Editorial Universitaria)

 AINEs
Antiinflamatorios y Analgésicos no Esteroidales

Generalidades
Actividad analgésica no narcótica

Propiedades Terapéuticas Descritas

• Antiinflamatorios
• Analgésicos
• Antipiréticos
• Antiplaquetaria (Clínicamente probada con
Aspirina®)
 AINEs
Propiedades Generales

• Efecto Analgésico
Se observa dentro de la primera hora de administración

• Antiinflamatoria
La actividad antirreumática se aprecia después de una a cuatro
semanas y generalmente a dosis mayores que para obtener efecto
analgésico

• Antipiréticos
El efecto febrífugo se aprecia a dosis similares que con las que se
obtiene el efecto analgésico.
 AINEs:
Propiedades Farmacocinéticas Generales

• Absorción
Oral casi completa
– Metabolismo 1er paso: escaso o nulo

• Distribución
– Intensa unión Proteínas Plasmáticas
– Desplazan otros fármacos
– Volumen distribución pequeño

• Metabolismo
– Hepático casi por completo

• Excreción de metabolitos
– Principalmente Renal
– t1/2 variables. Existen AINEs de acción corta y prolongada
 AINEs:
Interacciones Comunes
Interacciones
De importancia clínica por la frecuencia de uso de los AINEs
y administración por tiempo prolongado

Acenocumarol y Warfarina
Desplazamiento de UPP,  FL y Efecto terapéutico

Hipoglicemiantes orales
Desplazamiento de UPP

Antiácidos
Disminuyen la absorción de los AINEs

F1-Albumina + F2 F2-Albumina + F1
Ruta de las Ciclooxigenasas

Farmacología Humana: Jesús Flores.

 Efectos fisiológicos de las Prostanglandinas

1 4 5

2 6

Uterotónicos
Ciclooxigenasas

• COX 1 : constitutiva. Se expresa

fisiológicamente en algunos tejidos.

• COX 2 : inducible. Su síntesis aumenta

en los procesos inflamatorios.

• COX 3 : SNC
 AINEs:
Reacciones Adversas Comunes

• Efectos gastrointestinales
Incluyen náuseas, vómitos, dolor epigástrico, diarrea,
hemorragia digestiva, ulcera péptica.

inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas citoprotectoras (PGE2)

 AINEs:
Reacciones Adversas Comunes

• Efectos dermatológicos:
Urticaria, exantema1, prurito y fotosensibilidad

• Efectos Adversos Renales:

Insuficiencia renal, síndrome nefrótico con nefritis
intersticial, hipokalemia, hiponatremia y necrosis papilar

1erupción cutánea asociada infección sistémica

 AINEs:
Reacciones Adversas Comunes

• Alteraciones Hematológicas:
fenilbutazona las producen con mayor frecuencia y gravedad
El metamizol sódico (Dipirona®) produce en la población
anglosajona leucopenia idiosincrásica

• Reacciones de Hipersensibilidad:
alteraciones dermatológicas y con frecuencia broncoespasmo,
especialmente en pacientes con asma previa, rinitis alérgica o
pólipos nasales
 Descubrimiento de COX 3 (2002)

• Máxima expresión en el SNC

• Podría contribuir a efectos analgésicos

centrales y/o efecto antipirético de
algunos AINES

• Paracetamol
N-acetil-p-aminofenol 1970
 ¿Todos inhiben la misma
isoforma por igual?
¿COX 1, 2 o 3?
 Depende del tipo de AINE
 Generalmente 1 y 2

 Cada inhibición tiene efectos:

 COX 1: Reacciones adversas
Antiagregante
Antiinflamatorio
 COX 2: Antiinflamatorio, analgésico y
antitérmico
 COX 3: Analgésico y antitérmico
 Efecto antipirético

Pirógenos Hipotálamo
Por Inhibición COX 3
Síntesis PGE2

Aumento temperatura corporal

 Efecto antiagregante

• La inhibición de COX 1 plaquetaria por el ácido

acetilsalicílico (AAS) es IRREVERSIBLE

• El efecto antiagregante es proporcional a la vida media

de la plaqueta  7 días aprox.

• Antiagregante plaquetario porque inhibe TX2 que es

agregante plaquetario
 En función de su perfil, 2
grupos:
• Analgésicos-antipiréticos con nulo o mínimo efecto
antiinflamatorio:

– Paracetamol

– Ibuprofeno < 1200 mg/día

– Dipirona

• Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios:

– EL RESTO: diclofenaco, indometacina, ketoprofeno, naproxeno,

nimesulida, piroxicam, ketorolaco….

– COXIBS
 RAMs
• Su principal limitante es el riesgo
asociado a a la inhibición de la COX 1 :

– Ulceraciones de la mucosa
gastroduodenal

– Hemorragia

– Perforación
¿Qué funciones cumplen las PG a nivel
de la mucosa gástrica?

• Citoprotección:

– Aumentan flujo sanguíneo local

– Aumentan la producción de moco

– Aumentan la producción de bicarbonato

¿Todos los pacientes tienen igual
riesgo de gastropatía?

Existen factores de riesgo para

gastropatía por AINEs y existen
formas de prevenirla
 Factores de riesgo
• Tipo de AINE

• Dosis y duración del tratamiento

• Edad del paciente (> 60-65 años)

• Antecedente de UGD (úlcera gastroduodenal) o HDA

(hemorragia digestiva alta)

• Antecedentes de insuficiencia renal

• Asociación con otros fármacos

• Helicobacter pylori
Riesgo según tipo de fármaco
 Sin riesgo:  Riesgo intermedio
 Paracetamol < 2 g/día  Nimesulida
 Ibuprofeno < 1200  Meloxicam
mg/día
 Riesgo elevado
 Riesgo mínimo:  Piroxicam
 Dipirona  Naproxeno
 Clonixinato de lisina  Aspirina
 Ketoprofeno
 Riesgo leve  Ketorolaco
 Ibuprofeno
>1200mg/día
 Diclofenaco
Riesgo según Asociación con
otros fármacos

– Corticoides
– Antiagregantes
– Anticoagulantes
– Mezclas de AINEs
– Alcohol y tabaco
– Antidepresivos ISRS
 Tener en cuenta…
• Elegir el AINE con menor perfil
gastrolesivo: Todos tienen efectividad
antiinflamatoria a dosis equipotentes

• Usar dosis mínima efectiva

• Utilizar, si se requiere, gastroprotectores.

NO UTILIZAR SI NO SE NECESITAN
 Profilaxis farmacológica
• Misoprostol (Análogo de PGE1) (0,6 mg/día) e Inhibidores de la bomba
de H+ (IBP), únicos que se han mostrado eficaces (misoprostol mayor
eficacia)

• Limitante de misoprostol: RAMs (diarrea 30% de pacientes), potencial

abortivo y costo

• Ranitidina 300 mg/día reduce incidencia de úlcera duodenal pero no

gástrica

• IBP alternativa más razonable: Omeprazol (20 mg/día)

 Si inhibir COX 1 genera tanto
problema…

¿Por qué no inhibimos sólo COX 2?

 Coxibs: Desbalance de
prostanoides

• Inhibir sólo COX2:

– Disminuye prostaciclina (antitrombótica)
• No inhibir COX1:
– Produce tromboxano A2 (protrombótica)

ESTADO PROTROMBÓTICO
(↑ Riesgo cardiovascular)
Antiinflamatorios esteroidales
¿Cuál es el origen de los Gcs?
Corteza
Hipocampo
CONTROL
NEUROENDOCRINO DE
LA SECRECIÓN DE Gcs

Eje HPA
Hipotálamo-hipófisis-adrenal
Hipófisis
anterior

Corteza

Médula
Glándula
adrenal

Glucocorticoides

Cerebro
tejidos periféricos

Modificado de Akil, 2005.

 Acciones de los glucocorticoides
• Aumentan la • inducen la lipólisis
• Desencadenan la secreción de
[glucosa]pl y el insulina
almacenamiento en el • Redistribuyen la grasa en el
organismo
hígado y músculo • Aumentan el apetito y la ingesta
calórica e interfieren en la
(gluconeogénesis) penetración de glucosa

•↓ tetrada inflamatoria
• ↓acumulación líquidos,
• Inhiben la secreción e depósito fibrina, dilatación
hormonas hipofisarias capilar, migración de
• hormona de crecimiento leucocitos al área.
• Facilitan la síntesis de • Inhiben movilización y
adrenalina a partir de la reclutamiento de
noradrenalina en la médula macrófagos
suprarrenal •Actúan sobre la vía de
síntesis de eicosanoides
Mecanismo de acción de los corticoides

GR GR

GR GR
GRE GRE
Acción de los AINE, GC e inductores de la
expresión sobre la COX-1 y la COX-2
Three General Mechanisms of Action of Glucocorticoids and the
Glucocorticoid Receptor in the Inhibition of Inflammation.

Turk Rhen, Ph.D., and John A. Cidlowski. N Engl J

Med 2005;353:1711-23.
 Indicaciones de la Prednisona

• Antiinflamatorio e inmunosupresor indicado en desórdenes

endocrinos, respiratorios, hematológicos y reumáticos.

• Enfermedades dermatológicas, neoplásicas y del colágeno, en

tratamientos de alergias y de otros desórdenes en que el uso de
glucocorticoides ha resultado efectivo.

• Crisis de la enfermedad bronquial obstructiva y estados edematosos

como síndrome nefrótico.
Indicaciones y usos de corticoides
 GLUCOCORTICOIDES
VIA TOPICA AEROSOL VIA SISTEMICA

Betametasona Beclometasona Hidrocortisona

Clobetasol Budesonide Betametasona
Fluocortolona Fluticasona Dexametasona
Hidrocortisona Prednisona
Mometasona Prednisolona
Diflucortolona Metilprednisolona
Fluocinolona Deflazacort
Flumetasona
Características farmacocinéticas del cortisol

• Absorción: vía oral

• Sales y ésteres solubles e insolubles:

• Parenteral, rectal, aplicación tópica en forma de aerosol, enemas, cremas o
soluciones.

• Unión a proteínas plasmáticas: aprox. El 90 %

• 10-15 % a la albúmina
• 75-80 % a la transcortina

• Biotransformación hepática: reducción, hidroxilación y conjugación.

• semivida plasmática 90 min.

 Características farmacocinéticas de los corticoides
sintéticos

• Absorción: vía oral

• Biodisponibilidad: en general superior a la del cortisol.

• Unión a las proteínas plasmáticas: menor que el cortisol

• Metabolismo: hepático

• Fármacos inductores del metabolismo: fenitoína, rifampicina.

Características farmacocinéticas de Corticoides inhalados

• Pasan a la circulación

• Metabolización: hepática
• Rápida para la budesonida y flunisolida, cuyas semividas
plasmáticas son de 150 y 100 min.
• Lenta beclometasona es de 15 horas.

• Duración del efecto a nivel pulmonar es de 6-8 horas

para todos los preparados.
 Reacciones adversas
Supresión de la secreción endógena

• Dosis altas producen inhibición; si la duración es corta (no mayor de 7-10 días),
la función adrenal se recupera de inmediato, pero si se prolonga más de 2
semanas, los cambios atróficos se establecen.

• No suspender nunca la medicación con esteroides de forma brusca, sino

reducirlo lentamente

• Tratar de administrar siempre la menor dosis posible

 Reacciones adversas

• Usar con preferencia preparados de acción corta

• Administrar una dosis única por la mañana

• Dosis superiores a 100 mg/día de cortisol o equivalente en esteroide

sintético durante más de 2 semanas provocarán signos de
hipercortisolismo o Cushing.

• Las acciones antiinflamatoria e inmunodepresora facilitan la aparición

de infecciones fúngicas, víricas y bacterianas.

• Miopatías con debilidad de la musculatura proximal de las

extremidades. (catabolismo proteíco)
 Reacciones adversas
La suspensión brusca puede originar un cuadro de abstinencia

Úlceras pépticas por dosis altas de esteroides reducen la actividad regeneradora

del epitelio y pueden aumentar la acidez del jugo gástrico.

Aplicación tópica en ojos puede aumentar la presión intraocular.

Contraindicaciones absolutas o relativas a la administración de glucocorticoides

son: la úlcera péptica, la insuficiencia cardíaca congestiva, la hipertensión, la
diabetes, la osteoporosis, el glaucoma, el herpes simple oftálmico, la
tuberculosis y las psicosis.
Turk Rhen, Ph.D., and John A. Cidlowski. N Engl J
Med 2005;353:1711-23.
Analgésicos Narcóticos
Tratamiento del dolor
Escala de la OMS

Opioides potentes
+/- AINEs
+/- coadyuvantes

Opioides débiles
+/- AINEs
+/- coadyuvantes

AINEs
+/- coadyuvantes
Analgésicos Opiodes: Características

• ↓ dolor físico y su componente emotivo, sin pérdida de la

conciencia

• Producen depresión del SNC  sueño

• Opio
4000 años a.c. usado por los sumerios
700 a.c. asirios: método de extracción del opio
alcaloide principal del opio: MORFINA
 Constituyentes del Opio
• El opio contiene más de 20 alcaloides

- Con acción analgésica

Morfina, Codeína, Tebaína

- Otros
Papaverina, relajante del músculo liso
Noscapina, depresor del centro de la tos

Morfina en honor de Morfeo (Dios de los sueños),

hijo de Hipnos (Dios del Sueño) y Nix (Diosa de la Noche)
Receptores Opioidérgicos
• Se han clonado 4 receptores opioides

Receptores Ligandos

μ (mu) β-endorfina
κ (kappa) dinorfina
δ (delta) encefalinas
ORL-1 nociceptina
FQ/orfanina
 Clasificación clínica de opiodes (OMS)

• AGONISTAS POTENTES
• AGONISTAS DEBILES
• ANTAGONISTAS: Naloxona, Naltrexona
• AGONISTAS POTENTES:
- Morfina - Remifentanilo
- Heroína - Oxicodona
- Metadona - Alfentanilo
- Meperidina - Buprenorfina
- Fentanilo
- Sulfentanilo
Clasificación clínica de opiodes (OMS)
 MORFINA: Mecanismo de Acción

HO
3
4 No totalmente dilucidado

O
N-CH3 Se une a los receptores opioides
5
(1973) distribuidos ampliamente
6
HO en el SNC

Imita acción de ligandos endógenos (1975) endorfinas o

péptidos opioides
Mecanismo de Acción Opiodes

53
 MORFINA: Efecto analgésico
Características
*  umbral del dolor (la causa que provoca el dolor no se
modifica)
* Pilar primordial del 3er Peldaño de la escala analgésica de
la OMS

MORFINA

Sitios de acción Agonista total de los

(espinal, supraespinal, receptores opioides
periférico) (sobre todo μ)
 MORFINA: Otros Efectos Clínicos
• Efecto Sedativo
2da acción más importante
Deprime la atención y la concentración.

• Cambio del estado de ánimo del paciente

Euforia: Intenso bienestar  dependencia
Disforia: Sensaciones de ansiedad, miedo y
angustia

• Depresión Respiratoria
Siempre presente  limita su uso
Clínicamente depende de la vía de administ.
y es de bajo riesgo en paciente con dolor
MORFINA: Otros efectos
Antitusígena
- Util sólo en arbol respiratorio seco

Reacciones Adversas más comunes: Náuseas y Vómitos

- Más frecuentes al inicio del tratamiento y en pacientes
ambulatorios
- Tratables con antieméticos

Náuseas = 40%
Vómitos = 15%
 MORFINA: Otros efectos

Tracto gastrointestinal
−  tono del músculo liso
−  movimientos peristálticos
− Retardo vaciamiento gástrico

En el tracto urinario
−  tono del músculo detrusor y del
esfinter vesical
 MORFINA: Otros efectos
• Miosis de gran intensidad
- Incluso en pequeñas dosis

• Sobre la piel (liberación de histamina)

- Enrojecimiento generalizado (vasodilatación de
cara y cuello), prurito y sudoración

• Efecto broncoconstrictor (liberación de histamina)

- ↓ movimiento de los cilios bronquiales
- Precaución en asmáticos

• Endocrino (por acción sobre el hipotálamo)

Resumen efectos secundarios de los opiodes
 MORFINA: Farmacocinética

• ABSORCIÓN
Diferentes formas farmacéuticas y vías de administración
Efecto primer paso hepático importante

• DISTRIBUCIÓN
Amplia, Paso fácil a través de la placenta y por la leche

• METABOLISMO
Hepático

• EXCRECIÓN
Orina
 Heroina
• Muy liposoluble, mayor penetración al SNC
• Efecto más breve y mayor acción euforizante
• Opioide de mayor abuso
• No hay heroína legal en USA (mercado ilícito)
• Administración: i.v., fumada, aspirada
 Metadona
• Acción analgésica semejante a la
morfina

• Vía de administración parenteral y

oral

• t ½ más prolongada (6-8 hrs)

• En administración repetida: ↑
acumulación

• Síndrome de privación leve y tardío

• Se utiliza además para el

tratamiento de dependencia a
morfina y heroína
 Meperidina o Petidina (DEMEROL®)

• 10 veces menos analgésico que la morfina.

• Vía de administración parenteral
• Menor latencia y menor duración (2-4 horas)
• Mayor toxicidad cardiovascular
• Sólo uso agudo, ya que hay acumulación de
metabolito tóxico en uso crónico
 Fentanil
• 80 a 100 veces más analgésico que morfina
• Administración parenteral y en parches transdérmicos
• Muy liposoluble, gran penetración SNC
• Latencia 4-5 min y duración 30 min
• Escaso efecto cardiovascular
• Usos
Asociado a anestésico local: 75 a 100 g epidural
15 g intratecal

Dolor crónico: intratecal y transdérmico

 Clasificación clínica de opiodes (OMS)
AGONISTAS DÉBILES: Codeína
• 10 veces menos analgésica que la morfina

• Absorción oral sin efecto de 1er paso hepático

• Buena acción antitusígena

• Menor acción euforizante y menor dependencia que la

morfina

• RAM: Náuseas, vómitos, constipación y retención

urinaria. Sin embargo, menores que con
morfina
CODEÍNA: Metabolismo
Clasificación clínica de opiodes (OMS)

AGONISTAS DÉBILES:
Tramadol
• 5 a 10 veces menos analgésico que morfina
• Buena absorción oral, rectal y parenteral
• Efectos secundarios semejantes a codeína
• Uso crónico produce tolerancia
• Venta con receta simple retenida
• Mecanismo de acción mixto: Agonista de receptor
opioide  e inhibición recaptación NA y 5-HT
 Clasificación clínica de opiodes (OMS)
ANTAGONISTAS

Naloxona
• Sólo vía parenteral
• Importante efecto de 1er paso
hepático
• Vida media corta
• Uso: intoxicación por opioides
(comenzar con pequeñas dosis), • Uso: Tratamiento de alcoholismo
tratamiento de dependencia y
previene los efectos subjetivos a
opioides
Naltrexona
• Buena absorción oral
• 2 veces más potente que
naloxona.
• Vida media 10 veces mayor que
naloxona.
y recaídas por bloqueo de
mecanismos de refuerzo.