- Dra.

Mónica Burgueño Araujo (R3A)

 INTRODUCCION
• Actualmente se a aceptado que los
AINES incrementan el riesgo de IAM

• LA mayoría de los Estudios

controlados aleatorizados de AINES
han sido de poca utilidad para la
evaluación de este raro efecto
adverso porque:
 cuentan con cohortes pequeños y
pobre generalisabilidad
 excluyen a aquellos pacientes con
mayor riesgo cardiovascular y o
con enfermedad cardiovascular ya
establecida
• Se han realizado por grandes industrias
Meta análisis de ensayos controlados
aleatorizados sobre AINES y riesgo de
IAM, para intentar mejorar las
estadísticas , pero los resultados de
comparaciones directas e indirectas
entre los diferentes AINES y placebo
siguen imprecisas y ocasionalmente
inconclusas.
• La evaluación aleatorizada prospectiva
de la seguridad integrada de celecoxib vs
ibuprofeno o naproxeno (PRECISION=
The Prospective Randomized Evaluation
of Celecoxib Integrated Safety vs.
Ibuprofen Or Naproxen ) fue el ensayo
controlado aleatorizado mas grande
sobre AINES y riesgo de IAM, y lleno
algunas brechas de conocimiento.
• La conclusión de este ensayo de que no
había inferioridad en el uso de dosis
moderada de celecoxib comparado con
ibuprofeno y naproxeno como resultado
primario de muerte cardiovascular, IAM
no fatal o infarto no fatal en pacientes
con artritis y riesgo cardiovascular
moderado, desafio la creencia de que
todos los inhibidores selectivos COX2
comparten el mismo riesgo
cardiovascular aumentado que
rofecoxib y que el naproxeno tiene una
seguridad cardiovascular superior
• En 2004 VIOXX (rofecoxib) un famoso
analgésico prescrito para artirtis
reumatoide fue sacado del mercado
porque varios estudios demostraron
que el uso diario y prolongado
aumentaba el riesgo de IAM.

• Este hecho genero dudas y

preocupación de que el uso de
celebrex (celecoxib) pudiera tener un
riesgo similar
• se realizo un largo estudio de 10 años
con 24,081 paciente mayores de 18
años con artritis y criesgo cardiovascular
o enfermedad cardiovascular
establecida --> demostró que celebrex
tenia el mismo riesgo de IAM que AINES
tradicionales, incluso igual a naproxeno,
el cual se creía el AINES mas seguro en
cuanto a riesgo cardiovascular

• incluso se señalo la ventaja de celebrex

sobre los AINES, al ser mas seguro en
cuanto a problemas gastrointestinales
como ulceras gástricas.
• Aunque el estudio PRECISION reporto
sobre IAM como efecto secundario, no
incluyo una comparación con placebo
e incluyo a pacientes recibiendo dosis
diarias estandarizadas de AINES para
artritis--> las dosis y duración del
tratamiento en este y otros estudios no
representan la realidad clínica de la
mayoría de los pacientes que usan
estos fármacos a bajas o variables dosis
, a los pxs que los usan intermitente o
que seguido cambian y mezclan AINES.
• El presente estudio realizo un meta
análisis de datos individuales de
pacientes a partir de estudios obtenidos
de la base de datos de salud para
determinar el curso de tiempo para el
riesgo de IAM y los efectos en base a
dosis y duración del uso continuo de los
principales AINES (celecoxib, diclofenaco,
ibuprofeno y naproxeno)
• Se verifico que la medición de la
• fue diseñado para capturar la compleja exposición a AINES fuera adecuada
naturaleza variable del uso de AINES. para abordar los objetivos de este
estudio y posteriormente examinaron
diversos aspectos de la exposición a
AINES que son relevantes para
resultar en IAM, incluyendo uso
reciente y el combinado efecto de la
dosis y duración.

• Para optimizar el poder de hacer

inferencias clínicas útiles , se estudio
una gran muestra de pacientes.
 Material y métodos
Revisión sistemática:

• 2 investigadores realizaron una

búsqueda de literatura y
seleccionaron estudios

 Aplicando ciertos filtros y términos de

búsqueda apropiados
 Buscaron en :Medline, Embase, y
PubMed
 también recabaron revisiones
sistemáticas de estudios no
aleatorizados sobre eventos adversos
cardiovasculares asociados a AINES y
buscaron manualmente su
bibliografía.
 Para incrementar la sensibilidad de
IAM , incluyeron términos mas
amplios para la moribilidad cardiaca.
 Después de una búsqueda inicial,
revisaron actualizaciones semanales
de Junio 2010 a noviembre 2013
Selección de estudio y evaluación de riesgo
de sesgo:

• evaluaron la propiedad de cada estudio

para reunir los objetivos y diseño del
meta análisis

1. seleccionaron estudios que:

a) documentaban IAM
b) comparaban el riesgo de IAM en usuarios
de AINES con no usuarios,
c) consideraban AINES tradicionales y COX2
selectivos separadamente,
d) conducidos en la población general y
población geriátrica
e) permitieran un análisis correspondiente a
ventanas de tiempo de exposición de
interés
f) minimizaran los efectos de confusión por
indicación o por contraindicación y
prescripción selectiva

2. checaron que el estudio fuera adecuado

para determinar el curso del tiempo del
riesgo de IAM y la dosis y duración de
efectos de AINES.
Fuentes de datos:

• el texto completo de 82 estudios fueron

seleccionados para posible elección
 se excluyeron 67 en base de uno o
mas de los criterios previamente
mencionados
 De los 15 estudios elegibles para
mayor consideración, 7 fueron
excluidos porque la definición del
tiempo de exposición impedía la
valida agrupación de los datos de los
pacientes
 el permiso para accesar a datos
individuales de los pacientes no se
obtuvo en otros 4 estudios.
• Crearon una adecuada agrupación de
casos y controles para servir como
referencia para armonizar los datos
individuales de los pacientes

• Para la referencia de la agrupación de

datos, se usaron datos de la base de
datos universal informatizada de seguros
públicos de Quebec, Canadá, un estudio
de casos y control basados en la
población de Finlandia y 2 estudios de
casos y control, uno del reino unido
utilizando datos de la base de datos de
practica en general y el otro de Canadá
utilizando datos de Saskatchewan

• Todas la fuentes de las bases de datos se

han utilizado ampliamente en fármaco
epidemiologia y fueron validadas para el
estudio de enfermedad coronaria y IAM.
Estructura de datos en común:

• en todos los estudios, la fecha del índice fue la

fecha de admisión hospitalaria por IAM para los
casos y una fecha coincidente con el tiempo
para los controles

• los datos individuales de cada paciente se

obtuvieron de la población general y geriátrica (
mas de 65 años) en la base de datos universal
informatizada de seguros públicos de Quebec,
Canadá, y estudios de Finlandia.

• Para los estudios de la base de datos de

practica en general del reino unido y
Saskatchewanlos, Canadá, los datos individuales
de los pacientes se obtuvieron de la población
general
• definieron una estructura común para
exposición y factores de confusión-->
armonización retrospectiva de los datos -->
aseguro que los estudios fueran clínica y
metodológicamente similares y que los
datos de los pacientes fueran lo
suficientemente compatibles para permitir
la integración de los datos

• Los AINES de interés fueron celecoxib, los

tres principales aines tradiciones mas
utilizados ( diclofenaco, ibuprofeno y
naproxeno) y rofecoxib
• Capturaron la variable de tiempo del
uso de AINES, trabajando con los
estudios tradicionales, para crear
varias categorías multidimensionales
con diferentes variables indicadoras
que representan la contribución de
tiempo de uso (pasado, reciente o
actual), nivel de la dosis(alta o baja)
y duración de tratamiento

• Verificaron que las categorías de uso

de los AINES en cada agrupación de
datos fuera inferencialmente
equivalente para que la agrupación a
través de los estudios fuera
justificada.
ANALISIS ESTADISTICO:

• los datos disponibles para el meta análisis

de datos individuales de pacientes se
reunió en 2 niveles.
– nivel mas alto del análisis-->
características de los 4 estudios
– nivel mas bajo--> características
individuales de cada paciente

• Para la agrupación de los datos

individuales de los pacientes , optaron por
un modelo de una sola etapa en el marco
bayesiano--> tiene una estructura
jerárquica lo cual permite que los datos
individuales de los pacientes se combinen
adecuadamente
 Resultados:

• La agrupación de datos
comprometió a 61,460
casos y 385,303 controles-->
446,763 individuos.
• confirma que las poblaciones difirieron entre si

• Los estudios de l reino unido y Canadá: comparten una alta prevalencia de

hiperlipidemia y hipertensión, a pesar de la diferencia de edades
• La tabla 2 reporta el odds ratio ajustado
de IAM por el uso de AINES en el pasado,
actualmente y recientemente

• así como, las 5 categorías de duración de

dosis del uso actual de AINES comparado
con el no uso de AINES el año anterior a
la fecha índice (fecha de admisión
hospitalaria por IAM).

• Los resultados sugieren que el uso actual

de AINES esta asociado a un incremento
en el riesgo de sufrir un IAM
• en la figura 2 las graficas de lado izq.: representan la probabilidad posteriormente de sobre
pasar cierto riesgo para cada aines en cada categoría de uso actual.

• Estos gráficos nos ayudan a hacer una conclusión sobre el grado de daño a mayor magnitud
asociados con el uso actual de cada AINES.

• Los gráficos de lado derecho : muestran el resumen del ajuste de odds ratio de IAM , por
fármaco para cada categoría multidimensional de exposición.

• El punto de estimación de odds ratio de IAM para el uso actual de AINES, indica un aumento
del riesgo asociado de 20%-50% en general, con posibles aumentos del 75% para
ibuprofeno y naproxeno y un aumento de mas de 100% para rofecoxib.
• La tabla 3 muestra la probabilidad del
aumento del riesgo de IAM con el uso
actual de un AINES, nivel de la dosis y
duración del uso.

• La probabilidad de que aumente el

riesgo de IAM asociado al uso de un
AINES de 1 -7 días es de 92%-99%.
• Inicio del riesgo: el riesgo de IAM
asociado al uso de AINES aumenta
inmediatamente al momento de la
exposición

• Dosis -efecto: este meta análisis

encontró una relación entre el
aumento de la dosis diaria de AINES
y el riesgo de IAM.

• Efecto de la duración del uso actual:

una duración mas larga del uso de
AINES, no parece asociarse a una
probabilidad mas alta de aumento en
el riesgo de IAM.
 Con la posible excepción de
diclofenaco, no hay ningún obvio
aumento en el riesgo asociado a IAM
por el uso de AINES por mas de 1 mes
comparado con el uso por 1 mes o
menos.
(El riesgo de IAM disminuye con el
tiempo)
 DISCUSION
• Al estudiar 61,460 IAM en el mundo real del
uso de AINES, se encontró que el uso actual
del uso de AINES se asocia a un aumento
significativo del riesgo de IAM. (todos los
AINES tradicionales incluyendo el
naproxeno )

• el riesgo IAM para celecoxib no parece ser

mayor al de los AINES tradicionales y es mas
bajo que Rofecoxib.

• Los AINES mostraron un rápido inicio de

riesgo para IAM en la primera semana de
uso.

• El uso de 8-30 días a dosis altas fue

particularmente dañino para el ibuprofeno (
mas de 1200mg/día), naproxeno ( mas de
750mg /día) y rafecoxib (mas de 25mg /día)
• Con el uso prolongado de AINES ( mas de
30 días) el riesgo de IAM no parece ser
mayor, excepto tal vez para diclofenaco.

• Los hallazgos de este estudio sugieren que

el riesgo de IAM asociado a rofecoxib es
mayor que el asociado a otros AINES.

• Esto puede explicar el porque el riesgo de

IAM asociado a AINES fue descubierto
primero a través de ensayos de rofecoxib.

• Este estudio sugiere que existe un menor

riesgo asociado a todos los demás AINES.
• Este meta análisis sobre IAM asociado a AINES en el cual se involucraron 61,460
casos en 446763 individuos, es la investigación mas grande de su tipo y su enfoque
en el mundo real, asegura que los hallazgos son ampliamente generalizables.

• Las ventajas claves de este meta análisis es una novedosa contribución el hecho de
que fueron capaces de hacer conclusiones acerca del riesgo de IAM debido a AINES
en relación a sus dosis y duración de tratamiento enfocado en el uso de AINES EN
EL MUNDO REAL.
 CONCLUSIONES

• se documento que el uso actual de AINES,

incluyendo naproxeno, esta asociado con un
aumento en el riesgo de IAM.

• El riesgo de IAM con celecoxib no excede el

riesgo de otros AINES y fue mas bajo que
rofecoxib.

• Dado que el inicio del riesgo de IAM ocurrió

dentro de la primera semana y pareció ser mas
grande en el primer mes de tratamiento con
dosis altas, al prescribir AINES se debe considerar
el riesgo beneficio, en particular para dosis altas
 Conclusión Personal

¨ ya que se demostró que todos los AINES

aumentan el riesgo de IAM, lo ideal es
individualizar el uso y dosis de AINES, así
como valorar el Riesgo- beneficio en cada
paciente, tomando en cuenta sus propios
factores de riesgo cardiovasculares, como
hipertensión, DM2, cardiopatías y IAM
previos y siempre iniciar el uso de AINES con
la dosis mínima efectiva¨