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EICOSANOIDI

• Sono acidi grassi ossigenati, poliinsaturi a 20C

• Derivano da 2 ac. grassi essenziali:


- ac. linoleico (18:2cΔ9,12)
-ac. linolenico (18:3cΔ9,12,15)

o direttamente da ac. grassi della dieta (sintetizzabili


comunque da ac. linoleico e linolenico):
- ac. arachidonico (eicosatetraenoico;
20:4cΔ5,8,11,14)
- ac. eicosapentaenoico (20:5cΔ5,8,11,14,17)
Classificazione degli eicosanoidi

•PGI (prostacicline): contengono 2 anelli, 1 ciclopentano e 1


eterociclico a 5 atomi

•PG (prostaglandine): contengono 1 anello di ciclopentano

•TX (trombossani): contengono 1 anello eterociclico a 6 atomi

• LT (leucotrieni): non hanno alcun anello ciclico


PROSTAGLANDINE

9
8
7
6
5
4
3
2 COOH
1
Catena a (7 atomi di C)
10 5
4 1
16 18 20
3 2 14
11 12
CH3
Catena  (8 atomi di C)
13 15 17 19

Ac. Prostanoico
Acido-7-(2-ottil-ciclopentil)-eptanoico

La catena in 1 è in a (sotto il piano dell’anello)


La catena in 2 è in b (sopra il piano dell’anello)
ENT-PROSTAGLANDINE ISO-PROSTAGLANDINE

La stereochimica della catena a e  nelle ENT è invertita (quindi b-a)


mentre nelle ISO le due catene sono dalla stessa parte del piano

COOH COOH

S CH3 R CH3

OH
OH

15(S)-PG Naturale 15(R)-Epi-PG


NOMENCLATURA

O
O
7
9 8
10

14
11 12
13 15

PGA PGB

O
OH
O

HO
O

PGC
PGD PGE
OH
OH
b

HO

HO
PGFb

PGFa
Endoperossidi
O
O

O
O
OH
OOH
PGG PGH
9
8 COOH 8
COOH
6 5
14 14
CH3 15 CH3
11 15
12
13
13

OH OH

PG1 (13E) PG2 (13E, 5Z)


Derivano da 8,11,14-eicosatrienoico Derivano da 5,8,11,14-eicosatetranoico

8
COOH
6 5
14

CH3
13 17 18

OH

PG3 (5Z, 13E, 17Z)


Derivano da 5,8,11,14,17-eicosapentenoico
ACIDO ARACHIDONICO

COOH

5,8,11,14-eicosatetranoico
(Deriva dall’acido linolenico)
Riassunto della nomenclatura

Es: PGF2α
• PG = prostaglandina
• La lettera (A, B, etc) si riferisce alla presenza di
sostituenti diversi legati in determinate posizioni, per
ciascuna classe di eicosanoide
• Il numero (1-5) si riferisce al numero di doppi legami
• La lettera greca indica la presenza di un gruppo –OH
sul C9 che si trovi in cis (a) o in trans (β) rispetto a
quello sul C11 (sul ciclopentano)
FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA

FOSFOLIPASI A2

ACIDO ARACHIDONICO PGG2


LIPOOSSIGENASI
CICLOOSSIGENASI
COX-1 e COX-2

PGH2

LEUCOTRIENI
ISOMERASI PGI TXs
sintetasi sintetasi

PROSTAGLANDINE PROSTACICLINE TROMBOSSANI


Metabolismo delle prostaglandine

COOH
14
15 CH3
PGE2
HO 13

OH

•Rapida ossidazione del 15a-OH;


Metabolizzazione molto rapida
•Riduzione del doppio legame 13-14;
•Perdita della catena a e successiva ox del metile (C20)
Rilascio degli eicosanoidi

• Gli eicosanoidi sono importanti esempi di ormoni locali


(paracrini o autacoidi): hanno attività solo nelle immediate
vicinanze delle cellule che li hanno prodotti, perché sono
rapidamente metabolizzati.

• Contrariamente a quanto si credeva, gli eicosanoidi non sono


in grado di attraversare le membrane plasmatiche. Fuoriescono
dalle cellule che li producono mediante sistemi di trasporto
transmembrana.
Trasduzione del segnale per l’attività
degli ormoni secondo la teoria
del “secondo messaggero”
Ormone
1° messaggero

Recettore Trasduttore Effettore

Proteina G

2° messaggero

EFFETTI
La specificità tissutale dell’ormone si basa sul fatto che soltanto le cellule dei tessuti
”idonei” posseggono i recettori ormono-specifici. La specificità della reazione cellulare è
da attribuire ad un modello di enzima tipico delle cellule che fa in modo che ogni tipo di
cellula reagisca in maniera diversa all’aumento di concentrazione di “secondo
messaggero”. L’adenosin-monofosfato ciclico (cAMP) è considerato il “secondo
mesaggero” per molti di questi processi. Considerazioni simili si fanno anche per il
guanosin-monofosfato ciclico (cGMP). In alcuni tessuti l’AMP ad il GMP ciclici sono dei
mediatori di un sistema di controllo intracellulare che certamente agiscono in modo
opposto (ipotesi Yin-Yang)

PGE2 cAMP

PGF2a cGMP

Un altro secondo messaggero implicato in questi processi è l’inositolo trifosfato (IP3)


Ogni tipo di cellula sembra produrre un tipo prevalente di
prostanoidi.

• Le piastrine producono quasi esclusivamente


trombossani (vasocostrizione, promuove la coagulazione)

• Le cellule endoteliali principalmente prostacicline


(vasodilatazione, previene l’aggregazione piastrinica)

• Il rene produce principalmente PGE2, PGF2α,


PGD2, PGI2 e TXA2
Prostaglandine come modulatori locali di effetti ormonali
Effetti Biologici

Sistema cardiocircolatorio

PGF2a vaso costrittore


PGE2 vaso dilatatore

Tratto gastrointestinale
PGE2, PGF2a azione protettrice mucosa intestinale

Diminuzione PG ULCERA
Effetti Biologici

UTERO: PGE2, PGF2a contrazione


CORPO LUTEO: PGF2a inibiz. Progesterone
PGE2 aumento progesterone

Una variazione di sintesi PGE2 PGF2a può provocare interruzione di gravidanza.

BRONCHI: PGF2a aumento del tono


PGE2 diminuzione del tono
Processi in cui sono coinvolti

Gli eicosanoidi sono coinvolti in molti processi importanti per la salute dell’
uomo:

•Infiammazione, febbre e dolore associati a traumi o malattie


•Coagulazione del sangue
•Regolazione della pressione sanguigna e del flusso ematico nei vari organi
(vaso-costrizione o -dilatazione)
•Riassorbimento di Na+ e H2O a livello renale
•Secrezione del succo gastrico
•Funzioni riproduttive
•Contrazione della muscolatura liscia dell’ utero durante il travaglio
•Regolazione del ciclo sonno-veglia.
PROSTAGLANDINE NATURALI

COOH

CH3

HO
OH
PGE2 DINOPROSTONE
Sono in commercio in diversi paesi. Usato nell’aborto terapeutico.
Ha effetto antiulcera/ dilatazione bronchiale/ è irritante per le vie respiratorie
OH

COOH

CH3

HO
OH
PGF2a DINOPROST
Potente costrittore bronchiale. Potente
abortivo
ANALOGHI STABILI
(alla PG-15-idrossideidrogenasi)

COOH

CH3

HO
H3C OH

15(s)-15-Metil-PGE2 (Misoprostolo)
Ha effetto antiulcera/ antisecretorio; usato per prevenire le ulcere
associate a FANS
induttore del travaglio;OH
interruzione della gravidanza (abortivo potente)

COOH

CH3

HO
H3C OH

15(s)-15-Metil-PGF2a (Carboprost)
Potente costrittore bronchiale è un potente abortivo