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Il Sangue

• Globuli rossi (eritrociti)


• Globuli bianchi (leucociti)
• Piastrine
• Plasma
• Globuli rossi, globuli bianchi e piastrine sono
prodotti nel midollo osseo
• In un adulto approssimativamente 5L di sangue
(peso corporeo x 70)
Componenti del sangue: cellule e
funzioni

• Eritrociti
• Trasporto di O2 & CO2
• Leucociti
• Risposta immune
• Fagocitosi
• Piastrine
• Emostasi
Componenti del sangue

Figure 16-2: The blood count


Ematocrito
• Percentuale del volume
ematico che comprende i
globuli rossi
• 40-52% (M)
• 35-47% (F)
Globuli rossi

• Trasporto di O2 ai tessuti
• Dischi biconcavi contenenti
emoglobina
• Vita media di 120 giorni
12
• 4.4-5.9 x 10 RBCs/L (M)
12
• 3.8-5.2 x 10 RBCs/L (F)
Componenti del sangue
Ematopoiesi: il processo di
formazione del sangue

• Avviene principalmente nel midollo oseo, a


partire dalle cellule staminali.
• I tempi ed i ritmi dell’emopoiesi sono regolati
da citochine e fattori di crescita
Cellule
staminali

Globuli rossi Globuli bianchi Piastrine


Ematopoiesi
B Menu F
B Menu F
B Menu F
HEMATOPOIESIS Lymphopoiesis

Pluripotent Monocytopoiesis
stem stem cell Granulopoiesis
(Hemocytoblast)
cell Erythropoiesis
Thrombopoiesis

Lymphoblast Monoblast Myeloblast Pro-erythroblast


Megakaryoblast
Basophilic
Pro-Myelocyte erythroblast

Myelocyte Polychromatic
erythroblast
Orthocromatic
Metamylelocyte
erythroblast

Band granulocyte Reticulocyte Megakaryocyte

Lymphocyte RBC Platelets


Monocyte Granulocyte
FURTHER DIFFERENTIATIONS
Lym Similar precursor produces
Natural killer cells

{
Neu B lymphocytes
become Plasma cells

Granulopoiesis Eos

Similar precursor
Bas
produces Mast cells
Monocyte or a related
Monocytopoiesis Mon precursor gives rise to many
specialized phagocytes &
antigen-presenting cells
Erythropoiesis RBC Macrophages Kupffer cells
Langerhans cells
Megakaryopoiesis Pla Dendritic cells Microglia
Thrombopoiesis Osteoclasts etc
Midollo osseo normale
OSSO OSSO
CELLULA
ADIPOSA
MACROFAGO

CELLULA
STAMINALE

FIBROBLASTO

OSSO
OSSO
Ruolo dei vasi
P-selectin •IL6
VEGF2R
•G-CSF
E-selectin
•GM-CSF
CD105 •M-CSF
endoglin
•SCF
•Flk-2

VCAM-1 ICAM-1
Midollo osseo
Fat
cell Megakaryocyte cell
Stromal
Reticular

Fibers
Sinusoid

2
Stromal Platelets
cell 4
1
Endothelial
cell Macrophage

3

1-4 Developing cells
Midollo rosso
Fat
cell Stromal cell
Reticular

Fibers
Sinusoid

Stromal
cell Macrophage
Endothelial
cell

STROMAL
ELEMENTS
Midollo rosso

Megakaryocyte

Sinusoid

2
Platelets
4
1
HEMATOPOIETIC CELLS
3
1-4 Developing & stored cells
Compartimenti midollari

sinusoidi
s VASCOLARE
i
n
u EMATOPOIETICO
s
o
i
STROMALE
d
FIBROBLASTI
i
COLLAGENE
MATRICE
Endotelio
CELLULE ADIPOSE
MACROFAGI
MOBILIZZAZIONE

Lapidot,
Che cosa è mieloide
RED BONE MARROW
Fat cell
Fat
cell Megakaryocyte Stromal cell
Il midollo rosso è mieloide,
Reticular
in contrasto al midollo
Fibers
Sinusoid giallo, che è pieno di
2 grasso e povero di cellule
Stromal
cell
Platelets
4 ematopoietiche
1
Endothelial
Macrophage
cell
3
Il tessuto mieloide può
1-4 Developing cells

esistere al di fuori del
midolo osseo, ad esempio
nel fegato fetale
Il tessuto mieloide è il sito dell’ematopoiesi, che include anche la
linfopoiesi. Tuttavia ciò che il midollo produce sono essenzialmente i
precursori linfocitari. I linfociti completano la loro formazione negli
organi linfoidi. Così, la mielopoiesi (intesa come produzione di cellule
non-linfoidi) occupa la maggioranza degli spazi midollari.
Le cellule staminali e le divisioni “asimmetriche”

stem
cell
Le cellule staminali devono
Divisione simmetrica rimpiazzare se stesse,
mediante il processo di
divisione mitotica, e nello
stesso tempo fornire
stem all’organismo cellule mature

cell

Divisione asimmetrica
Le cellule mature derivano, dopo molte divisioni e
molti passaggi differenziativi, dalle stem cells.

stem
cell

I fattori di crescita regolano la proliferazione, differenziazione & rilascio


di cellule allo scopo di controllare il numero di cellule necessarie a
fronteggiare la perdita (es.emorragie), o l’incrementato bisogno (es.
infezioni o condizioni di bassa pressione di ossigeno dovuta
all’altitudine).
Unità formanti colonie
La scoperta delle
“colonie” e dei fattori di
crescita

Donald
Metcalf
L’idea del saggio a colonie

Metcalf & Bradley, 1965


Le prime colonie ematopoietiche
Cellule staminali come unità (CFU)
Perché i precursori si definiscono “unità”?

Il topo normale possiede tessuto


ematopoietico nell’osso e nella milza.
L’irradiazione distrugge il tessuto
ematopoietico

Vengono inettate cellule


ematopoietiche da un ratto Nella milza appaiono isole ematopoietiche
giovane contenenti un contenenti cellule marcate
marker cromosomico
Perché i precursori vengono definiti “unità”?

Le cellule ematopoietiche iniettate capaci di


formare “isole” o “colonie” ricevono il nome di
“Unità formanti colonie - nella milza” (COLONY-
FORMING UNIT, SPLEEN or CFU-S)
Lymphoid T Lymphocyte
Progenitor
LPC
Cell
B Lymphocyte
Megakaryocyte
CFU-Meg
PSC CSC Committed Platelets
Stem Cell
Pluripotent
Stem Cell BFU- CFU-
E RBC
E Colony-forming
Myeloid Unit - Erythroid
MPC
Progenitor CFU- CFU- Monocyte
Cell GEMM M Colony-forming
Unit -Monocyte

CFU-
CFU- G Neutrophil
GM
Colony-forming Unit -
Monocyte.Granulocyte CFU- Eosinophil
Eo

Linee CFU- Basophil


Mast
ematopoietiche
Fattori di crescita

Influenzano la proliferazione e differenziazione di


cellule ematopoietiche i diversi modi:
•Fattori di crescita - divisione e proliferazione
•Fattori di sopravvivenza - prevengono l’apoptosi
•Fattori di differenziazione - maturazione cellulare
•Fattori di attivazione - favoriscono l’attivaz. cellulare
Un dato fattore può agire in diversi modi e su più tipi
cellulari.
Lymphoid T Lymphocyte
Progenitor
LPC
Cell
B
Megakaryocyte Lymphocyte
CFU-Meg
PSC CSC Committed TPO Platelets
Stem Cell
Pluripotent SCF
Stem Cell IL-1 BFU- CFU- EPO
E RBC
E
Myeloid
Progenitor
Cell
IL-3,
*
MPC GM-CSF
CFU-
M
M-CSF Monocyte

CFU-
* CFU-
G
G-CSF
Neutrophil

*
GM
Colony-forming Unit -
Monocyte.Granulocyte CFU- IL-6 Eosinophil
Eo

HEMATOPOIESIS CFU- IL-3 Basophil


Mast
Growth factors
Ematopoiesi

Da cellule staminali pluripotenti a cellule


mature, differenziate, effettrici di funzioni
specifiche
CURT
CIVIN

Nel 1984
scopre
l’antigene
CD34
CD34+

Curt Civin,
1984
Osservare “elettronicamente” le CS
CD34

R2
ANALISI ELETTRONICA A QUATTRO
COLORI

R4

G. Scalia & P. Morabito, 2003


Margaret
Goodell

Verso una cellula


staminale ancora piu’
“primitiva”
Le cellule staminali CD34- (side
population)

Margaret Goodell
Capaci di ricostituzione emopoietica a
lungo termine

(Lin)- Sca-1+

CD34- c-kit+

Osawa, 1996
L’espressione di (Lin)- Sca-
CD34 è inducibile 1+

CD34-
c-kit+
(Lin)- Sca-
1+
1
settimana
con IL-11
CD34+ c-kit+ o SCF
DIVERSI TESSUTI, DIVERSA ORIGINE
CONCETTO DI TRANS-DIFFERENZIAZIONE

CSE

TRANS-differenziazione

SANGUE EPATOCITA
James Thomson
LINEE CELLULARI EMBRIONALI

MASSA INTERNA COLONIA

C. INDIFFERENZIATE C. DIFFERENZIATE
JA Thomson
TOTIPOTENZA DELLE ES

intestino epitelio neurale

osso cartilagine

muscolo striato glomeruli


LINEE CELLULARI EMBRIONALI
DIVENTANO CELLULE EMATOPOIETICHE

CFU-GEMM BFU-E

CFU-GM CFU-M

JA
CFU-MK GRANULOCYTES Thomson
CELLULE
STAMINALI
ADULTE

CELLULE CELLULE
STAMINALI STAMINALI
EMBRIONALI EMBRIONALI DA
DA BLASTOCISTI
BLASTOCISTI CLONATE
DONATE
MIDOLLO NORMALE
AGRANULOCITOSI
MIELOBLASTI
PROMIELOCITI
PROMIELOCITI 2
MIELOCITI
MIELOCITI E METAMIELOCITI
FORME BAND
GRANULOCITI
neutro
EOSINOFILI
BASOFILI
MASTOCITI
MONOCITI
MACROFAGI
MEGACARIOCITI
PROERITROBLASTI - ERITROBLASTI BASOFILI
ERITROBLASTI POLICROMATOFILI
ERITROBLASTI ORTOCROMATICI