Riscul rezidual vascular: definitie si abordare.

Implicatiile dislipidemiei aterogene.

Prof. Dr. Popa Amorin

Sumar

 Cum definim riscul rezidual?

 Care sunt mecanismele din spatele riscului rezidual?

 Optiuni terapeutice
Sumar

 Cum definim riscul rezidual?

 Care sunt mecanismele din spatele riscului rezidual?

 Optiuni terapeutice
Mortalitatea globala 2000
~ 60M /an

Sir Richard Peto, ESC 2008

 Decesele ulterioare ale celor 130M/an
nascuti in 2000

Sir Richard Peto, ESC 2008

Abordarea terapeutică actuală trebuie sa
fie globală şi nu unilaterală
Abordarea medicală actuală
Factori de risc clasici Factori de risc noi

Sindrom metabolic
HDL-C
TNF IL-6
Insulina
 LDL-C  BP Smoking Obezitatea
abdominala
Glu
TG
DZ tip II
PAI-1

BOALA CARDIOVASCULARĂ
Riscul rezidual – riscul ramas dupa interventie
terapeutica
 Deşi s-a demonstrat că tratamentul cu statine

reduce mortalitatea CV cu ~ 25%

75%
din riscul cardiovascular rămâne necorectat

Grieve, Ansquer& Keech, Drug Evaluation, 2006

 Definirea riscului CV rezidual la pacientii
cu dislipidemie

Reducere in rata primului

evenim. CV major pentru 23%
fiecare 39 mg/dL reducere in
Dislipidemie
LDL-C* aterogena

Sindrom
metabolic

Risc Diabet
rezidual
Hipertensiune

Fumat

*Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Lancet. 2005;366:1267-1278.

O definitie mai larga a riscului rezidual

Reducere risc in
Reducere risc practica reala
prin tratament
intensiv

Risc
rezidual
Pacientul cu diabet – specific aparte
 Dislipidemia diabetica

  Trigliceride

  HDL colesterol

  Colesterol / HDL colesterol

 LDL colesterol “normal”, dar  apo B

 LDL şi HDL mici şi dense

 Hiperlipidemie postprandială

JP Despres, 2nd International Summit on Cardiometabolic Risk

Associated with Intra-Abdominal Adiposity, Berlin, 13-15 oct 2006
 Obezitatea abdominală necesită o
abordare terapeutică integrată

Factorii de risc CV ai pacienţilor cu obezitate abdominală

Obiectivele terapeutice?

 Întârzierea progresiei SM către DZ tip II

 Tratamentul precoce al diabetului zaharat tip II

 Reducerea progresiei către afectarea micro şi

macro vasculară a DZ II
 Ţinte terapeutice

 LDL < 77 mg/dl

 HDL > 50 mg/dl

 TG < 150 mg/dl

ESC, EASD guidelines, Eur H Journ,2007

Putem reduce mai mult riscul rezidual?
Putem reduce mai mult riscul rezidual?
Putem reduce mai mult riscul rezidual?
Riscul rezidual - concept

 Riscul semnificativ de

 evenimente macrovasculare

- Infarct miocardic

- AVC

 complicaţii microvasculare

- Retinopatie

- Nefropatie

- Neuropatie

ce persistă la majoritatea pacienţilor după aplicarea tratamentului standard

pentru reducerea LDL-colesterolului şi a tratamentului intensiv de control al
tensiunii arteriale şi glicemiei
Riscul rezidual - concept

 Tratamentul cu statine – opţiunea standard

 Reducerea LDL – reducerea ev. coronariene majore

cu 25 %

 Restul de 75 % (?) – persistenţa ev. coronariene

majore

 Intervenţia cu statine – insuficientă pentru

prevenirea sau progresia complicaţiilor
microvasculare în DZ 2
Sumar

 Cum definim riscul rezidual?

 Care sunt mecanismele din spatele riscului rezidual?

 Optiuni terapeutice
Pacientii cu DZ II si Sindrom Metabolic - profil
lipidic specific: DISLIPIDEMIE ATEROGENA (DA)

LDL
mic  TG  Nivele crescute de TG
si dens
 Nivele scazute de HDL

 LDL-C moderat crescut

 LDL – mic si dens – inalt

aterogen
 HDL-C

American Diabetes Association. Diabetes Care 2003;26

(Suppl. 1):S83-86
Dislipidemia diabetica: putem reduce
mai mult riscul rezidual
cardiovascular?
 Alţi factori de risc independenţi pentru
riscul CV

 Hipertrigliceridemia

 HDL-C

 Statusul proinflamator

 Calitatea LDL-C

Grieve, Ansquer& Keech, Drug Evaluation, 2006

HDL-C
HDL-C
 HDL-C scăzut: factor de risc independent
pentru boala coronariană

N= 12339

(ARIC study - Atherosclerotic risk in communities)

J. Chapman, Eur H Journ (2005) F 56-F62

 Studiile cu statine şi riscul coronarian
asociat HDL-C scăzut

35 4S LIPID CARE WOSCOPS AFCAPS/

TexCAPS
Evenimente coronariene (%)

30

25
Placebo
20 Statine

15

10

0
 52  38  39  39  44  33  43  43  40  34
HDL-C (mg/dl)

STATINELE sunt eficiente în reducerea riscului coronarian la diabetici, dar

NU ELIMINĂ RISCUL ASOCIAT CU HDL-C SCĂZUT

Adaptat după Ballantyne CM et al. Circulation 1999;99:736–743

 HDL-C sumar:

Barter PJ et al. N Engl J Med. 2007; 357:1301 -1310

Trigliceridele
Importanta intregului spectru lipidic

 IMPORTANTA TRIGLICERIDELOR
Importanta intregului spectru lipidic

 IMPORTANTA TRIGLICERIDELOR
Importanta intregului spectru lipidic

 IMPORTANTA TRIGLICERIDELOR
Trigliceridele
Calitatea LDL -C
 LDL-colesterolul: niveluri egale,
însă riscuri cardiovasculare diferite

LDL mari LDL mici, dense

Mai multe
Apo B

Esteri de
colesterol

Mai puţine particule Mai multe particule

Se corelează cu: Se corelează cu:

 CT 198 mg/dl  CT 210 mg/dl
 LDL-c 130 mg/dl  LDL-c 130 mg/dl
 TG 90 mg/dl  TG 250 mg/dl
 HDL-c 50 mg/dl  HDL-c 30 mg/dl

Otvos JD et al. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i

 Cum putem măsura numărul particulelor
de LDL-C mic şi dens?
Nu este nevoie
să măsurăm
direct
400 subfracţiile!!!

LDL mic
225
şi dens

100 P < 0.001

25
LDL mare
şi flotant
23 133 355

TG (mg/dl)

Griffin B.A. et al. Atherosclerosis 1994; 106: 241-253

Sumar

 Cum definim riscul rezidual?

 Care sunt mecanismele din spatele riscului rezidual

in Sindromul Metabolic?

 Optiuni terapeutice
Optiuni terapeutice

 High-dose statins

 Fibrates

 Niacin

 Omega-3 PUFA

 Ezetimide
Prima optiune

LDL HDL TG Small/ Inflammation

dense LDL

Fibrates 5-20% 10-20% 20-50% 50% 20%

Niacin 5-20% 10-20% 20% NK NK

Omega-3 - - 30-50% - NK

Ezetimibe 15-20% 1-5% 5-10% - -

 Lipanthyl®: mecanisme de acţiune

Fenofibrat

Acţiuni metabolice Acţiuni vasculare

PPAR

Creşterea producerii
de Apo A-I, A-II, LPL
Creşterea
-oxidării
mitocondriale
Efecte
antitrombotice
Scăderea producerii  Fibrinogen Efecte antiinflamatorii
de Apo C-III Eliminarea colesterolului din
 Molecule de adeziune macrofage
Apoptoza macrofagelor
active
Endotelină 
Reducerea
aterosclerozei
 LIPANTHYL creşte HDL-C mai eficient
comparativ cu alte hipolipemiante

30%
1 2 3

25% 24%
26%
20%
15% 14%
13% 11% 10%
10%
5% 6%

0%
Lipanthyl vs. simva 20 mg Lipanthyl vs. prava 20 mg Lipanthyl vs. atorva 10, 20 mg
n=133 n=152 n=84

1.Steinmetz A et al, J Cardiovasc Pharmacol 1996;27:563-5702.

2.Ducobu J. 66th European Atherosclerosis Society 1996 Jul 13; Florence 209
3.Ooi et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 17 : 1793-1799
 LIPANTHYL reduce TG mai eficient decât
alte hipolipemiante

1
2 3
0

-10
-14% -12%

-20 -25%
-30

-40
-39%
-47%
-50
-53%
P < 0.001 P < 0.0001
-60 P < 0.05

Lipanthyl vs. simva 20 mg Lipanthyl vs. prava 20 mg Lipanthyl vs. atorva 10 mg

Tip IIb 1 Tip II 2 Tip IIb 3

N = 45 N = 152 N = 84

1.Steinmetz A et al, J Cardiovasc Pharmacol 1996;27:563-5702.

2.Ducobu J. 66th European Atherosclerosis Society 1996 Jul 13; Florence 209
3.Ooi et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 17 : 1793-1799
Lipanthyl + simvastatina
Lipanthyl + atorvastatina

 Combinatia Lipanthyl +
atorvastatina
Variatia paramentrilo lipidici %

24 de saptamani
semnificativ statistic mai
eficienta decat oricare
dintre monoterapii in
ceea ce priveste efectul
pe CT, LDL-C si TG;

 Combinatia Lipanthyl +
atorvastatina
semnificativ statistic mai
eficienta in cresterea
HDL-C doar fata de
…reducerea riscului de IM
atorva (nu si
pentru o perioada estimata de 10 ani:
• 21.6% risc estimat initial p<0.0001 monoterapia cu
• 4.2 % risc estimat la sfarsitul studiului
Lipanthyl)
… o reducere de 2 ori mai mare comparativ cu
monoterapia cu statine

Athyros VG et al. Atorvastatin and micronized fenofbrate alone and in combination in type 2 diabetes with combined hyperlipidemia. Diabetes
Care 2002;25:1198-202
Efecte pleiotrope
Comparative efficacy of fenofibrate in
raising low HDL-C to 40 mg/dl and above
45

40
HDL-C (mg/dl)

35

30

25 Simva 20 vs Feno 200M Prava 20/40 vs Feno 200M Atorva 10 vs Feno 300S
Type IIb Steinmetz1 Ducobu2 Heinonen3
Fenofibrate
Baseline
Statin

1. Steinmetz, J Cardiovasc Pharmacol 1996; 27: 563–70

2. Ducobu, Drugs 1997; 54: 615–33
3. Heinonen, Abstract 66th Congress of the EAS, Florence 1996
 Fenofibrate lowers TG more effectively
than statins

F vs S20 F vs P20 F vs A10

0%
P < 0.001 P < 0.0001 P < 0.05
-10%

-20%

-30%

-40%

-50%
Statin
-60% Fenofibrate

Type IIB patients1 Type II patients2 Type IIB patients3

N = 45 N = 152 N = 84
1) Steinmetz A et al, J Cardiovasc Pharmacol 1996;27:563-570
2) Ducobu J et al, J Cardiovasc Pharmacol, 2003; 41:60-67
3) Ooi TC et al, Arterioscler Thromb 1997; 17:1793-1799
 LIPANTHYL reduce progresia
aterosclerozei coronariene

Modificările angiografice faţă de iniţial

mm % Modificare mm
4.00 -0.10
-0.10
Progresia ATS coronariene

-40% -42% -0.08 -25%

-0.08

-0.06 -0.06
2.00
-0.04 -0.04

-0.02 -0.02

0.00 0.00 0.00

Diametrul minim Stenoza procentuală Diametrul mediu
al lumenului al segmentului
p = 0.029 p = 0.020 p = 0.171

Lancet 2001; 357: 905-910

Placebo LIPANTHYL
Concluzii

 Dupa “epuizarea” efectului benefic al statinelor ramane

un risc cardiovascular si cardiometabolic semnificativ

 Tratamentul tuturor fracţiunilor lipidice:

LDL, HDL, TG

 Importanta asocierii Lipanthyl cu statine la pacientii

diabetici,cu SM,BCV:
» Scaderea riscului rezidual

» Beneficii microvasculare