Nefropatia

membranoasa
 Nefropatia membranoasa

Definitie

Boala glomerulara caracterizata prin

prezenta de depozite imune formate
din IgG si fractiuni de complement,
care se dezvolta predominant/exclusiv
in regiunea subpodocitara (pe
versantul subepitelial al peretelui
capilarului glomerular)

PODOCITOPATIE
 Nefropatia membranoasa

Caracterizata prin:

- afectarea MAJORITATII glomerulilor

- ingrosarea difuza a MBG prin prezenta unor

depozite granulare fine in spatiul subepitelial

- FARA leziuni exudative si proliferative

 Nefropatia membranoasa

Etiologie
1. Primitiva (idiopatica)
- aprox 66% din cazuri
- principala cauza de sindrom nefrotic
la adult

2. Secundara
 Nefropatia membranoasa

Etiologie GNMb secundara

2.1. Boli cu mecanism imun
Cauze frecvente Cauze rare

LES GN crescentica anti-MBG/ANCA-poz

Artrita reumatoida
Spondilita ankilozanta
Sdr. Sjgren
Tiroidita Hashimoto
Boala Graves
Ciroza biliara primitiva
Pemfigoid bulos
Dermatita herpetiforma
Transplant medular
 Nefropatia membranoasa

Etiologie GNMb secundara

2.2. Boli infectioase sau parazitare
Cauze frecvente Cauze rare
VHB VHC
Sifilis
Filariaza
Boala hidatica
Schistosomiaza
Malaria
Lepra
 Nefropatia membranoasa

Etiologie GNMb secundara

2.3. Medicamente sau toxine
Cauze frecvente Cauze rare

Saruri aur Captopril

D-penicilamina Clopidogrel
AINS Probenecid
Trimethadiona
Litiu
Mercur
Formaldehida
Hidrocarburi
 Nefropatia membranoasa

Etiologie GNMb secundara

2.4. Tumori
Cauze frecvente Cauze rare
Limfoame Mezoteliom
LLC Melanom
Carcinoame plaman, esofag, colon, Neuroblastom
stomac, san, rinichi, ovar, prostata Schwanom
Adenom hepatic
 Nefropatia membranoasa

Epidemiologie

Sex
B > F (3 / 1)
Varsta
- adulti > tineri > copii
(varsta 30-50 ani, mediana = 40 ani)
- din totalul sindroamelor nefrotice reprezinta:
copii sub 5% (asociata cu VHB, boli imune)
adulti = 15 - 50% (frecventa creste cu varsta)
Rasa
caucazieni > asiatici > afroamericani > hispanici
 Nefropatia membranoasa

Patogenie: mediata de CI

CI formate in situ, in MBG: forma PRIMITIVA

- Ag autolog structuri membranare podocitare

CIC depuse in MBG: forme SECUNDARE

- captate pe fata interna a peretelui capilar
disociaza traverseaza MBG se refac in
spatiul subepitelial
 Nefropatia membranoasa

Patogenia GNMb idiopatice

Boala AUTOIMUNA de organ

Trigger: auto-anticorpi circulanti de tip IgG4
Tinta: antigen de pe membrana podocitara
(PLA2R)
Depozite imune subepiteliale in situ (CI)
Leziune podocitara: proces dependent de
complement

PLA2R- receptorul de tip M al fosfolipazei A2

 Nefropatia membranoasa

Patogenie
 Nefropatia membranoasa

Microscopie optica (1)

- glomerulii sunt mari si fara lobulatie

- peretele capilar este ingrosat
- versantul epitelial al MBG modificat
- depozite proteinacee
- varfuri (extensii ale MBG intre depozite)
fibre de colagen IV tip 3 si 5
laminina
fibronectina
- prin unirea varfurilor deasupra depozitelor,
MBG capata un aspect ingrosat si neregulat, ca
un lant
 Nefropatia membranoasa

Microscopie optica (2)

- mesangiul de regula NU este afectat (spre

deosebire de GNMP)

- o parte dintre bolnavi:

- dezvolta proliferare mezangiala (LES)
- dezvolta semilune
Nefropatia membranoasa
Nefropatia membranoasa
 Nefropatia membranoasa

Imunofluorescenta

Depozite granulare (CI) formate din:

IgG
- GNMb idiopatica IgG4
- GNMb secundara - IgG1, IgG3
- LES IgG, IgA, IgM (aspect full house)

Complement: C3, C5b-9; C1q in LES

Nefropatia membranoasa
Nefropatia membranoasa
 Nefropatia membranoasa

Microscopie electronica (1)

Leziunile se constituie in 4 stadii

- stadiul 1: depozite subepiteliale mici, dense, dispuse
intamplator; piciorusele se sterg initial desupra
depozitelor, ulterior de-a lungul intregii circumferinte a
capilarului
- stadiul 2: depozitele sunt numeroase, dispuse
intamplator si separate prin proiectii ale MBG (spike)

- stadiul 3: proiectiile fuzioneaza deasupra depozitelor,

incorporand astfel depozitele intr-o MBG ingrosata
- stadiul 4: depozitele dispar lasand loc MBG ingrosata
si neregulata, cu zone lucente
 Nefropatia membranoasa

Microscopie electronica
Stadiul 1: depozite subepiteliale mici, dense, dispuse
intamplator; piciorusele se sterg initial desupra
depozitelor, ulterior de-a lungul intregii circumferinte a
capilarului
 Nefropatia membranoasa

Microscopie electronica
Stadiul 2: depozitele sunt numeroase, dispersate
intamplator si separate prin proiectii
 Nefropatia membranoasa

Microscopie electronica
Stadiul 3: proiectiile fuzioneaza deasupra depozitelor,
incorporand astfel depozitele intr-o MBG ingrosata
 Nefropatia membranoasa

Microscopie electronica
Stadiul 4: depozitele dispar lasand loc MBG ingrosata si
neregulata, cu zone lucente
 Nefropatia membranoasa

- Stadiul GNMb nu coreleaza cu

- severitatea proteinuriei
- gradul disfunctiei renale
-Leziunile cronice tubulointerstitiale
- coreleaza bine cu functia renala
- sunt determinate de :
- proteinurie per se
- afectarea capilarelor peritubulare
 Nefropatia membranoasa

Examen clinic
- debut: insidios
- proteinurie: minima sindrom nefrotic (70-
96%)
- edeme
- hematuria glomerulara: rara
- HTA: 50% din cazuri
- BCR: 15-20% la 5 ani
- Tromboze venoase (venele renale!!)
 Nefropatia membranoasa

Stratificarea riscului de evolutie spre BCR

Risc scazut
- varsta tanara
- sex feminin
- fara HTA
- functie renala normala la debut
- proteinurie usoara medie (5g/zi)
- absenta sclerozei glomerulare / atrofiei tubulare /
fibrozei interstitiale
- obtinerea remisiunii sd. Nefrotic complet/partial
spontan/post-terapeutic
 Nefropatia membranoasa

Probe paraclinice

1. ale sindromului nefrotic

- proteinurie glomerulara
- hipoalbuminemie
- dislipidemie
- hiposideremie
- hipocalcemie
- hipovitaminoza D

2. ale bolii de baza (GNMb secundara)

3. specifice GNMb idiopatice
- Ac anti PLA2R
 Nefropatia membranoasa

Tratament

Obiectivele tratamentului

- evitarea/minimalizarea complicatiilor SN

- prevenirea evolutiei catre insuficienta renala

 Nefropatia membranoasa

Tratamentul sindromului nefrotic

- edeme
- malnutritie proteica
- dislipidemie
- hipercoagulabilitate
- infectii
- deficit de:
- fier
- calciu
- vitamina D

(vezi curs sd. nefrotic)

 Nefropatia membranoasa

Tratament etiologic GNMb secundara

LES
DZ
Infectii
Neoplazii
Oprire toxic (AINS!)
 Nefropatia membranoasa

Tratament patogenic - Corticosteroizi

Studii randomizate fara efect la administrarea pe

termen scurt sau in doze mici/moderate

Studii mici: 5-10% pot raspunde la monoterapie dupa

tratament prelungit (probabil insa remisiuni spontane)

Concluzie: NU in monoterapie
 Nefropatia membranoasa

Tratament patogenic Agenti alchilanti

Ciclofosfamida (CCF)
Clorambucil (CHB)

Studii randomizate eficiente in monoterapie

DAR
Efecte secundare importante, mai ales la administrarea
continua peste 6 luni
- Infectii oportuniste, reactivarea infectiilor hepatitice
- Sterilitate
- Cistita hemoragica la ciclofosfamida
- Neoplazii SMD, LAM, uroteliu
- Hepatita toxica
 Nefropatia membranoasa

Tratament patogenic Terapia ciclica

Administrare de CS alternativ cu agenti alchilanti
6 luni, alternativ cate o luna (Ponticelli):
o MPN 1g/zi i.v, 3 zile + PN 0,5 mg/kg/zi oral, 27
zile (lunile 1,3,5)
o CHB 0,15-0,2mg/Kg/zi oral sau CCF 2 mg/kg/zi
oral, 30 zile (lunile 2,4,6)

Doza de CHB/CF ajustata (leucocitele > 4000 mm3)

Indicatii: pacienti cu insuficienta renala absenta

/moderata (eRFG>30 ml/min/1.73 m2)

Rezultate:
Remisiune completa/partiala sd nefrotic
Stabilizarea/imbunatatirea functiei renale
MPN- metilprednisolon; PN- prednison; CHB- clorambucil; CCF- ciclofosfamida
 Nefropatia membranoasa

Tratament patogenic Inhibitorii de

calcineurina

Cyclosporina (CSA) / Tacrolimus (TAC)

Indicatii: alternativa la agenti alkilanti (contraindicatii/
refuz al acestora)

Se obtine remisiune, DAR rata mare de recaderi

tratament prelungit

Nefrotoxicitate necesita monitorizarea concentratiei

serice
 Nefropatia membranoasa

Tratament patogenic Inhibitorii de

calcineurina

Ciclosporina / Tacrolimus
Ciclosporina - 6 - 12 luni
- doza 3,5 5 mg/kg/zi oral in 2 doze egale la 12 ore, nivelul
seric:125-175 ng/ml

Tacrolimus 6 - 12 luni
- doza 0,050.075 mg/kg/zi oral in 2 doze egale la 12 ore,
nivel seric 6-10 ng/ml

Initiere cu doza minima, crestere progresiva pentru a evita

nefrotoxicitatea, apoi scadere treptata dupa obtinerea
remisiunii!
 Nefropatia membranoasa

Tratament patogenic ACTH sintetic

(Synachten)

Doza: 0,75 1 mg x 2/sapt im, 9 12 luni

Remisiune 80 90%

Dezavantaje:
o Efecte secundare: retentie hidrosalina, hipoK
o Recaderi frecvente la intreruperea tratamentului
 Nefropatia membranoasa

Tratament patogenic Rituximab: exclusiv

pentru GNMb idiopatica
Mecanism actiune: anticorpi antiCD20 (depletie
limfocite B sinteza Ac anti-PLA2R)
Doza: 375 mg/m2 saptamanal x4 doze

Rezultate
promitatoare (remisiune completa / partiala), bine
tolerat
DAR
studii mici
efect redus la pacientii cu insuficienta renala
efecte nocive pe termen lung?
cost
 Nefropatia membranoasa

Contraindicatii tratament imunosupresor

Creatinina persistent crescuta > 3,5 mg/dl sau

eRFG < 30 ml/min/1,73m2 si reducerea
dimensiunilor rinichilor < 8 cm

Prezenta de infectii severe sau amenintatoare

de viata
 Nefropatia membranoasa

Terapia recaderii

Reluarea schemei care a dus la remisiunea

initiala

Daca schema initiala a fost cura Ponticelli

aceasta se mai poate repeta doar o data!!!