CARDIAC ION CHANNELS

Parte 3: Regulation of HERG Channels

Max Apolonio
Cristobal Cid
Pablo Meza
Matias Oyarzun
Paula Toledo
Tomas Reyes
Gabriel Monares
 Canales Herg
Canales encargados de
repolarizar la membrana
despus de un potencial de
accin
Protenas asociadas a canales herg: Los herg
cuentan con una serie de protenas transmembranales
accesorias como KCNQ1, KCNE1 y KCNE2 (MiRP1)
que modulan su corriente.
La subunidad proteica que forma el poro del canal herg
est codificada por el gen KCNH2 de 33kb que se
encuentra en el cromosoma 7. La protena producto de
este gen en sistemas heterlogos se conoce como
Kv11.1. En sistemas nativos, esta protena (herg) es la
responsable del componente rpido de la corriente
de K+ de rectificacin tarda (IKr).
Sitios especficos de fosforilacin por
proten-quinasas , y tirosn-quinasas,
que modulan la apertura (gating) del
canal y tambin la endocitosis del
mismo.
Gating: Los Kv11.1 son canales que pueden estar en, al menos, tres conformaciones
abierta, cerrada o inactiva. La caracterstica distintiva de los canales Kv11.1 es que su
cintica de activacin es mucho ms lenta que la de inactivacin.

En los canales herg, los cambios de voltaje de la

membrana son detectados por su dominio sensor
(S4) que se mueve y produce la apertura (gating) del
canal.
 Ondas denominadas QRS y T,
ECG NORMAL coinciden precisamente con el
comienzo y el final del ciclo elctrico
en la gran masa del ventrculo .

Aumentos en el flujo de Na+ y Ca2+ a

Sindrome QT largo travs de sus canales
Mal funcionamiento de los canales
de K+ cardacos

Fallos en la funcin de los

mismos que dificulten o impidan Entrada excesiva
Despolarizacin prolongada
su apertura y con ello el flujo del iones positivos a la
catin al exterior del miocito celula

Aumento duracion del intervalo QT y la produccion de

posdespolarizaciones tempranas
 Produccin de una arritmia severa o a
Ondas de reentrada
taquicardia ventricular severa denominada
generadas
como TORSADE DE POINTES

Disfuncin HERG da
lugar al tipo 2 del
sndrome (LQT2) Sncopes, fibrilacin ventricular y paro cardaco.

Es posible desarrollar un sndrome LQT2, de Antihistamnicos como la terfenadina y el

tipo adquirido, tras la administracin de gran
nmero y variedad de frmacos de uso comn.
astemizol, agentes gastrointestinales como el
cisapride, antipsicticos como el sertindol o
agentes urolgicos como la terolidina, que como
efecto secundario indeseado bloquean el canal
hERG

Retirada del mercado de medicamentos prescritos para

patologas no cardacas.
hERG presenta una peculiaridad nica, y es que
transporta ms K+ durante la repolarizacin que
durante la despolarizacin. As, mientras la cintica
de la transicin C-O es sumamente lenta, la del
paso O-I es extremadamente rpida.

mantiene los canales en su conformacin

Durante despolarizacion tiempo de residencia de
hERG en el estado O conductor es muy breve y
la corriente de K+ transportada por el canal es
muy reducida
abierta de forma prolongada, observndose
as unos considerables niveles de corriente de
K+ durante la repolarizacin y la transicin
hacia el estado cerrado.

Esta propiedad de transportar mayores niveles de corriente inica a potenciales

negativos que a voltajes despolarizantes justifica la calificacin de hERG como
un "rectificador anmalo".
 Esta peculiaridad funcional de hERG, lejos de constituir una mera ancdota cintica,
constituye la base de su papel fisiolgico tanto en las clulas miocrdicas como en otros
tipos celulares

Reducida magnitud de corrientes como

Durante la larga fase de meseta (fase 2), con una hERG evita la repolarizacin y
despolarizacin mantenida que permite el flujo hacia el terminacin prematura de la onda
interior del Ca2+ necesario para la contraccin del elctrica que se producira mediante la
msculo apertura de un canal Kv convencional

Fase de despolarizacin acaba (fase 3 ) y la de repolarizacin

comienza, las caractersticas cinticas de hERG provocan un
aumento de la corriente de K+ hacia el exterior, lo que junto
a la activacin de algunos otros canales de K+ en esta fase,
ocasiona la repolarizacin de la membrana y la terminacin del
potencial de accin.
 Debido a la lenta tasa de cierre de hERG los
canales an permanecen abiertos decenas de
milisegundos tras la repolarizacin del potencial de
accin
Si durante este periodo llega un estmulo
prematuro que tiende a generar una nueva
despolarizacin, los canales hERG que an no han
cerrado dejarn pasar una gran corriente de K+ ,
ayudando a suprimir la propagacin de la
subsiguiente onda prematura y con ello de las
arritmias
Es importante comentar que un bloqueo de
hERG podra en principio tener tambin
propiedades antiarrtmicas, ya que un retraso
moderado de la repolarizacin podra limitar la
aparicin de corrientes despolarizantes como
las de Na+ y Ca2+ , incrementando el perodo
refractario para una nueva despolarizacin y
prolongando as el perodo entre potenciales
de accin sucesivos.
supresin de arritmias causadas por
mecanismos de reentrada.
 EL RECTIFICADOR RETRASADO LENTO IKs
Miocitos de
cobaya

Pulsos Corriente
Activacin
despolarizantes hacia
lenta
largos afuera

Componente Rectifica
grande
IKr activacin
hacia
lenta afuera

bloqueadores especficos de Ikr

La3+, E4031,
MK499, dofetilida, Resistente a
d-sotalol o Metanosulfonanilida
almokalant
 Relaciones Estructura-Funcin en el complejo de canales IKs
Oocitos
de
Xenopus
G56
residuos
IKs adyacentes en Mink Parte del
mediados la regin Pero
putativa de
poro en canales KvLQT1
por minK IKs
membrana
F57

Reside en una Conserva la

grieta que no arquitectura
minK Entonces
molecular de un
forma parte del
poro tpico canal K+
 Regulacin de IKs

NO se conocen
KvLQT1 700 Kb elementos
reguladores

Supresion Se necesitas de
Por si sola no se Isoforma 2 del negativa todas la
genera corriente canal dominante de isoformas para el
IkvLQT1 funcionamiento

Coexpresion
forma cannica
Disfuncin del canal de KvLQT1-minK en la enfermedad
Disfuncin del canal de KvLQT1-minK en la enfermedad
EL RECTIFICADOR RETRASADO ULTRA RPIDO IKur
 Funcin estructura

Citosol

Unidad Beta Mecanismo de

bola y cadena
Empareja el
estado redox

Disuelta en
ausencia de
subunidad alfa
Regulacin de Ikur
Disfuncin de Ikur en enfermedad
RECTIFICADORES CARDIACOS INTERNOS
 Funcin estructura

Corriente
Asociada Expresin
rectificadora
Familia Kir2.x
interna

Evidenciado por

mutaciones en
Kir2.1 relacionado
con el sndrome de
Andersen
 CORRIENTE DEL MARCAPASOS
La corriente es activada por hiperpolarizacin y se le denomina Funny (If) o activada por Hiperpolarizacin (Ih).

La actividad del marcapasos es regulada por las vas de sealizacin asociadas a nucletido cclico (relacionndose
con eag y HERG)

4 miembros de esa superfamilia se han encontrado en ratones, de los cuales 3 (HCN1, HCN2 Y HCN4) se
encontraron en el corazn.

La activacin heterloga de estos canales tiene como resultado una corriente activada por hiperpolarizacin (Ih), que
dispone de baja selectividad para K+ y Na+.

Ih puede ser obtenida por la hiperpolarizacin de potenciales muy negativos, incluso en clulas marcapasos como
las del ventrculo.

Si esta actividad de clulas marcapasos pudiera enmascarar arritmias an es desconocido.

Hay diferencias en la apertura entre Ih y canales HCN, pero las bases moleculares an no estn claras.

An no se entiende completamente la razn de la falta de selectividad de HCN sobre ciertos iones.

 Corriente independiente de tiempo y
CORRIENTE DE FONDO dependiente de voltaje.
Se oculta tras las corrientes dependientes
de tiempo.
* Esta corriente puede afectar resultados
Se postulan 3 posibles causas:
de estudios

Corriente de Co-expresin de KvLQT1

Ikp cloruro con KCNE2 (o MiRP1)

En Conejillos de India
(Cobayos)

Posibles canales:

TWIK1 CFTR MiRP1 HERG, KvLQT1 y Kv4

Corriente de Fondo
a)Insensible a: Bloqueadores de canal de
cloruro Estas caractersticas lo
Corriente Ikp b)Sensible a: Bario separan de las Ik, Ik1 y
corrientes de cloruro.
c)No es regulada por cambios IC de Cl-
d)Persiste en ausencia de K+ EC.

Por administracin de corriente de cloruro

Corrientes de isoproterenol y elevacin rectificadora hacia
cloruro de AMPc fuera.

se crea una
Co-Expresin en sistemas de corriente
expresin diferentes dependiente de
KvLQT1 y KCNE2 a lo normal tiempo (de fondo)
Consideraciones a Futuro
1. Heterogeneidad del Corazn tanto entre clulas como entre regiones. Ejemplo:
Caenorhabditis elegans (nematodo), abundantes canales inicos en zonas muy
especficas y concentradas (tan especfica como solo en una clula)
2. Variabilidad de propiedades electrofisiolgicas entre regiones especficas.
3. No solo las subunidades alfa son importantes para mantener el ritmo cardiaco normal
(y las corrientes electrofisiolgicas), tambin conexinas, bombas, intercambiadores,
elementos MEC, subunidades beta, entre otras.
Consideraciones a Futuro

tener en cuenta
Necesidad de
Arritmias Drogas actuales Otras variables
nuevas dianas.

Base gentica
-LQTS Poco eficaces
Congnita Riesgo de Ms eficaces
-Sndrome de Toxicidad Menos txicas
Brugada Variabilidad de
-Isquemia respuestas
-Hipertrofia entre
-Falla Cardiaca individuos